CN108379235B

CN108379235B - 能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物

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Publication number: CN108379235B
Application number: CN201810554162.8A
Authority: CN
Inventors: 韩敏; 刘玉艳; 傅立峰
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-06-01
Filing date: 2018-06-01
Publication date: 2020-06-23
Anticipated expiration: 2038-06-01
Also published as: CN108379235A

Abstract

本发明涉及能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物。具体涉及一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：他克莫司、乙基纤维素、胶质、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。本发明片剂能够快速崩解，并且该片剂快速崩解后形成的细小颗粒在进入胃肠道后活性药物他克莫司能缓慢释放，呈现独特的快速崩解、缓释特征。此外，本发明片剂在酸性条件下的溶出性能与弱酸性条件下的溶出性能基本上无差异。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法，以及它们作为免疫抑制在用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应的临床治疗中的用途。

Description

能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及呈固体形式的片剂药物组合物，以及它们的制备方法。特别地，本发明涉及一种具有能够快速崩解的片剂，并且该片剂快速崩解后形成的细小颗粒在进入胃肠道后活性药物他克莫司能缓慢释放，呈现独特的快速崩解、缓释特征。通过本发明方法能够制备得到一种具有免疫抑制作用的快速崩解、缓释性能的片剂药物组合物。

背景技术

制剂工业产品是医药技术领域中最接近临床患者应用的产品，其中的片剂又是制剂工业中剂型最为经典、应用最为广泛、使用最为方便的药物剂型，片剂制备工艺亦因此成为制剂工业的基础。

片剂是指药物与适宜的辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的(如椭圆型、三角形、菱形等)片剂的优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。

制剂工业领域对于片剂的技术指标有一系列的要求，这些要求典型的在各种版本的《中国药典》中加以规范。例如2015年版《中国药典》四部制剂通则中对片剂的各种技术指标作了一般性和规范性的要求。例如，较小剂量规格的片剂应当检查药物的含量均匀度、有释放性能规定的片剂应检查溶出度或释放度、通过压制法制备的片剂一般地要检查片剂的硬度或脆碎度以保证药物在贮藏和运输过程中片剂不被磨损、某些片剂还应当检查其崩解时限，等等。某些具体的或者特殊的品种，还可能有一些特殊的技术指标。例如，对于某些期望延缓药物释放的制剂而言，在进行释放性能考察过程中，对于取样时间点的设计，通常是除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1)t为开始0.5～1h(累积释放率约30％上下)，用于考察药物是否有突释；2)t为中间时间点(累积释放率约50％上下)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75％)，用于考察释药量是否基本完全。

现有的具有延缓药物释放的片剂，有骨架溶蚀、膜控释放、渗透泵释放机理，它们在进入胃肠道以后，片剂的总体形状基本保持不变，这会存在个体间或者不同次数服药间药物释放不均匀的风险，例如药片在幽门窦这一狭窄处时可能会存在较长时间的滞留而影响药物释放，这种滞留受到诸多因素的影响，例如同一个体在不同服药次数时由于胃内容物不同，同一个体在不同服药次数时因时辰节律等原因而造成胃蠕动力度不同等，而不同个体间的上述差异会更明显，由于这些滞留造成同一制剂在不同服药过程中的药片剂释放差异，这种释放差异的风险是人为因素且不可克服的。避免上述风险的另一种方案是制备缓释小丸，然后将这些小丸密封于空心胶囊壳内，制成所谓的缓释胶囊剂，通过这样数个或数十个缓释小丸更广泛的分散在骨肠道内，可以避免上述因片剂滞留而带来的服药间释放差异。

中国专利申请号2017107536780公开了一种他克莫司的缓释胶囊剂，其是将活性药物他克莫司事先与乙基纤维素、亲水性高分子材料和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体，接着使所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀，接着使所得混合物料制成药物胶囊剂的制剂形式。然而，一方面，呈粉末状的混合物料在填充胶囊时可能会存在填充不均匀的困难；另一方面，胶囊服用后胶囊皮在胃肠道内水化过程中可能存在不均匀现象，从而造成胶囊不同部位的粉末遇水时间和程度不同，进而引起释放不均匀现象，甚至出现局部结块现象。因此对于他克莫司的缓释制剂而言，混合物料在胃肠道内呈现相对均匀的分散是具有重要意义的，以便在后续释放过程中呈现相对均匀的缓慢释放，特别是不同药物批次、不同服药次数、不同患者之间呈现相对均匀的缓慢释放。

因此，本领域技术人员仍然迫切期待为他克莫司提供一种新的药物缓释方案，例如，制剂主体首先能够以细小颗粒形式相对均匀的分散到胃肠道中，然后活性药物从这些细小颗粒形式中缓慢释放出来。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备具有延缓药物释放的性能的片剂药物组合物的方法，并克服现有缓释片剂或者缓释胶囊剂所固有的技术困难或产品缺陷。已经发现通过本发明的设计而能够获得一个或多个方面的效果。特别是，本发明提供的片剂药物组合物符合本领域公知的口腔崩解片的技术规范、并且还符合本领域公知的缓释制剂的技术规范，也就是说，本发明提供的片剂药物组合物兼具口腔崩解和缓释的经典片剂性能，是一种真正意义上的口崩缓释片剂。

在本发明的一个方面，提供了一种制备呈片剂形式的药物组合物的方法，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、胶质、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：活性药物和乙基纤维素预先用乙醇溶解后，与胶质溶液混合，再与水不溶性稀释剂混合，除去溶剂所得干颗粒再与其它辅料混合的，接着将所得混合物压制成片剂。

根据本发明该方法的一个实施方案，其中在压片前，全部颗粒至少能通过65目筛。根据本发明的片剂，其中压片前的颗粒粒径小于250μm。

根据本发明的方法，其是采用粉末直接压片法压将所制得的混合物压制成片剂。

根据本发明的方法，其包括如下步骤：

(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；

(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

根据本发明的方法，其中所用的乙醇量是足量，其含义是，足以溶解所述活性药物和乙基纤维素二者的量。

根据本发明的方法，所述活性药物是他克莫司或其药用盐、水合物，例如他克莫司一水合物。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，活性药物的量为0.1～10mg，例如为0.2～8mg，例如为0.25～7.5mg，例如为0.5～5mg。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2～2倍，例如是0.2～1.5倍，例如是0.2～1倍。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，胶质量是活性药物重量的0.5～5倍，例如是1～2.5倍，例如是1～2倍，例如是1～1.5倍。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，水不溶性稀释剂的量为10～30mg，例如为10～25mg。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，水溶性稀释剂的量为其余物料添加量确定后配平至100mg的量。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，崩解剂的量为2～8mg，例如为3～7mg，例如为4～7mg。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，助流剂的量为1～4mg，例如为1～3mg。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，润滑剂的量为0.5～3mg，例如为0.5～2mg。

