CN103284953B - 一种双环醇固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双环醇固体制剂及其制备方法。由于双环醇为难溶性药物，因此采用微粉化方式进行处理，减小粒径。将主药双环醇、填充剂和增溶剂进行联合共研微粉化，降低了微粉化难度，溶出效果好，生物利用度高，且操作简便、工艺稳定。

Description

一种双环醇固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及双环醇药物的微粉化及其方式，和双环醇固体制剂的制备方法。 

背景技术

我国是病毒性肝炎高发区。病毒性肝炎传染性强，发病率高，严重影响国民健康。 

双环醇是人工合成的乙类抗病毒性肝炎新药。 

双环醇(商品名百赛诺)，其化学名称为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2’-甲氧羰基联苯。作为抗肝炎创新药物，于2001年上市，2004年正式获批生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药物目录》乙类。 

双环醇具有显著的肝细胞保护作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能。双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA。动物试验结果发现：双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基转移酶升高又降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。 

双环醇对于由其他药物如抗结核病药物、抗艾滋病毒药物等引起的肝损伤有一定的保护作用。另外，联合用药也成为临床上用于治疗肝病的一种新趋势：双环醇与阿福德韦酯、联苯双酯、拉米夫定联合应用，对于慢性乙肝疾病有良好的临床效果，双环醇与二甲双胍、格列脲、多烯磷脂酰胆碱联合应用，可用于治疗非酒精性脂肪肝。 

临床试验表明：双环醇安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。 

双环醇的水溶性和亲脂性均不是太好，属于难溶性药物，口服制剂的生物利用度低。难溶性药物提高溶出度的方法一般有应用潜溶剂、助溶剂、增溶剂，包合技术，制成微乳，制备固体分散体等方法。 

中国专利CN 100542528C公开了双环醇药物微粉及其制备方法，将药物微粉化和凝胶骨架材料制成缓释、控释制剂，包括双层控释片、缓释微丸、胶囊等。但缓控释制剂工艺复杂，尤其是控释片的制作，一般是使用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来，然后利用激光打孔技术将囊打孔，在囊吸收水分后，囊内药垫膨胀，把药物从激光打孔处推挤出来， 达到定量控制释放的目的。并且控释技术费用昂贵，国内在该领域技术尚不成熟。 

中国专利CN 101390851B公开了一种采用表面活性剂和助表面活性剂为主要载药基质的油状液体制剂或半固体制剂，提高了双环醇的溶出度，从一定程度解决了双环醇难溶性问题，但是以液体或半固体制剂形式，在制备方法、制剂应用以及稳定性方面都难以控制。 

本发明为了解决上述技术问题，通过选择特定的制剂组成，并采用传统湿法制粒压片技术，制备一种以双环醇为主药的固体制剂，例如：分散片、泡腾片、干混悬剂等。不但增加活性药物溶出、提高生物利用度，而且便于实现产业化，并且本发明采用国内生产上成熟制剂技术，以确保生产产品质量稳定；所使用辅料为常用制剂辅料，价格低廉、来源广泛，从而大大降低了产品成本。 

发明内容

本发明提供一种含有双环醇的固体制剂及其制备方法，所述双环醇固体制剂溶出度高，生物利用度好，便于口服使用。本发明通过降低微粉化的操作难度，提高收率。通过对助溶剂等组分的选择，使双环醇固体制剂溶出效果大大提高，生物利用度显著提高。 

本发明所制备的双环醇固体制剂中填充剂为本领域熟知的用于制备固体制剂的常用填充剂。包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉(PCS)、微晶纤维素等，占主药量为30-90％。优选为乳糖和预胶化淀粉，由于乳糖的粘合性比较强，压缩成型性好，预胶化淀粉使得所制备固体制剂具有一定抗张强度，所以可选二者共同作为填充剂。乳糖与预胶化淀粉混合配方，使制剂抗张强度适中，塑形性高，崩解效果好。混合比例为1∶2-3∶1，更优选为乳糖与预胶化淀粉比例2∶1。 

本发明所制备的双环醇固体制剂可选用的崩解剂占主药量比例2-15％。选自微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂(碳酸氢钠和枸橼酸)中的一种或几种。 

本发明所制备的双环醇固体制剂选用的增溶剂的用量为占主药量的0.8-2.5％，选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及1000、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为十二烷基硫酸钠。 

本发明所制备的双环醇固体制剂选用的粘合剂为5％聚维酮K30乙醇溶液，适量。 

本发明中，采用硬脂酸镁0.5％-1.0％作为润滑剂。 

本发明中，对于主要原辅料采用微粉化处理工艺。将双环醇药物、填充剂与适量增溶剂共同研磨，进行微粉化，在规定用量限度内溶出度良好效果。双环醇药物与填充剂共研可以降低微粉化过程中的静电作用，使粒径均匀，提高收率；药物、填充剂与增溶剂共研可以明显改善药物溶出度。三者共研使微粉化过程顺利，溶出度良好。 

