CN114652692B - 一种治疗肝病的药物缓释片及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种治疗肝病的药物缓释片及其制备方法和用途，尤其涉及一种治疗非酒精性脂肪肝、肝炎及药物性肝病的IMM‑H014缓释片及其制备方法。

Description

一种治疗肝病的药物缓释片及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种治疗非酒精性脂肪肝、肝炎及药物性肝病的IMM-H014缓释片及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。
背景技术
肝病是世界性疾病，是严重危害人民健康的常见病之一。当前各种原因引起的肝损伤及肝脏炎症患者数量众多，包括病毒性肝炎，药物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等。寻找安全有效的防治肝病相关药物一直都是全世界各大研究院所及制药公司研发的热点。
IMM-H014为一种联苯类化合物，为细胞防御核心因子-核因子 NF-E2相关因子激活剂，可同时抗炎和增加胰岛素敏感性，可用于治疗非酒精性脂肪性肝病、肝炎及药物性肝病(吴松,孙华,张文轩,等.一类双环醇类衍生物及其制备和应用:,CN107488162A[P])。
IMM-H014的化学名称为：7,7'-二甲氧基-5'-(吗啉代甲基)-[4,4'-联苯并[d][1,3]二噁唑]-5-羧酸甲酯。
化学结构式
IMM-H014
通常使用的IMM-H014为甲磺酸盐，其溶解度具有pH依赖性，随着pH的升高，溶解度逐渐降低。
中国发明专利CN107488162A中公开了“一类双环醇类衍生物及其制备和应用”。该专利公开了IMM-H014甲磺酸盐的制备与应用。
国际专利PCT201911190936.4(申请号)中公开了“左旋双环吗啉及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肝病等方面药物中的应用”。该专利公开了左旋IMM-H014甲磺酸盐的制备和应用。
从大鼠药代动力学研究结果可知，IMM-H014在大鼠口服生物利用度为96.3％，生物利用度较高。该化合物大鼠和犬口服吸收较快，0.5h 血药浓度达峰值，口服给药后消除半衰期较短(大鼠口服给药消除半衰期约1.8h,Beagle犬口服给药消除半衰期约3.5h)。
半衰期短的药物，给药间隔较短，给药次数多。作为慢性病治疗药物将在一定程度上降低患者的顺应性，影响该药在临床中的应用。为提高患者的顺应性，减少副作用，将IMM-H014开发为缓释片具有重要的临床价值。
IMM-H014缓释片是由活性药物IMM-H014或其可药用盐与一种或多种惰性材料通过压制成片状。按骨架材料性质的不同，骨架型缓释制剂可分成亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片，不溶性骨架片。骨架制剂的临床应用有多种剂型，最常用的为口服剂型。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种联苯类化合物IMM-H014或其可药用盐的延长释放片剂组合物，而且也提供制备所述片剂的方法及用途。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种IMM-H014的缓释片，其药物活性成分是IMM-H014或其可药用盐，在缓释片中的重量比例为5％～25％，优选为 10％～20％。
本发明的缓释片骨架材料选自生物溶蚀性骨架、亲水凝胶骨架、不溶性骨架。优选的亲水凝胶骨架材料包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂类、蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、、蓖麻蜡、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、乙基纤维素。更优选的是羟丙甲纤维素。更优选的羟丙甲纤维素的粘度为K4M型的羟丙甲纤维素。所述的羟丙甲纤维素在缓释片中的重量比例的用量范围为10％～80％，优选的用量范围为 25％～50％。
本发明所述的稀释剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖、磷酸二氢钙中一种或一种以上混合物，优选为乳糖。稀释剂的用量范围为10％～75％，优选的用量范围为35.5％～65.5％。
本发明所述的助流剂为微粉硅胶。助流剂的用量范围为0.1％～5％，优选为0.5％。
本发明所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸中的一种或一种以上的混合物。优选为硬脂酸镁。润滑剂的用量范围为 0.5％～5％，优选为1.5％。
一种IMM-H014缓释片的制备方法，所述IMM-H014缓释片通过粉末直接压片法制备，包括以下步骤：
称取IMM-H014或其可药用盐、骨架材料、稀释剂；
按等量递加法混合均匀；
加入助流剂、润滑剂，混合均匀后压制成片。
一种IMM-H014缓释片的制备方法，所述IMM-H014缓释片通过干法制粒压片法制备，包括以下步骤：