根据本发明的方法，其每100mg物料中，矫味剂的量为0～1mg，例如为0.01～1mg，例如为0.05～0.5mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每100mg物料中包含：活性药物：0.1～10mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～2倍、胶质：活性药物重量的0.5～5倍、水不溶性稀释剂：10～30mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：2～8mg、助流剂：1～4mg、润滑剂：0.5～3mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每100mg物料中包含：活性药物：0.2～8mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1.5倍、胶质：活性药物重量的1～2.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：3～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每100mg物料中包含：活性药物：0.25～7.5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、胶质：活性药物重量的1～2倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每100mg物料中包含：活性药物：0.5～5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、胶质：活性药物重量的1～1.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～0.5mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每片中包括的活性药物的重量为0.2mg～10mg，例如0.2mg～8mg，例如0.25mg～7.5mg，例如0.5mg～5mg。

根据本发明的方法，所得片剂药物组合物其每片的总重量为50～1000mg，例如50～750mg，例如60～500mg，例如75～250mg。

根据本发明的方法，其中所述的胶质选自：果胶、黄原胶、西黄芪胶、卡拉胶；优选的胶质是果胶。

根据本发明的方法，其中所述的水不溶性稀释剂选自：淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙等。在本发明中，术语“水不溶性稀释剂”是指水中溶解性较差或者非常差的稀释剂。

根据本发明的方法，其中所述的水溶性稀释剂选自：蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖等。

根据本发明的方法，其中所述的崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。

根据本发明的方法，其中所述的助流剂选自：胶态二氧化硅、滑石粉及其组合。在一个实施方案中，所述的助流剂是胶态二氧化硅。

根据本发明的方法，其中所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸及其组合。在一个实施方案中，所述的润滑剂是硬脂酸镁。

根据本发明的方法，其中所述的矫味剂选自：阿司帕坦、糖精钠、安赛蜜、三氯蔗糖等。在制剂中添加矫味剂及其用量是本领域技术人员公知的，矫味剂的添加量根据具体品种以及口感确定，通常可以是占片剂重量的0.01～1％，例如0.05～0.5％的量。

在本发明中，活性药物可用API缩写表示，乙基纤维素可用EC缩写表示。

在本发明中，描述水溶性稀释剂的量时，以“平衡量使药物组合物总量至100mg”表示在处方中其它物料用量确定后，该水溶性稀释剂的量是以使组合物总重量达到100mg的量加入的，也就是说通过添加适当重量的水溶性稀释剂使得组合物总重量平衡至100mg。

在本发明中，如未特别说明，所述胶质溶液是胶质的水溶液，本领域常规的制备方法例如是，使胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解。

在制备本发明片剂时，其中由于活性药物和乙基纤维素以及胶质和水不溶性稀释剂的物料量相对较少，因此即使是涉及乙醇等溶剂溶解物料-干燥除溶剂-粉碎过筛等过程，但整体工作量和工作强度较低，并且由于后续是直接混合后进行粉末直接压片，不进行大批量物料进行制粒过程，因此本发明方法操作简单、劳动强度低。

在本发明的另一个方面，提供了一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、胶质、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明的药物组合物，所述活性药物是他克莫司或其药用盐、水合物，例如他克莫司一水合物。

根据本发明的药物组合物，其是呈被压制成片剂的药物制剂形式。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，活性药物的量为0.1～10mg，例如为0.2～8mg，例如为0.25～7.5mg，例如为0.5～5mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2～2倍，例如是0.2～1.5倍，例如是0.2～1倍。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，胶质量是活性药物重量的0.5～5倍，例如是1～2.5倍，例如是1～2倍，例如是1～1.5倍。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，水不溶性稀释剂的量为10～30mg，例如为10～25mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，水溶性稀释剂的量为其余物料添加量确定后配平至100mg的量。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，崩解剂的量为2～8mg，例如为3～7mg，例如为4～7mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，助流剂的量为1～4mg，例如为1～3mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，润滑剂的量为0.5～3mg，例如为0.5～2mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中，矫味剂的量为0～1mg，例如为0.01～1mg，例如为0.05～0.5mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.1～10mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～2倍、胶质：活性药物重量的0.5～5倍、水不溶性稀释剂：10～30mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：2～8mg、助流剂：1～4mg、润滑剂：0.5～3mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.2～8mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1.5倍、胶质：活性药物重量的1～2.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：3～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.25～7.5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、胶质：活性药物重量的1～2倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。

根据本发明的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.5～5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、胶质：活性药物重量的1～1.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～0.5mg。

根据本发明的药物组合物，其压制成的片剂每片中包括的活性药物的重量为0.2mg～10mg，例如0.2mg～8mg，例如0.25mg～7.5mg，例如0.5mg～5mg。

根据本发明的药物组合物，其压制成的片剂每片的总重量为50～1000mg，例如50～750mg，例如60～500mg，例如75～250mg。

根据本发明的药物组合物，其中所述的胶质选自：果胶、黄原胶、西黄芪胶、卡拉胶；优选的胶质是果胶。

根据本发明的药物组合物，其中所述的水不溶性稀释剂选自：淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙等。在本发明中，术语“水不溶性稀释剂”是指水中溶解性较差或者非常差的稀释剂。

根据本发明的药物组合物，其中所述的水溶性稀释剂选自：蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖等。

根据本发明的药物组合物，其中所述的崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。

根据本发明的药物组合物，其中所述的助流剂选自：胶态二氧化硅、滑石粉及其组合。在一个实施方案中，所述的助流剂是胶态二氧化硅。

根据本发明的药物组合物，其中所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸及其组合。在一个实施方案中，所述的润滑剂是硬脂酸镁。

根据本发明的药物组合物，其中所述的矫味剂选自：阿司帕坦、糖精钠、安赛蜜、三氯蔗糖等。在制剂中添加矫味剂及其用量是本领域技术人员公知的，矫味剂的添加量根据具体品种以及口感确定，通常可以是占片剂重量的0.01～1％，例如0.05～0.5％的量。

根据本发明的药物组合物，其中所述活性药物和乙基纤维素是预先用乙醇溶解后再与其它辅料混合的。

根据本发明的药物组合物，其中所述活性药物和乙基纤维素是预先用乙醇溶解后，与胶质溶液混合，再与水不溶性稀释剂混合，除去溶剂所得干颗粒再与其它辅料混合的。在本发明中，如未特别说明，所述胶质溶液是胶质的水溶液，本领域常规的制备方法例如是，使胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解。