微粉化工艺考察： 

1、双环醇药物与填充剂共研 

药物的微粉化过程可以采用多种药物原料分别微粉化及联合配研微粉化两种方法操作。微粉化可生产100μm以下不同粒径的微粉，最小可达到1-3μm。 

首先进行双环醇原料药的单独微粉化试验，再与其他辅料进行混合。 

另一组采用填充剂与双环醇联合配研进行微粉化的工艺。 

取主辅料，按下表中的比例及参数进行微粉化考察，具体试验结果见表1： 

表1微粉化试验结果 

由上表实验结果可见，当双环醇单独微粉化(试验序号1)时，静电作用很大，微粉后粒径不均，且有很大损失。加入填充剂共同研磨，当双环醇∶填充剂25∶210时微粉化效果即较理想，且随着填充剂用量的增加，微粉化过程越可控。故最终确认的微粉化条件为：双环醇∶填充剂比例不小于25∶210，振动频率16.7KHz，微粉化时间12min。 

采用联合配研微粉化制备过程顺利，静电少，收率较高，与单一物料微粉化相比，降低了本品微粉化操作的难度，节省物料，提高收率，粒径均匀，增加了微粉化时的稳定性。 

双环醇与填充剂共研微粉化一定程度上增加了药物的溶出度，并未达到理想效果(表2)，加入一定量的增溶剂微粉化可以更大地提升药物的溶出度。 

表2双环醇与填充剂共研微粉化粉末溶出度测定结果 

2、双环醇药物、填充剂与增溶剂共研 

常用的增溶剂有聚山梨酯80，泊洛沙姆，聚乙二醇400及1000，十二烷基硫酸钠(SDS)等。经过分别考察发现，聚山梨酯80、泊洛沙姆及十二烷基酸钠均对原料均有增溶作用。但由于聚山梨酯80为液体油状辅料，采用其作为增溶剂制剂过程较难进行，制粒结块，故无法 采用其作为增溶剂。 

以十二烷基硫酸钠作为增溶剂进行工艺条件探索。 

当相当于每片加入2％十二烷基硫酸钠时，通过观察双环醇药物可溶解一部分，无法完全溶解。继续增加十二烷基硫酸钠用量至相当于每片含4％，6％，8％，12％，16％时发现，含量大于12％时可完全溶解。据此，考虑按如下用量，进行溶出度试验，并通过高效液相法进行测定，以确定应用此种工艺需要十二烷基硫酸钠的准确值。 

分别取占主药比例2％，4％，6％，8％，12％，16％十二烷基硫酸钠与微粉化后的样品(双环醇与填充剂共研微粉)进行均匀混合，取样测定溶出度，测定结果见表3。 

表3十二烷基硫酸钠用量考察结果 

由表3结果可见，将双环醇与一定量填充剂进行微粉化后，直接与十二烷基硫酸钠混匀，需加入大量的十二烷基硫酸钠才能起到理想的增溶作用。而进行制剂辅料选择时，辅料应尽可能少，安全性才更有保证。 

将双环醇与填充剂及十二烷基硫酸钠共同微粉，则结果如下： 

表4双环醇、填充剂及十二烷基硫酸钠(占主药比例1-4％)共同微粉化试验结果 

根据美国FDA辅料安全用量限度，本发明片剂中十二烷基硫酸钠最大用量为占主药量≤3.3％。结合表4结果，可得出：当每片含十二烷基硫酸钠2％-3.3％时，30分钟溶出度结果可达85％以上。 

故最终选择原料药双环醇、填充剂与十二烷基硫酸钠联合配研微粉工艺进行微粉化。条件为每片含十二烷基硫酸钠2％-3.3％，优选2％，振动频率16.7KHz、微粉化时间12min。结果溶出效果良好。 

本发明的另一目的，在于提供一种制备本发明的固体制剂的方法。 

经微粉化的双环醇组合物(双环醇、填充剂和增溶剂)可制备成固体分散片或干混悬剂，添加一定的泡腾崩解剂也可制成泡腾片，溶出度好，生物利用度高，使药效得到极大的提高。 

附图说明

图1不同粒径微粉制备的片剂和普通片剂溶出度比较 

图2不同增溶剂制备片剂在纯水介质中溶出度的比较 

图3自制双环醇片剂与市售普通片剂的体内药时曲线比较 

具体实施方式

本发明实施例用于说明但不限制本发明。 

实施例1-4 

双环醇分散片的制备 

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。 

2)制成5％的聚维酮K30乙醇溶液，备用。 

3)按如下配方称取适量填充剂、处方量双环醇及增溶剂混匀，联合微粉化处理，记作中间体1。 

4)中间体1与其他辅料，混合后加入5％聚维酮K30乙醇溶液制软才，过筛制粒，60℃干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后，压片。 