称取IMM-H014或其可药用盐，骨架材料、稀释剂；
按等量递加法混合均匀；
干法制粒、整粒，再加入助流剂、润滑剂，混合均匀，压制成片。
一种IMM-H014缓释片的制备方法，所述IMM-H014缓释片通过湿法制粒压片法制备，包括以下步骤：
称取IMM-H014或其可药用盐，骨架材料、稀释剂；
按等量递加法混合均匀；
加入适量粘合剂溶液制粒、干燥、整粒，再加入助流剂、润滑剂，混合均匀，压制成片。所述粘合剂为水、乙醇、乙醇水溶液、聚维酮溶液、淀粉浆等。
本发明提供的IMM-H014缓释片体外释放结果表明IMM-H014缓释片较IMM-H014速释片有较明显的缓释效果，随着骨架材料用量的增加，释放速度逐渐减慢。且制备方法可采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片。工艺简单可控、重现性好、成本低、易于产业化。
有益技术效果：本发明提供的IMM-H014缓释片和速释片进行比格犬体内药代动力学测定，结果表明，本发明所制得的IMM-H014缓释片与速释片相比，可显著降低药物的Cmax，显著延长MRT。有明显的缓释效果。
以下所述，仅是本发明的部分实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结果变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
附图说明
图1试验例体外释放曲线。
图2比格犬的药时曲线(试验例)。
图3试验例与实施例1体外释放曲线。
图4比格犬的药时曲线(试验例与实施例1)。
图5试验例与实施例2体外释放曲线。
图6比格犬的药时曲线(试验例与实施例2)。
图7试验例与实施例3体外释放曲线。
图8比格犬的药时曲线(试验例与实施例3)。
图9试验例与实施例4体外释放曲线。
图10试验例与实施例5外释放曲线。
图11试验例与实施例6释放曲线。
图12试验例与实施例7放曲线。
具体实施方式
对本发明的IMM-H014缓释片进行体外释放度试验和药物代谢动力学试验
释放度试验：
照中国药典通则第一法进行释放度测定。
溶出条件：以0.1M盐酸溶液750ml为溶出介质，转速50rpm，分别于0.5h、1.0h，2.0h取样后，立即加入预热至37℃的0.2M磷酸三钠溶液 250ml，继续依法操作，分别于3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、 20.0、24.0h取样。
供试品溶液：于各时间点取溶出液适量，滤过。
对照品溶液：取IMM-H014对照品适量，加入0.1M盐酸配制成 0.025mg/ml的溶液。
测定法取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，在230nm的波长处测定吸光度，计算各时间点的累积释放度。
药物代谢动力学试验：
给药与样品采集采用双周期随机交叉试验设计，两周期时间间隔为 7d，10只比格犬随机分为2组，禁食12h后分别口服给予IMM-H014速释片(10mg/kg)或IMM-H014缓释片(10mg/kg)。速释片于服药前(0h) 和服药后0.08、0.17、0.25、0.33、0.5、0.75、1、2、3、5、8、12、24、 36、48h各抽取前肢静脉血1～2ml；缓释片分别于服药前(0h)和服药后 0.25、0.5、1、2、3、5、8、12、24、36、48h各抽取前肢静脉血1～2ml。肝素抗凝，4℃下4000rpm离心10min后分离血浆，于-20℃贮存，待作血药浓度分析。
色谱条件色谱柱：Agilent InfinityLab Po肉shell 120 EC-C18 (2.1×50mm，2.7μm)；流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为0.1 甲酸乙腈；流速0.4ml/min；进样量为1μL；柱温为35℃；内标：卡马西平；采用梯度洗脱，洗脱程序0～2.50min，20％B→40％B；2.50～2.51min， 40％B95％B；2.51～3.5min，95％B；3.5～3.51min，95％B→20％B； 3.51～4.5min，20％B。
质谱条件LC接口采用气动辅助电喷雾离子化电离源(ESI)条件，检测模式：正离子；干燥气：150℃，氮气，11L/min；雾化气：氮气， 25psi；鞘气：300℃，11L/min；毛细管电压：3000V；扫描模式：多反应检测(MRM)；检测离子对为m/z：460.1→341。
血浆标准曲线与质控样品的制备：取H014工作液(100μg/ml)适量逐级以20％乙腈水溶液稀释，分别制备系列标准溶液，浓度分别为0.005、 0.02、0.05、0.5、1、5、10、20、40和80μg/ml。分别取10μl系列标准溶液加90μl空白血浆，涡旋30s，配成H014浓度分别为0.5、2、5、50、100、500、1000、2000、4000和8000ng/ml的系列血浆标准溶液，再分别加入300μl内标工作液(500ng/ml)，涡旋2min，13000rpm转速4℃离心5min，取上清液作为标准曲线溶液，置进样瓶中进样测定。以H014 浓度倒数为权重，以H014与内标峰面积比值对H014与内标浓度比值做线性回归。标曲方程为y＝0.9983x-0.0101。药物在比格犬血浆中的线性范围为0.5～8000μg/ml，相关系数r2均＞0.99。质控样品(生物样品浓度) 浓度分别为5、500和4000ng/ml。