根据本发明的药物组合物，其在压片前的全部颗粒至少能通过65目筛。根据本发明的片剂，其在压片前的颗粒粒径小于250μm。

根据本发明的药物组合物，其是采用粉末直接压片法压制成的片剂。

根据本发明的药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；

根据本发明的片剂，其崩解时间小于60秒，例如崩解时间在5～60秒范围内，例如崩解时间在5～45秒范围内，例如崩解时间在5～40秒范围内，例如崩解时间在5～35秒范围内。特别是，例如，本发明实施例1-7所得全部片剂的崩解时间均在5～35秒范围内。根据本发明片剂形式的药物组合物，当其照片剂崩解时间测定法测定时，具有在上述范围内的崩解时间。片剂崩解时间测定法有诸多种，例如各国药典记载了一些测定方法，这些不同文献的崩解时间测定方法，它们本质上并无显著差异，特别是对于同一试样的测定，它们的测定结果基本上不存在显著差异。当然，为方便讨论，在本发明中，如未另外说明，所述崩解时间测定法如下：仪器装置主要结构为一个能升降的支架以及固定在该支架上的不锈钢管，不锈钢管的下端镶有筛网以形成崩解蓝；升降的支架上下移动距离为10mm±1mm，往返频率为每分钟30次；不锈钢管的管长30mm，内径13.0mm，壁厚1～2mm，镶在不锈钢管底部的不锈钢筛网的筛孔内径为710μm；测定时，将固定于支架上的不锈钢管浸于1000ml杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约900ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15mm±1mm；启动仪器；取片1片，置上述不锈钢管的崩解蓝中进行检查，观察并记录一个片剂达到全部崩解并通过筛网的时间；每批片剂重复测定6片取其平均值作为该批片剂的崩解时间。

根据本发明片剂形式的药物组合物，其照中国药典2015年版四部之“0923片剂脆碎度检查法”节所载方法检查片剂脆碎度时，其减失重量小于1％且无断裂、龟裂及粉碎的片。在本发明中，如未另外说明，涉及的片剂脆碎度均是照上述方法测得的。

根据本发明片剂形式的药物组合物，其可以照通常的溶出度测定法(例如，本文记载的溶出试验中所示的溶出度测定法)测定其溶出性能，以其对产品的溶出行为进行评价。例如，根据本发明的片剂，当其照溶出度测定法测定时，呈现典型的一级方程释药曲线，在1h时溶出度小于30％，24h时溶出度大于90％。

上述片剂的崩解时间、脆碎度和溶出度等参数，均是在本发明片剂配方基础上对片剂性能所作的进一步限定，众所周知的这类性能可作为本发明片剂技术方案的一部分，作为对配方组成的进一步限定。

进一步的，本发明再一方面涉及本发明所述药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本发明涉及的他克莫司口服药物组合物在临床上用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。本发明的他克莫司组合物不能与环孢素并用。

他克莫司的毒理研究是公知的。例如，在急性毒性实验中，大鼠口服的LD₅₀为134毫克/公斤(雄性)和194毫克/公斤(雌性)，最小致死剂量雌雄均为100毫克/公斤。静脉给药的LD₅₀分别为57毫克/公斤(雄性)和23.6毫克/公斤(雌性)，最小致死剂量为32毫克/公斤(雄性)和18毫克/公斤(雌性)。狒狒，单剂量口服250毫克/公斤，仅导致轻微的急性中毒表现。给狒狒静脉输注50毫克/公斤后，即可观察到急性休克症状。在慢性毒性实验中，大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，他克莫司口服剂量分别为1.5和10.0毫克/公斤/天，静脉剂量分别为0.32和1.0毫克/公斤/天，观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且，观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0毫克/公斤/天，静脉毒性剂量分别为0.1和0.5毫克/公斤/天。在大鼠身上，剂量高于0.5毫克/公斤/天观察到对眼和外周神经的轻微的毒性，而当剂量高于3.2毫克/公斤/天将影响到中枢神经系统。兔对静脉输注的他克莫司特别敏感。当剂量高于2×0.05毫克/公斤/天时，即观察到心脏中毒效应。在致突变性中，相关体内及体外试验表明，他克莫司没有任何潜在的致突变性。在致癌性试验中，在为期一年的慢性毒性实验(大鼠和狒狒中)，以及长期致癌性实验中(小鼠18个月，大鼠24个月)。他克莫司未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。在生殖霉性方面，在大鼠试验中，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量(3.2毫克/公斤/天)后才有所损害。唯一的例外是，在给予日剂量0.1毫克/公斤的他克莫司时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0毫克/公斤，且母体也出现了明显的毒副反应。据此，他克莫司不应给予孕妇。

目前得到国家食品药品监督管理总局批准的国产他克莫司产品包括其原料药和普通胶囊剂(例如杭州中美华东制药有限公司的批准文号为H20094027的胶囊剂)、软膏剂，进口的他克莫司产品包括其注射液、普通胶囊剂、软膏剂、缓释胶囊剂，这些制剂均是Astellas公司的进口产品。

本发明使用简单的方法制备了一种具有优异性质的片剂，例如片剂能够在短时间内崩解进而有利于药物快速分散成无数释药单元、片剂硬度高且脆碎度性能好从而赋予片剂具备优异的包装-运输-贮藏-分发等的耐受性能、片剂能够在较长的时间内较平稳的释放药物从而赋予片剂具有优良的缓释性能。本发明片剂(例如实施例1-6的全部片剂以及实施例7的全部片剂)的崩解时间均在5～35秒范围内；本发明片剂(例如实施例1-6的全部片剂以及实施例7的全部片剂)均未出现无断裂、龟裂及粉碎的片，并且全部批次的片剂的减失重量均小于1％；本发明片剂(例如实施例1-6的全部片剂以及实施例7的全部片剂)它们每片片剂在1小时的溶出度均小于30％，在24小时的溶出度均大于90％。本发明片剂在模拟上市包装条件下经历相对湿度75％、温度40℃条件下处置6个月后，片剂崩解时间、脆碎度、溶出度、硬度这些参数均基本上无变化，显示本发明片剂具有优良的稳定性。

