CN104644632A - 含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 - Google Patents
含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂的制备方法。其特征是将阿齐沙坦及苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖中，与其他药用辅料直接压片而得。本发明制备的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平15min溶出度均高达85％以上，40℃、75％RH加速 6个月后的有关物质合格。本发明提供的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量稳定，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法。
背景技术
高血压是目前世界最常见的心血管疾病之一。据国际高血压学会统计，全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高，其常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。
阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，能够选择性的阻滞AT1受体，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。苯磺酸氨氯地平是一类钙拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），可选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，具有抗高血压作用，同时具有缓解心绞痛的作用，己在临床有较好的应用。
联合用药是高血压治疗中常用的一种方法，目前关于沙坦类药物和钙拮抗剂联合应用已有广泛报道，并在临床上显示了较好的作用。合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，提高患者的顺应性，使患者容易接受长期的药物治疗方案。
阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9 u g/ml ，生物利用度低；苯磺酸氨氯地平在水中微溶，其在人体吸收缓慢，一般服药后6-12 小时达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低。
为了保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效，需要提高其体外的溶出速度。为了提高阿齐沙坦的溶出，专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在于含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。阿齐沙坦提高溶出度的方法一般为在其制剂制备中采用微粉化，将粒径控制在 15μm 以下。常规的方法会导致阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加。如果采用以上降解杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。苯磺酸氨氯地平对湿、光具有不稳定性，目前常见的剂型有普通片、分散片、脂质体片剂、缓释胶囊等，如CN1562009A，公开了一种苯磺酸氨氯地平缓释胶囊的制备方法；CN1686121A
则公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法。这些技术方案对于改善苯磺酸氨氯地平的吸收和生物利用度起到了一定的作用。由于制剂工艺和配方的原因，导致苯磺酸氨氯地平稳定性差，给临床应用带来安全性隐患。
发明内容
本发明的目的是制备一种制备工艺简单可行、稳定性好、溶出度高的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂。本发明涉及了一种采用喷雾干燥法制备包裹阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的乳糖颗粒的方法。其特征是在乳糖的喷雾干燥过程中加入阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖颗粒内部，然后再将此颗粒与适当的辅料（如填充剂、崩解剂、润滑剂等）充分混合直接压片。通过此工艺提高药物的稳定性，增加药物的溶出度。
包裹阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的乳糖颗粒的制备方法为喷雾干燥法，其特征在于，将乳糖溶解在纯水中，将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的重量比为（1-3）：1，阿齐沙坦与乳糖的初步选择重量比为 1：2-50，阿齐沙坦与乳糖的重量比优选为 1：5-40，阿齐沙坦与乳糖的重量比进一步优选为1：10-30；将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥。
在所制得的乳糖颗粒中加入其他药用辅料直接压片，可加入的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂等。其中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或几种，优选甘露醇和乳糖的混合物；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
制备阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂的方法包括如下步骤：
(1) 将乳糖溶解在纯水中；
(2) 将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中；
(3) 将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；
(4) 采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥；
(5) 将所述球型小颗粒与其他药用辅料混匀，直接压片。
采用本方法制备的片剂，溶出速度快，药物稳定性良好，加速条件放置6个月，有关物质合格。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
| 阿齐沙坦 | 1份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 2份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：4；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：4；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 80℃，喷雾速度 100ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例2
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 80份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例3
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 60份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例4
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例5
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例6
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 交联聚维酮 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例7
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 交联聚维酮 | 1份 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠混匀，直接压片。
实施例8
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 交联聚维酮 | 1份 |