待测样品制备：取100μl血浆样品加300μl内标工作液至1.5ml离心管，涡旋2min，13000rpm转速4℃离心5min，取上清液50μl至进样小瓶，加950μl稀释剂混合待测。
试验例：IMM-H014速释片的制备
表1试验例处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
微晶纤维素(102) 60 120
预胶化淀粉 25.5 51
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与微晶纤维素、预胶化淀粉等量递加法混合均匀。加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度 6～9kg。
并按前述实验方法进行体外释放度测定和比格犬血药浓度测定及药物代谢动力学参数计算。结果见表2、表3、图1、图2。
表2试验例的释放度
表3试验例药动学结果
药动学参数 单位 实验结果
AUC(0-t) ug/L*h 12925.495
AUC(0-∞) ug/L*h 13010.006
MRT(0-t) h 5.052
MRT(0-∞) h 5.448
t1/2(计算) h 3.775
Tmax h 0.5
Cmax ug/L 4776.103
实施例1：粉末直接压片法IMM-H014缓释片的制备
表4实施例1处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
羟丙甲纤维素(K4M) 15 30
乳糖 70.5 141
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与羟丙甲纤维素、乳糖过筛后按等量递加法混合均匀。加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重 200mg，硬度10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定和比格犬血药浓度测定及药物代谢动力学参数计算。结果见表5、表6、图3、图4。
表5实施例1的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 91.3
0.5 32.8 10 94.3
1 49.6 12 95.5
2 72.5 16 96.8
3 73.3 20 96.9
4 79.6 24 97.1
6 88.2
表6实施例1药动学结果
药动学参数 单位 实施例1
AUC(0-t) ug/L*h 11459.455
AUC(0-∞) ug/L*h 11495.26
MRT(0-t) h 8.372
MRT(0-∞) h 8.727
t1/2(计算) h 6.048
Tmax h 3.1
Cmax ug/L 1276.848
实施例2：粉末直接压片法IMM-H014缓释片的制备
表7实施例2处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
羟丙甲纤维素(K4M) 32.5 65
乳糖 53 106
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与羟丙甲纤维素、乳糖等量递加法混合均匀。加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度 10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定和比格犬血药浓度测定及药物代谢动力学参数计算。结果见表8、表9、图5、图6。
表8实施例2的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 48.3
0.5 10.8 10 55.6
1 18.5 12 62.4
2 30.1 16 73.0
3 33.5 20 81.4
4 36.0 24 87.0
6 41.5
表9实施例2药动学结果
实施例3：粉末直接压片法IMM-H014缓释片的制备
表10实施例3处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
羟丙甲纤维素(K4M) 45 90
乳糖 40.5 81
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与羟丙甲纤维素、乳糖等量递加法混合均匀。加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度 10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定和比格犬血药浓度测定及药物代谢动力学参数计算。结果见表11、表12、图7、图8。
表11实施例3的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 41.4
0.5 10.2 10 46.1
1 18.6 12 51.1
2 29.1 16 61.0