本发明人已经发现，在制备本发明片剂时，如果不采用活性药物和乙基纤维素用乙醇溶解的方式来制备API-EC预混物而是将活性药物和乙基纤维素两者直接混合来制备预混物，或者将乙基纤维素替换为其它物料例如HPMC、聚丙烯酸树脂II或III或IV等时(据此思路，在补充的试验中，制备额外的片剂，即，参照实施例1-6方法，另外地将活性药物和乙基纤维素两者直接混合来制备预混物；或者，参照实施例1-6方法，另外地将乙基纤维素替换为等量的HPMC、聚丙烯酸树脂II或III或IV等时)，无法实现长达5小时以上缓释性能的要求(释放5小时以上后不能满足一级方程的要求，且在5小时时释放均超过标示量的88％)。——这表明，本发明方法中，为获得足够的缓释性能，活性药物和特定缓释材料乙基纤维素用特定工艺即预先用乙醇溶解的方式来制备API-EC预混物，这一技术方案组合是必要的。

然而，由上述这种API-EC预混物在与水溶性稀释剂组合制备片剂时，这些水溶性稀释剂的选择似乎对片剂的脆碎度有显著影响，而这种影响可能与乙基纤维素(EC)有关联。原因在于，已经发现，在参考本发明实施例1-7制备全部片剂过程中，当另外地将其中的甘露醇替换为等量的蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、或果糖时，其它条件不变(据此思路，在补充的试验中，制备额外的片剂)，结果全部这些补充试验片剂在进行脆碎度检查/测定时，均出现断裂、龟裂或粉碎的情形，并且减失重量均大于1.8％，均在1.85～5.83％范围内；但是，在另外的补充试验中，参照实施例1-7，将EC替换为HPMC、聚丙烯酸树脂II或III或IV且同样预先用乙醇将活性药物与这些高分子物质溶解来制备预混物，接着用甘露醇、蔗糖乳糖、葡萄糖、山梨醇、或果糖等水溶性稀释剂制备片剂时(据此思路，在补充的试验中，制备额外的片剂)，所得补充试验片剂在进行进行脆碎度检查/测定时，均未出现断裂、龟裂或粉碎的情形且减失重量均小于0.9％。这表明，对于活性药物和特定缓释材料乙基纤维素制得的API-EC预混物，由于EC存在，其在后续制备片剂时对添加的水溶性稀释剂有明显的选择性，唯有选择甘露醇作为水溶性稀释剂时，所得片剂才具有良好的脆碎度性能。这表明，本发明中，为使片剂具备可接受的脆碎度性能，由于EC存在而选择特定水溶性稀释剂甘露醇，以确保片剂具备优良崩解性能的同时具有良好的脆碎度性能，这一技术方案组合是必要的。从这个意义上讲，在此选择特定水溶性稀释剂甘露醇以避免片剂脆碎度性能不足的问题，是现有技术未曾教导的，原因在于没有任何现有技术曾教导水溶性稀释剂甘露醇能够有助于改善本发明特定片剂(特别是API-EC通过在乙醇中制得的预混物后再制备的片剂)脆碎度。

众所周知，片剂硬度不宜过高亦不宜过低，否则会影响片剂的其它性能特别是脆碎度、崩解时间、溶出性能，例如片剂硬度过小时会造成脆碎度性能不足、硬度过高时会造成崩解时间延长并可能对溶出度产生不利影响。通常而言，如本发明那样在压片时使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力是比较理想的，并且如本发明实施例1-7所示的，采用本发明配方和工艺以此压片力压制所得片剂各个方面的性能均非常理想。在本发明的补充试验中，已经发现，本发明片剂关于硬度、脆碎度和崩解性能之间的技术对抗与处方中水不溶性稀释剂的选择存在密切关联性，当采用微晶纤维素作为水不溶性稀释剂时，不但能够获得较大硬度的片剂(硬度高达5～9kg且具有优良的硬度稳定性)且片剂脆碎度优良，而且崩解时间短达1分钟以内，即微晶纤维素的添加能够赋予本发明特定片剂呈现优良的硬度、脆碎度、崩解性能(即使它们之间是相互对抗的，例如硬度和脆碎度与崩解性能之间)。但是，当改用其它水不溶性稀释剂时(补充的试验是，参照本发明实施例1-7，不同的仅是将其中的微晶纤维素替换为等量的淀粉、糊精、预胶化淀粉、或磷酸氢钙，在制片时调整压片力从而使片剂硬度达5～9kg范围，所得片剂)虽然脆碎度符合一般要求(无断裂、龟裂和粉碎且减失重量小于1％)，但是崩解时间显著的增加达到3.4分钟以上；并且这些改用其它种类水不溶性稀释剂所得补充试验片剂在稳定性试验中经历CRH75％-40℃-6月后硬度显著降低(与初始硬度相比降低均达1.72～2.94kg的幅度范围)、脆碎度明显的不符合要求(均出现断裂、龟裂或粉碎的情形，并且减失重量均大于2.3％，均在2.36～5.13％范围内)。——可见，为使本发明特定片剂具备良好的硬度和崩解性能、具备迅速的崩解效果，在本发明片剂中添加适量微晶纤维素是有意义的，完全出人预料的发现是，没有任何现有技术教导微晶纤维素这种常规的填充剂(赋予制剂一定的空间形状)有助于提高本发明片剂的硬度并缩短其崩解时间，并且能够赋予片剂在上述物理性能方面呈现优异稳定性。

由此可见，一方面，为了实现足够长时间的延缓释放性能，采用特定的缓释材料乙基纤维素与活性药物预先用乙醇溶解来制备预混物是必要的；另一方面，为了赋予本发明特定片剂具备优良的脆碎度性能，在将这些预混物制备成片剂时使用特定的水溶性稀释剂甘露醇以克服EC可能对片剂脆碎度造成的不利影响是必要的；再一方面，为了使片剂具备优良崩解性能以符合口腔崩解片的技术要求并具有优良硬度和这些物理性能的稳定性，在片剂中添加一定量的特定水不溶性稀释剂微晶纤维素是必要的。

