CN110604722A - 一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法 - Google Patents

一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法，固体分散方法为：将塞来昔布与药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎；所述药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。本公开的固体分散方法不仅克服了塞来昔布制剂制备不好的特点，还解决了塞来昔布溶出缓慢现象，而且制剂稳定性好，达到与原研制剂(西乐葆)处方一致，溶出一致，确保与原研制剂(西乐葆)的质量一致性及生物等效性。

Description

一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法
技术领域
本公开涉及一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
塞来昔布最初由G.D.Searle&Co公司开发，此公司后被法玛西亚公司所收购，2002年辉瑞公司又以600亿美元收购法玛西亚公司，使得塞来昔布成为辉瑞公司的专利产品。2001年1月，塞来昔布获CFDA批准在中国上市，作为国内唯一的COX-2抑制剂，广泛应用于急、慢性骨关节炎和类风湿性关节炎引起的疼痛和治疗。塞来昔布，一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”，成为全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)，成功解决了传统非甾体抗炎镇痛药胃肠损伤方面的难题，被喻为“里程碑式的突破”。
塞来昔布在水中溶解度为几乎不溶，属于难溶性药物。而药物的溶出是发挥治疗作用的前提，如何使得塞来昔布快速而完全溶出，是本领域技术人员需要克服的难题。通过现有技术分析可知，胶囊作为常用的固体剂型，其溶出是非常重要的质量指标，但选择或增加药用辅料、采用特殊的设备或制备工艺等处理手段，在满足一般药物制剂要求的前提下，这不可避免地带来制备工艺复杂化或有关物质增加、药物稳定性降低等缺陷。
为了提高塞来昔布的溶出，技术人员采用了不同的解决方法，将原料制成无定型结构或固体分散体是常用的方法。但本公开发明人研究发现，由于品体结构的原因，使得塞来昔布的理化性质表现为极差的制剂制备性能。这种特性表现为：第一，在水中几乎不溶，如果直接将未经粉碎的药物填充胶囊，将导致药物口服吸收很慢，影响生物利用度；第二，质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，导致采用粉碎工艺提高溶解度和生物利用度的方法变得非常困难。塞来昔布粉碎时物料粘壁严重、不易清理、物料很涩，且粉碎时间相对较长，在检测粒径时，物料漂浮于水面、不易分散。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法，以克服塞来昔布粉碎时粘壁严重、凝聚成块、物料发涩、粉碎困难、不易清理的难题。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
第一方面，本公开提供了一种塞来昔布的固体分散方法，将塞来昔布与药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎；所述药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
本公开通过实验发现，当塞来昔布与至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠的药物辅料混合后，再进行超微气流粉碎或机械粉碎，能够对塞来昔布原料进行有效固体分散，增加了颗粒密度，其在粉碎时原辅料混粉不粘壁、易清理、粉碎时间相对较短。
第二方面，本公开提供了一种上述塞来昔布的固体分散方法在制备塞来昔布药物制剂中的应用。
第三方面，本公开提供了一种塞来昔布胶囊的制备方法，将塞来昔布与一部分药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎，将粉碎后的物料与另一部分药物辅料混合进行湿法制粒，将湿法制粒获得的颗粒进行灌装获得塞来昔布胶囊；所述一部分药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
本公开的制备方法不仅解决了塞来昔布容易凝聚成块，粘壁严重，不易粉碎的难题，同时解决了溶出缓慢问题。
本公开的有益效果为：
1.本公开通过将塞来昔布和至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠的药物辅料进行超微气流粉碎或机械粉碎的固体分散方法，实现了塞来昔布原料的有效固体分散，增加了颗粒密度，粉碎时物料不粘壁，易清理，粉碎时间相对较短，在检测粒径时，物料容易分散于水中，检测快速方便。
2.本公开不仅解决了塞来昔布容易凝聚成块，粘壁严重，不易粉碎的难题，同时解决了溶出缓慢现象，克服了塞来昔布制剂制备不好的特点，而且制剂稳定性好，达到与原研制剂(西乐葆)处方一致，溶出一致，确保与原研制剂(西乐葆)的质量一致性及生物等效性。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为实施例1～2制备的塞来昔布胶囊、比较例1～3制备的塞来昔布胶囊及西乐葆在pH1.2溶出介质中的溶出曲线对比图；
图2为实施例1～2制备的塞来昔布胶囊、比较例1～3制备的塞来昔布胶囊及西乐葆在pH6.8溶出介质中的溶出曲线对比图；
图3为实施例1～2制备的塞来昔布胶囊、比较例1～3制备的塞来昔布胶囊及西乐葆在pH4.5溶出介质中的溶出曲线对比图；