3 32.4 20 69.8
4 33.4 24 77.2
6 37.1
表12实施例3药动学结果
药动学参数 单位 实施例3
AUC(0-t) ug/L*h 7159.013
AUC(0-∞) ug/L*h 7191.927
MRT(0-t) h 8.595
MRT(0-∞) h 8.812
t1/2(计算) h 6.107
Tmax h 3.125
Cmax ug/L 739.448
实施例4：粉末直接压片法IMM-H014缓释片的制备
表13实施例4处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
乙基纤维素(E45) 40 80
乳糖 45.5 91
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与乙基纤维素、乳糖等量递加法混合均匀。加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度 10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定。结果见表14、图9。
表14实施例4的释放度
实施例5：干法制粒压片法IMM-H014缓释片的制备
表15实施例5处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
硬脂酸 30 60
乳糖 55.5 111
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与硬脂酸、乳糖等量递加法混合均匀。干法制粒，整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重 200mg，硬度10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定。结果见表16、图10。
表16实施例5的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 54.2
0.5 12.1 10 62.7
1 21.6 12 67.8
2 34.3 16 74.8
3 35.9 20 81.6
4 39.5 24 88.6
6 45.1
实施例6：干法制粒压片法IMM-H014缓释片的制备
表17实施例6处方
原辅料 ％(w/w) 制备1000片投料(g)
IMM-H014(甲磺酸盐) 12.5 25
羟丙甲纤维素(K4M) 32.5 65
乳糖 53 106
微粉硅胶 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
将IMM-H014与羟丙甲纤维素、乳糖等量递加法混合均匀。干法制粒，整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定。结果见表18、图11。
表18实施例6的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 54.5
0.5 13.2 10 61.1
1 20.7 12 67.6
2 32.0 16 78.6
3 41.9 20 86.4
4 43.1 24 91.4
6 48.1
实施例7：湿法制粒压片法IMM-H014缓释片的制备
表19实施例7处方
将IMM-H014与羟丙甲纤维素、乳糖等量递加法混合均匀。以乙醇/ 水(80％为润湿剂制粒，颗粒50℃干燥后，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合10min。8mm冲模压片，片重200mg，硬度10～13kg。并按前述实验方法进行体外释放度测定。结果见表20、图12。
表20实施例7的释放度
时间(h) 释放度(％) 时间(h) 释放度(％)
0.0 0.0 8 47.8
0.5 9.4 10 56.7
1 17.8 12 63.2
2 29.7 16 72.8
3 32.2 20 82.0
4 35.4 24 89.0
6 41.0

Claims (3)

1.一种药物IMM-H014骨架缓释片，其特征在于，该缓释片的重量百分比组成如下：药物活性成分IMM-H014的甲磺酸盐12.5％、骨架材料15％、稀释剂70.5％，助流剂0.5％，润滑剂1.5％；其中：
所述骨架材料为羟丙甲纤维素，粘度为K4M型号；
所述稀释剂为乳糖；
所述助流剂为微粉硅胶；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述药物IMM-H014骨架缓释片通过粉末直接压片法制备，包括以下步骤：
称取IMM-H014的甲磺酸盐、缓释骨架材料、稀释剂；
按等量递加法混合均匀；
加入助流剂、润滑剂，混合均匀后压制成片。
2.一种如权利要求1所述的药物IMM-H014骨架缓释片在制备预防和/或治疗肝脏疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的肝脏疾病选自甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化或肝衰竭。
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