众所周知，由于水溶性稀释剂的存在，片剂经常会有较强的引湿性，这对片剂是不利的。将实施例1-7的片剂用模拟上市包装材料铝塑复合膜密封包装，在温度25℃±1℃、相对湿度为80％±2％环境下，照本领域经典的药物引湿性试验方法，测定药物的引湿性增重，结果上述片剂在模拟上市包装内引湿性增重均小于0.2％，均在0.04～0.09％，这种极低引湿性对于口腔崩解片是有利的，否则药物由于引湿会极大地影响到本发明口腔崩解缓释片剂的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出性能等物理性能。另外，将实施例1-7的片剂未经包装而直接暴露于温度25℃±1℃、相对湿度为80％±2％环境下，照本领域经典的药物引湿性试验方法，测定药物的引湿性增重，结果上述片剂在此条件下引湿性增重达到4.06～4.74％，呈现较高的引湿性。尽管片剂在较短时间内就会在后续制备工艺中会用上市包装包裹密封，从而避免片剂在将来的贮藏、运输等过程中因引湿性性能差而影响片剂性能，然而，如若能够降低片剂固有的引湿性增重，对于片剂制备过程中的工艺、环境等要素的控制难度将会显著降低，进而能够从总体上改善片剂性能。本发明人已经出人意料地发现，当向片剂中随同水不溶性稀释剂微晶纤维素一起添加一定量的右旋糖酐后，可以显著降低所得片剂的引湿性增重。具体的试验是，在补充试验A1中，分别参照实施例1-6的配方和制法不同的仅是随微晶纤维素一起添加5mg、7.5mg、10mg、5mg、7.5mg、10mg右旋糖酐-20制得6批片剂，另外分别参照实施例71～76的配方和制法不同的仅是随微晶纤维素一起添加5mg、7.5mg、10mg、5mg、7.5mg、10mg右旋糖酐-20制得6批片剂；在补充试验A2中，参照上述补充试验A1，但是右旋糖酐改用右旋糖酐-40，制得12批片剂；在补充试验A3中，参照上述补充试验A1，但是右旋糖酐改用右旋糖酐-70，制得12批片剂；将这些补充试验制得的片剂未经包装而直接暴露于温度25℃±1℃、相对湿度为80％±2％环境下，照本领域经典的药物引湿性试验方法，测定药物的引湿性增重，结果全部上述补充试验片剂在此条件下引湿性增重降至0.5％下，均在0.19～0.44％范围，引湿性增重显著地低于未加右旋糖酐的片剂。另外已经发现，上述右旋糖酐若不是与微晶纤维素一起添加而是在制得活性药物-乙基纤维素预混物后添加，则基本上与未添加右旋糖酐一样不能有效的降低引湿性。另外，测定补充试验A1、补充试验A2、补充试验A3所得全部片剂的硬度、崩解时间、脆碎度、溶出度，并照本发明“试验例4：稳定性试验”测定这些参数的稳定性，结果显示这些补充试验所得片剂与其对应的实施例1-7片剂在这些参数以及这些参数的稳定性方面基本相同，例如全部这些补充试验所得片剂的崩解时间均在8～33秒钟范围内，经历稳定性处理后崩解时间仍在6～32秒钟范围内。这表明向本发明实施例1-7片剂中补充添加适量右旋糖酐有助于改善片剂引湿性能但对其它性能参数无影响。另外，上述补充试验A1、补充试验A2、补充试验A3所得全部片剂以及实施例1～7片剂进行活性药物的稳定性考察，结果显示全部片剂在经40℃温度6个月处置后活性药物的残余含量仍然在96％以上，显示这些片剂具备优良的化学稳定性。为此，在一个实施方案中，本发明呈片剂形式的药物组合物中还添加有选自右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70的右旋糖酐，所述药物组合物每100mg物料中右旋糖酐的量为5～10mg。在一个实施方案中，所述右旋糖酐是随同水不溶性稀释剂微晶纤维素一起添加的。

在本发明的“试验例3：缓释药物组合物的溶出试验”中，采用本领域专用于考察他克莫司缓释制剂的经典溶出度测定试验条件，其中的溶出介质是pH4.5的0.005％羟丙基纤维素溶液。然而，药物在胃中的胃液环境为较强的酸性，通常pH值在1～2范围，然而由于患者年龄不同、体重不同、胃内容物不同等等要素，药物在胃内停留的时间不尽相同，短的1小时就可能排空，长的可能要长达4小时才能排空，因此考察药物在胃酸环境下的溶出是有意义的。为此，本发明在此作如下的补充试验(可称为补充试验B1)：参照本发明的“试验例3：缓释药物组合物的溶出试验”，不同的仅是将其中的溶出介质用磷酸调节至pH1.2，测试本发明实施例1～6所得片剂、实施例7所得片剂以及参比制剂在1h、2h、4h三个时间点的溶出度；结果：实施例7全部片剂以及参比制剂三个时间点的溶出度分别在12～16％、23～26％、34～38％范围内，实施例1～6全部片剂三个时间点的溶出度分别在16～19％、31～37％、47～54％范围内。从这些结果可见，在低pH值的胃液环境条件下，实施例7全部片剂以及参比制剂呈现与pH4.5溶出介质相同的溶出速度，而实施例1～6全部片剂在2小时以后的溶出速度比参比制剂明显更快，尽管在4小时的时候药物仍然停留在胃内的情形可能较少，然而在大多数情况下，从保证药物疗效更可靠的角度考虑，实施例7片剂比之于实施例1～6片剂是更优选的。在另外的溶出度考察试验中还发现，实施例1～7各片剂与其相应的额外添加了右旋糖苷的补充试验A1、补充试验A2、补充试验A3片剂在“试验例3：缓释药物组合物的溶出试验”以及在上述pH1.2溶出介质中，两类片剂不论是否添加右旋糖苷，它们在各时间点的溶出度基本无差异(相差均小于1.3个百分点)，例如实施例1片剂与补充试验A1参照实施例1所得片剂，二者之间在pH1.2溶出介质中的溶出度相差0.6％，在pH4.5溶出介质中的溶出度相差0.4％；这表明右旋糖苷的添加与否不影响片剂的溶出性能。

在本发明中，提供的呈片剂形式的药物组合物能够快速崩解、具有优良的脆碎度性能从而有利于药品的包装/贮藏/运输/分发/应用、具有能够延长释放时间的性能从而能够获得更平稳的血药浓度、服药后快速崩解分散成无数药物微小单元，从而避免药物在个体间或不同服药次数间的释放差异。特别地，本发明提供了一种区别于缓释小丸、骨架型缓释片、渗透泵型缓释制剂等制剂形式，具有制备方法简单、服药方便且通常在服药时不需同时饮水、在体内分散均匀等特征，并且释放曲线不受胃肠道pH值变化的影响。

本发明试图开发一种具有优异性能的他克莫司缓释制剂特别是其缓释片剂。如本文上下文所述的，已经出人意料的发现，本发明缓释制剂药物组合物呈现出如本发明所述的优异性能。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在本文各种试验中亦发现，对于同一批缓释药物组合物，当将它们压制成0.5mg、0.25mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg/片等规格的片剂时，同一批缓释药物组合物的不同规格的制剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂或胶囊剂时，每粒中的活性药物量为2.5mg，以该规格片剂进行相关性能考察。在以下各实例中，制备组合物时，可以以每100mg药物组合物配制量的形式列明处方，但是在实际投料时，均以每批次不低于20g他克莫司的量投料。在以下各种实例中，如未另外说明，所用的他克莫司为其一水合物。