表5双环醇分散片原料配方(1000粒) 

	实施例1(g)	实施例2(g)	实施例3(g)	实施例4(g)
					双环醇微粉	25	25	25	25
乳糖	140	210	-	140
					预胶化淀粉	70		210	70
交联聚乙烯吡咯烷酮	11	11	11	11
					5％聚维酮K30乙醇溶液	适量	适量	适量	适量
泊洛沙姆188	-	-	-	5
					十二烷基硫酸钠	5	5	5	-
硬脂酸镁	1.5	1.5	1.5	1.5

实施例1-4采用传统湿法制粒压片技术，工艺成熟、质量稳定，以上所用辅料为常用制剂辅料，价格低廉、来源广泛，便于实现产业化。 

实施例5 

不同粒径微粉和普通片剂溶出度比较 

取粒径不同的双环醇微粉1(1-10μm)、微粉2(30-50μm)的，按照实施例1所述方法进行制片，与市售双环醇普通片剂进行比较。参照中国药典2010年版第二部附录XC溶出度测定法第二法的试验装置，以纯水为溶出介质，转速100rpm，计算5min，10min，15min，20min，30min，45min，60min药物累积溶出含量(以25mg/mL为100％)，绘制每批样品药物累积溶出曲线。结果表明，微粉化程度高的一组在5min内即可达到50％，30min内接近90％，溶出效果显著，而普通片剂的溶出比例只有60％左右。可见，微粉化的双环醇制剂溶出效果明显高于普通片剂。测定结果见图1。 

实施例6 

按照实施例1-4所得分散片，进行崩解时限和抗张强度检查，结果见表6； 

另取双环醇微粉按照实施例1和实施例4进行制片，以纯水为介质，进行如上溶出度测定，绘制药物溶出度曲线。测定结果见图2。 

表6崩解时限和抗张强度考察 

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					崩解时间(min)	0.7±0.2	0.8±0.2	2.8±0.2	0.7±0.2
抗张强度(Mpa)	1.68±0.39	1.96±0.35	1.48±0.41	1.71±0.44

如上可知：实施例3抗张强度小，崩解时间长，药物易碎且溶出困难；实施例1、2、4所制备制剂崩解时间较短，崩解迅速，但实施例2抗张强度较大不利于药物崩解和溶出；由表2可见，实施例1所制备制剂溶出度效果优于实施例4。 

因此，实施例1所制备制剂综合效果最好，即制备条件为：十二烷基硫酸钠作为增溶剂，填充剂乳糖与预胶化淀粉混合比例为2∶1。 

实施例7 

药物体内动力学研究： 

以beagle犬动物为试验模型，分成A、B两组，一组授药以普通双环醇片剂，一组授药以实施例1方法制备的双环醇分散片，剂量按照25mg/kg，于不同时间取样，样品测定采用HPLC方法，绘制药时曲线。 

如图所示，两者的Tmax平均值都在100min左右，行为相似。自制双环醇分散片Cmax平均值为109.51μg/mL，AUC为495.06μg·h/mL，普通双环醇片Cmax平均值为41.58μg/mL，AUC面积237.25μg·h/mL。试验结果表明，自制双环醇分散片(按照实施例1)与普通片剂相比，生物利用度明显提高(P＜0.01)。测定结果见图3。 

Claims (7)

1.一种固体制剂，由微粉化的双环醇药物和药学常用辅料组成，包括填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于：药物微粉化采用双环醇药物、填充剂与增溶剂共同研磨制备而成；其中增溶剂为十二烷基硫酸钠；双环醇与填充剂混合比例不小于25∶210；每制剂含十二烷基硫酸钠2％；微粉化粒径不大于100μm。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于微粉化粒径为1-3μm。

3.根据权利要求1的固体制剂，其中填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素。

4.根据权利要求1或3所述的固体制剂，其中填充剂为乳糖和预胶化淀粉混合配方，其特征在于乳糖与预胶化淀粉混合比例为1∶2-3∶1。

5.根据权利要求4所述的固体制剂，其中填充剂为乳糖和预胶化淀粉混合配方，其特征在于乳糖与预胶化淀粉混合比例为2∶1。

6.根据权利要求1的固体制剂，其中崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。

7.根据权利要求6的固体制剂，其中所述泡腾崩解剂为碳酸氢钠和枸橼酸。