| 滑石粉 | 0.5份 |
制备工艺
乳糖溶解在纯水中，乳糖与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒，喷雾进口温度70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；
无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉混匀，直接压片。
对比实施例1
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 乳糖 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 交联聚维酮 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
将过80目筛的阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例2
| 阿齐沙坦 | 2份 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 1份 |
| 甘露醇 | 40份 |
| 微晶纤维素 | 5份 |
| 交联聚维酮 | 1份 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
制备工艺
甘露醇溶解在纯水中，甘露醇与水的重量比为1：3；阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平与乙醇的重量比为1：2.5；将上述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平甘露醇球型小颗粒，喷雾进口温度 70℃，喷雾速度 90ml/min，压缩空气流量 3000L/h ；无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥，干燥温度 40℃ ；将上述小颗粒与过 80 目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，直接压片。
验证实施例复方片剂中苯磺酸氨氯地平的溶出度测定试验
溶出度方法：检查方法为《中国药典》2010版规定的第二法，浆法，转速：50rpm，
900ml pH6.8 磷酸盐缓冲液，15min 取样检测。结果见表 1。
表 1 复方片剂中阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平15min溶出度测定结果
| 阿齐沙坦（%） | 苯磺酸氨氯地平（%） | 压片过程 | |
| 实施例1 | 86.2 | 90.7 | 良好 |
| 实施例2 | 93.3 | 88.5 | 良好 |
| 实施例3 | 91.2 | 99.7 | 良好 |
| 实施例4 | 95.5 | 90.1 | 良好 |
| 实施例5 | 94.8 | 96.4 | 良好 |
| 实施例6 | 90.1 | 89.7 | 良好 |
| 实施例7 | 93.2 | 93.5 | 良好 |
| 实施例8 | 92.8 | 93.6 | 良好 |
| 对比实施例1 | 44.8 | 52.5 | 良好 |
| 对比实施例2 | 86.4 | 88.5 | 涩冲 |
从表1的结果中看出，实施例 1-8、对比实施例 2，15 分钟阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度均超过85% ；对比实施例1因为未采用乳糖包裹技术，难溶性的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平15min溶出较慢 ；对比实施例3，压片涩冲，与甘露醇较乳糖可压性差有关。
有关物质 ：单杂不得过 0.5％，总杂不得过 1.0％。各实施例40℃，75％RH加速6个月测定结果见表2。
表2有关物质测定结果
| 0天 | 40℃，75％RH加速6个月 | |
| 实施例1 | 单杂 0.07％，总杂 0.12％ | 单杂 0.08％，总杂 0.18％ |
| 实施例2 | 单杂 0.07％，总杂 0.12％ | 单杂 0.11％，总杂 0.21％ |
| 实施例3 | 单杂 0.12％，总杂 0.23％ | 单杂 0.14％，总杂 0.27％ |
| 实施例4 | 单杂 0.09％，总杂 0.20％ | 单杂 0.11％，总杂 0.21％ |
| 实施例5 | 单杂 0.13％，总杂 0.23％ | 单杂 0.14％，总杂 0.25％ |
| 实施例6 | 单杂 0.12％，总杂 0.24％ | 单杂 0.15％，总杂 0.26％ |
| 实施例7 | 单杂 0.12％，总杂 0.21％ | 单杂 0.13％，总杂 0.22％ |
| 实施例8 | 单杂 0.14％，总杂 0.19％ | 单杂 0.16％，总杂 0.23％ |
| 对比实施例1 | 单杂 0.13％，总杂 0.25％ | 单杂 0.49％，总杂 1.03％ |
| 对比实施例2 | 单杂 0.12％，总杂 0.24％ | 单杂 0.17％，总杂 0.26％ |
从表2中有关物质的结果看出，实施例1-8采用乳糖包裹技术，制剂经过加速6个月考察，稳定性良好；对比实施例1采用普通的粉末直压技术，制剂经过加速6个月考察，有关物质增加明显。
综合表1和表2的结果可以看出，不采用乳糖包裹技术，药物溶出慢，稳定性差；采用甘露醇包裹技术，因甘露醇可压性差，导致压片过程较难进行；采用乳糖包裹技术，不但能保证药物快速溶出，而且稳定性好，压片过程顺利；本发明的实施例溶出迅速，稳定性好。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：包载阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的乳糖颗粒与其他药用辅料直接压片而成；所述颗粒采用喷雾干燥技术将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部获得，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的重量比为（1-3）：1。
3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳糖的重量比为 1：2-50。
4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳糖的重量比为 1：5-40。
5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳糖的重量比为 1：10-30。
6.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇和乳糖的混合物；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法包括如下步骤：
(1) 将乳糖溶解在纯水中 ；
(2) 将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中 ；
(3) 将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒；
(4) 采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行干燥 ；
(5) 将所述球型小颗粒与其他药用辅料混匀，直接压片。
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| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Haicang Xinyang Industrial Zone District of Xiamen City, Fujian province 361022 Yang Road No. 6 Applicant after: Wanquan Pharmaceutical (Xiamen) Co., Ltd. wante Address before: Haicang Xinyang Industrial Zone District of Xiamen City, Fujian province 361022 Yang Road No. 6 Applicant before: American Pharmaceutical (Xiamen) Co., Ltd. |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
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