一、实施例部分

实施例1：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：2mg、

乙基纤维素：0.6×API(表示EC用量是API重量的0.6倍，即1.2mg，在本文中均表示此含义)、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：20mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联聚维酮(崩解剂)：5mg、

胶态二氧化硅(助流剂)：2mg、

硬脂酸镁(润滑剂)：1mg、

阿司巴坦(矫味剂)：0mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为7～8kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg，不同规格片剂的片重在50mg～250mg范围。

在本实施例及下文各实施例中，当添加0～1mg不等量的阿司帕坦、糖精钠、安赛蜜或三氯蔗糖时，已经发现，未见有对片剂各项性能(包括崩解时间、脆碎度、溶出度等)产生影响的情形。

实施例2：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：1mg、

乙基纤维素：0.65×API、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：25mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：6mg、

胶态二氧化硅(助流剂)：3mg、

硬脂酸镁(润滑剂)：1mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为6～7kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg。

实施例3：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：5mg、

乙基纤维素：0.8×API、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：15mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：4mg、

胶态二氧化硅(助流剂)：2mg、

硬脂酸镁(润滑剂)：2mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为6～7kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为2.5mg、5mg、10mg。

实施例4：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：0.5mg、

乙基纤维素：1×API、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：10mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：7mg、

胶态二氧化硅(助流剂)：1mg、

硬脂酸(润滑剂)：0.5mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为6～7kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg。

实施例5：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：0.25mg、

乙基纤维素：0.2×API、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：30mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：5mg、

胶态二氧化硅(助流剂)：2mg、

硬脂酸钙(润滑剂)：2mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为6～7kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为0.2mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg。

主要用0.5mg/片规格的片剂进行性能考察。

实施例6：制备片剂药物组合物

配方(每100mg片剂物料的加入量)：

他克莫司：7.5mg、

乙基纤维素：0.5×API、

微晶纤维素(水不溶性稀释剂)：20mg、

甘露醇(水溶性稀释剂)：平衡量使药物组合物总量至100mg、

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：6mg、

滑石粉(助流剂)：2mg、

硬脂酸镁(润滑剂)：1mg。

制法：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力(控制达到片剂硬度为6～7kg的压力)进行粉末直接压片，得到片剂。在压片时，以不同规格的冲模压片，使每片中含API量为5mg、7.5mg、10mg。主要用7.5mg/片规格的片剂进行性能考察。

实施例7：制备片剂药物组合物

参照实施例1的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1.25倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例71。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

参照实施例2的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1.2倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例72。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

参照实施例3的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1.4倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例73。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

参照实施例4的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1.1倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例74。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

参照实施例5的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例75。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

参照实施例6的配方和制法，不同的是再添加相对于API而言1.5倍重量的果胶，得到的片剂可称为实施例76。具体制法是：(1)使水不溶性稀释剂粉碎成至少能够通过80目筛的粉末，其余各物料分别粉碎成至少能够通过65目筛的粉末；(2)将活性药物和乙基纤维素加至足以使二者溶解量的乙醇中，搅拌使溶解；使该药物溶液与预先配制的胶质溶液(胶质用1～2倍重量乙醇润湿，再加20～25倍重量水溶解，即得)混合；向所得混合液中加入水不溶性稀释剂，搅拌使充分混合均匀，干燥除去溶剂，经粉碎或研磨使颗粒至少能通过65目筛，得到API-EC预混物；(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5～9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

二、试验例部分

试验例1：片剂崩解时间的测定

崩解时间测定法：仪器装置主要结构为一个能升降的支架以及固定在该支架上的不锈钢管，不锈钢管的下端镶有筛网以形成崩解蓝；升降的支架上下移动距离为10mm±1mm，往返频率为每分钟30次；不锈钢管的管长30mm，内径13.0mm，壁厚1～2mm，镶在不锈钢管底部的不锈钢筛网的筛孔内径为710μm；测定时，将固定于支架上的不锈钢管浸于1000ml杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约900ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15mm±1mm；启动仪器；取片1片，置上述不锈钢管的崩解蓝中进行检查，观察并记录一个片剂达到全部崩解并通过筛网的时间；每批片剂重复测定6片取其平均值作为该批片剂的崩解时间。

针对本发明上文“一、实施例部分”制得的全部片剂，包括同一实施例所得不同剂量规格大小的片剂，测定它们的崩解时间，结果显示全部片剂的崩解时间均在5～35秒范围内，例如实施例1全部片剂的崩解时间均在10～22秒范围内，例如实施例2全部片剂的崩解时间均在19～30秒范围内，例如实施例3全部片剂的崩解时间均在20～28秒范围内，实施例4-6的全部片剂的崩解时间均在5～35秒范围内，实施例7全部片剂的崩解时间均在18～21秒范围内。另外，已经发现，同一实施例所得不同剂量规格大小的片剂其崩解时间基本相同。

试验例2：片剂脆碎度检查/测定

照中国药典2015年版四部之“0923片剂脆碎度检查法”节所载方法检查/测定片剂脆碎度。

针对本发明上文“一、实施例部分”制得的全部片剂，包括同一实施例所得不同剂量规格大小的片剂，检查/测定它们的脆碎度，结果显示全部片剂均未出现无断裂、龟裂及粉碎的片，并且全部批次的片剂的减失重量均小于1％，均在0.25～0.65％范围内，例如，实施例1全部片剂的减失重量均在0.33～0.44％范围内，例如实施例2全部片剂的减失重量均在0.28～0.45％范围内，例如实施例3全部片剂的减失重量均在0.31～0.52％范围内，实施例4-6全部片剂的减失重量均在0.25～0.65％范围内，实施例7全部片剂均未出现无断裂、龟裂及粉碎的片并且减失重量均在0.22～0.57％范围内。

试验例3：缓释药物组合物的溶出试验

本发明中涉及的溶出试验采用中国药典2010年版二部附录XC第二法：溶出度测定法的装置进行，以0.005％羟丙基纤维素溶液(用6％磷酸调节至pH4.5)900ml为释放介质进行试验，在1h、2h、4h、8h、12h、24h取样测定供试品在不同时间点的释放度。本发明中所涉及的参比制剂来源于原研公司安斯来泰在中国销售的产品他克莫司缓释胶囊(国药准字J20150056，1mg/粒)，该原研参比制剂中据处方反向分析是基本上照CN1301157A之实施例20或者实施例21的处方制备得到的，是一种完全区别于本发明生产工艺、制剂形态、制剂性能的制剂，但是众所知的，本发明作为制剂改良，反映其体内行为的制剂溶出性能仍然期待与临床在用的参比制剂一致。

对本发明实施例1～6所得片剂和参比制剂照上述溶出试验方法进行试验，结果显示实施例1～6所得全部片剂与参比制剂具有基本相同的溶出曲线，例如，在1h、2h、4h、8h、12h、24h六个溶出取样点，制备的全部制剂和参比制剂的溶出度分别在如下范围内：1h时均在10～20％范围内，2h时均在20～30％范围内，4h时均在30～40％范围内，8h时均在40～60％范围内，12h时均在60～80％范围内，24h时均在90～98％范围内。另外，如上所述还测试了实施例7所得片剂的溶出试验，结果与实施例1～6所得片剂以及参比制剂结果基本相同，实施例7全部片剂溶出度分别在如下范围内：1h时均在12～18％范围内，2h时均在20～28％范围内，4h时均在32～39％范围内，8h时均在44～56％范围内，12h时均在63～76％范围内，24h时均在92～96％范围内。

另外，对每批片剂的溶出度数据进行释药模型的拟合，结果显示全部批次片剂的释药数据均符合一级方程，即方程：ln(1-M_t/M_∞)＝-kt，式中，M_t为t时间的累积释放量，M_∞为∞时累积释放量，M_t/M_∞为t时累积释放百分率。

上述溶出度试验中，溶出液中活性药物含量测定可以采用本发明【HPLC法】进行测定。

可用于测定各种物料中的有关物质含量、活性药物含量的【HPLC法】：

流动相：己烷、n-氯丁烷和乙腈(7:2:1)；向己烷中添加n-氯丁烷，充分混合，再加入乙腈；加入乙腈后，使该流动相混合2h从而得到澄清溶液；

系统适用性溶液：用流动相配制含他克莫司对照品和他克莫司相关化合物A各0.1mg/mL的溶液；(他克莫司相关化合物A是如美国药典USP36版所定义的并且是可购得的)

样品溶液：将相当于含他克莫司5～10mg量的供试品(例如本发明所述缓释药物组合物片剂)转移到离心管中，加入n-氯丁烷和乙腈(2:1)的混合液1.5mL；在超声波浴中超声处理20min，加入n-己烷3.5mL，混合均匀；将此溶液离心并收集上清液，或者使溶液通过0.5μm膜过滤；此溶液在制备后30min内使用；使用类似方法配制他克莫司对照品的溶液，作为含量测定用对照品溶液；

色谱系统：液相色谱，紫外检测器检测波长225nm；色谱柱用两根4.6mm×25cm柱，填料为5μm的美国药典L20填料(本试验例具体使用Supelcosil LC Diol品牌的色谱柱)；柱温28±2℃；流速：1.5mL/min(或者适当地调节流速使他克莫司的保留时间为15min)；进样体积为20μL，运行记录时间为他克莫司保留时间的3倍；

系统适用性：样品为系统适用性溶液；他克莫司与他克莫司相关化合物A之间的分离度不小于1.1；拖尾因子不大于1.5；相对标准偏差不大于2.0％；

测定：

对样品溶液进行测定，与对照品溶液进行比较，计算各种试样中活性药物的含量；

对样品溶液进行测定，用下式计算供试品取样中各杂质的百分数：

结果＝(r_U/F_i)×[1/Σ(r_U/F_i)]×100

其中，r_U＝样品溶液中各杂质的色谱峰响应值，

F_i＝各相应杂质的相对响应因子；

各峰的名称、相对保留时间、相对响应因子和接受标准见下表；

峰名称	相对保留时间	相对响应因子	接受标准，NMT(％)
				他克莫司二烯<sup>a</sup>	0.79	2.2	0.3
他克莫司位置异构体<sup>b</sup>	0.88	1.0	0.5
				他克莫司杂质1<sup>c</sup>	0.96	1.0	0.3
他克莫司相关化合物A<sup>d</sup>	0.96	—	—
				他克莫司	1.0	—	—
他克莫司19-差向异构体<sup>e,f</sup>	1.1	—	—
				他克莫司开环化合物<sup>e,g</sup>	1.3	—	—
任何未确证的杂质	—	1.0	0.2
				总杂质	—	—	1.0

上表中，

^a(14E,18E)-17-烯丙基-1-羟基-12-[(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环并[22.3.1.0⁴ ^,9]二十八烷-14,18-二烯-2,3,10,16-四酮，

^b(4E,11E)-10-烯丙基-7,8,10,13,14,15,16,17,18,19,20,21,26,22,28,28a-十六氢-7,21-二羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-16,18-二甲氧基-4,6,12,14,20-五甲基-17,21-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十五烷-1,9,22,23(6H,25H)-四酮，

^c他克莫司杂质1是一种特异性的、尚未确认的杂质，

^d他克莫司相关化合物A列于此处用于确定此化合物的相对保留时间，其在本色谱测定中用于评价系统适用性而不是被检测物质，其不包括在总杂质中，

^e他克莫司开环化合物和他克莫司19-差向异构体均是他克莫司的异构体，它们与活性药物之间存在平衡，它们不作为降解产物来检测并且不包括在总杂质中，

^f(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19S,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基}-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，

^g(3S,4R,5S,8R,12S,14S,15R,16S,18R,26aS,E)-8-烯丙基-5,6,11,12,13,14,15,16,17,18,24,25,26,26a-十四氢-5,15,20,20-四羟基-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基}-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,19,21(4H,8H,20H,23H)-四酮。

试验例4：稳定性试验

针对本发明上文“一、实施例部分”制得的全部片剂，将它们密封包装(铝塑复合膜，模拟上市包装)，并置于相对湿度75％、温度40℃条件下(药物制剂领域稳定性试验的经典处置条件)放置6个月，在经此高温高湿条件下处理6个月后，照上述试验例1～试验例3的方法测定片剂的崩解时间、脆碎度和溶出度，结果显示全部批次的片剂崩解时间、脆碎度和溶出度三个参数均基本上无变化，例如实施例1以及实施例71制得的全部片剂的崩解时间均在14～19秒范围内；实施例1全部片剂均未出现无断裂、龟裂及粉碎的片且其减失重量均在0.32～0.41％范围内；实施例1全部批次片剂它们每片片剂在1小时的溶出度均在14～18％范围内，在4小时的溶出度均在33～37％范围内，在12小时的溶出度均在66～72％范围内。

这些结果表明本发明片剂具有优良的稳定性。另外，测定实施例1～7全部批次片剂在经历上述高温处理前后的硬度，结果显示全部批次片剂的硬度与其未经高温处理时相比基本上没有变化，硬度均在0月时硬度的±0.12kg范围内变化。

试验例5：体内试验

使用实施例1片剂以及实施例71片剂和原研参比制剂作为测试样品。受试者在试验前日晚进统一清淡饮食，晚饭后禁食至次日晨，于试验当日清晨空腹用200ml温水口服试验药物(4mg/人)一次(实施例1片剂口腔崩解后再饮200ml温水)。每组6例男性健康志愿受试者，年龄24～32岁，身高1.63～1.78米，体重指数20～25，健康体检及血常规，乙肝两对半、心电图检查，肝肾功能，均未发现异常。受试者两周期服药后，按试验设计时间点采取静脉血，采用HPLC/MS/MS测得全血中他克莫司的经时血药浓度。结果显示，实施例1片剂、实施例71片剂与参比制剂三者，达峰时间均值分别为2.2小时、2.4小时、和2.4小时，峰值浓度均值分别为6.51ng/mL、6.36ng/mL和6.12ng/mL，0～24小时之间的AUC均值分别为81.6ng·hr/mL、80.2ng·hr/mL和77.5ng·hr/mL，与参比制剂相比实施例1片剂的AUC0-24hr约为其105％，与参比制剂相比实施例71片剂的AUC0-24hr约为其103％，表明它们之间是生物学等效的。

虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.制备呈片剂形式的药物组合物的方法，该组合物每100mg物料中包含：活性药物他克莫司或其药用盐或水合物0.1~10mg、乙基纤维素其量为活性药物重量的0.2~2倍、作为胶质的果胶其量为活性药物重量的0.5~5倍、水不溶性稀释剂微晶纤维素10~30mg、水溶性稀释剂甘露醇其量为使药物组合物总量至100mg的平衡量、崩解剂2~8mg、助流剂1~4mg、润滑剂0.5~3mg、矫味剂0~1mg；该方法包括如下步骤：活性药物和乙基纤维素预先用乙醇溶解后，与胶质的水溶液混合，再与水不溶性稀释剂混合，除去溶剂所得干颗粒再与其它辅料混合的，接着将所得混合物压制成片剂。

2.根据权利要求1的方法，其中在压片前，全部颗粒至少能通过65目筛。

3.根据权利要求1的方法，其中压片前的颗粒粒径小于250μm。

4.根据权利要求1的方法，其中胶质的水溶液是照如下方法配制的：使胶质用1~2倍重量乙醇润湿，再加20~25倍重量水溶解。

5.根据权利要求1的方法，其包括如下步骤：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5~9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

6.呈片剂形式的药物组合物，该组合物每100mg物料中包含：活性药物他克莫司或其药用盐或水合物0.1~10mg、乙基纤维素其量为活性药物重量的0.2~2倍、作为胶质的果胶其量为活性药物重量的0.5~5倍、水不溶性稀释剂微晶纤维素10~30mg、水溶性稀释剂甘露醇其量为使药物组合物总量至100mg的平衡量、崩解剂2~8mg、助流剂1~4mg、润滑剂0.5~3mg、矫味剂0~1mg；该片剂形式的药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：活性药物和乙基纤维素预先用乙醇溶解后，与胶质的水溶液混合，再与水不溶性稀释剂混合，除去溶剂所得干颗粒再与其它辅料混合的，接着将所得混合物压制成片剂。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中活性药物是他克莫司一水合物。

8.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中活性药物的量为0.2~8mg。

9.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中活性药物的量为0.25~7.5mg。

10.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中活性药物的量为0.5~5mg。

11.根据权利要求6的药物组合物，乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2~1.5倍。

12.根据权利要求6的药物组合物，乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2~1倍。

13.根据权利要求6的药物组合物，胶质量是活性药物重量的1~2.5倍。

14.根据权利要求6的药物组合物，胶质量是活性药物重量的1~2倍。

15.根据权利要求6的药物组合物，胶质量是活性药物重量的1~1.5倍。

16.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中水不溶性稀释剂的量为10~25mg。

17.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中，崩解剂的量为3~7mg；助流剂的量为1~3mg；润滑剂的量为0.5~2mg；矫味剂的量为0.01~1mg。

18.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物0.2~8mg、乙基纤维素且其量为活性药物重量的0.2~1.5倍、胶质且其量为活性药物重量的1~2.5倍、水不溶性稀释剂10~25mg、水溶性稀释剂且其量为平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂3~7mg、助流剂1~3mg、润滑剂0.5~2mg、矫味剂0~1mg。

19.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物0.25~7.5mg、乙基纤维素且其量为活性药物重量的0.2~1倍、胶质且其量为活性药物重量的1~2倍、水不溶性稀释剂10~25mg、水溶性稀释剂且其量为平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂4~7mg、助流剂1~3mg、润滑剂0.5~2mg、矫味剂0~1mg。

20.根据权利要求6的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物0.5~5mg、乙基纤维素且其量为活性药物重量的0.2~1倍、胶质且其量为活性药物重量的1~1.5倍、水不溶性稀释剂10~25mg、水溶性稀释剂且其量为平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂4~7mg、助流剂1~3mg、润滑剂0.5~2mg、矫味剂0~0.5mg。

21.根据权利要求6的药物组合物，其压制成的片剂每片中包含活性药物0.2mg~10mg。

22.根据权利要求6的药物组合物，其压制成的片剂每片的总重量为50~1000mg。

23.根据权利要求6的药物组合物，其压制成的片剂每片的总重量为60~500mg。

24.根据权利要求6的药物组合物，其中所述的崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。

25.根据权利要求6的药物组合物，其中所述的助流剂选自：胶态二氧化硅、滑石粉及其组合。

26.根据权利要求6的药物组合物，其中所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸及其组合。

27.根据权利要求6的药物组合物，其中所述的矫味剂选自：阿司帕坦、糖精钠、安赛蜜、三氯蔗糖。

28.根据权利要求6的药物组合物，其在压片前的全部颗粒至少能通过65目筛。

29.根据权利要求6的药物组合物，其在压片前的颗粒粒径小于250μm。

30.根据权利要求6的药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(3)使所得API-EC预混物与水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和任选的矫味剂混合均匀，在压片机上以使所得片剂的硬度达到5~9kg的压力进行粉末直接压片，得到片剂。

31.权利要求1-5任一项的方法制备的药物组合物或者权利要求6-30任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。