图4为实施例1～2制备的塞来昔布胶囊、比较例1～3制备的塞来昔布胶囊及西乐葆在水溶出介质中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于塞来昔布粉碎时存在粘壁严重、凝聚成块、物料发涩、粉碎困难、不易清理等缺陷，本公开提出了一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种塞来昔布的固体分散方法，将塞来昔布与药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎；所述药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
本公开通过实验发现，当塞来昔布与至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠的药物辅料混合后，再进行超微气流粉碎或机械粉碎，能够对塞来昔布原料进行有效固体分散，增加了颗粒密度，其在粉碎时原辅料混粉不粘壁、易清理、粉碎时间相对较短。
该实施方式的一种或多种实施例中，粉碎的固体物料的粒径D90≤20μm。
本公开所述的药物辅料为药学上允许使用的药用辅料，该实施方式的一种或多种实施例中，药物辅料包括聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。
该系列实施例中，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的质量比为30～40:50～60:1～5:1～5:0.5～5。
该实施方式的一种或多种实施例中，将塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得原辅料混粉。经过实验证实，采用塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得的原辅料混粉，再进行超微气流粉碎和/或机械粉碎时，其粉碎效果更好。
该系列实施例中，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠的重量比30～40:50～60:1～5。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述机械粉碎的方法为球磨法、刀片式粉碎法、锤片式粉碎法、齿盘式粉碎法或锤头式粉碎法。
本公开的另一种实施方式，提供了一种上述塞来昔布的固体分散方法在制备塞来昔布药物制剂中的应用。
本公开的第三种实施方式，提供了一种塞来昔布胶囊的制备方法，将塞来昔布与一部分药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎，将粉碎后的物料与另一部分药物辅料混合进行湿法制粒，将湿法制粒获得的颗粒进行灌装获得塞来昔布胶囊；所述一部分药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
本公开的制备方法不仅解决了塞来昔布容易凝聚成块，粘壁严重，不易粉碎的难题，同时解决了溶出缓慢问题。
该实施方式的一种或多种实施例中，粉碎的固体物料的粒径D90≤20μm。
该实施方式的一种或多种实施例中，药物辅料包括聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。
该系列实施例中，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的质量比为30～40:50～60:1～5:1～5:0.5～5。
本公开中原辅料混粉混合过程中，其选择的一部分药物辅料，可以部分添加，也可以全部添加，例如当选择一水乳糖、十二烷基硫酸钠与将塞来昔布进行混合时，其可以为：一水乳糖和十二烷基硫酸钠分为两部分，一部分一水乳糖、一部分十二烷基硫酸钠与塞来昔布进行混合，另一部分一水乳糖、另一部分十二烷基硫酸钠与其他的聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠作为剩余的药物辅料；也可以为全部一水乳糖、全部十二烷基硫酸钠与塞来昔布进行混合，其他的聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠作为剩余的药物辅料。
该实施方式的一种或多种实施例中，将塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得原辅料混粉。经过实验证实，采用塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得的原辅料混粉，再进行超微气流粉碎和/或机械粉碎时，其粉碎效果更好，且其制备的药物制剂的溶出性能及稳定性更好。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述机械粉碎的方法为球磨法、刀片式粉碎法、锤片式粉碎法、齿盘式粉碎法或锤头式粉碎法。
该实施方式的一种或多种实施例中，向湿法制粒获得的颗粒添加润滑剂混合均匀后进行灌装。
该系列实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
该实施方式的一种或多种实施例中，湿法制粒后进行干燥、整粒获得颗粒。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
本公开的实施例中塞来昔布胶囊的处方组成(与原研制剂处方一致)如表1所示。
表1处方组成
组分 重量份(％) 1粒用量(mg)
塞来昔布 37.04 100
一水乳糖 55.46 149.75
十二烷基硫酸钠 3 8.1
聚乙烯吡咯烷酮 2.5 6.75
交联羧甲基纤维素钠 1 2.7
硬脂酸镁 1 2.7
胶囊填充量 100 270
实施例1
塞来昔布、一水乳糖和十二烷基硫酸钠超微气流粉碎固体分散工艺：按处方比例称取塞来昔布和一水乳糖、十二烷基硫酸钠进行混合，备用；将原辅料混粉进行超微气流粉碎固体分散，控制粒径D90≤20μm，然后与处方比例的聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠湿法制粒、干燥、整粒；将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混匀后，灌装，即得塞来昔布胶囊。
实施例2
塞来昔布、一水乳糖和十二烷基硫酸钠机械粉碎固体分散工艺：按处方比例称取塞来昔布和一水乳糖、十二烷基硫酸钠进行混合，备用；将原辅料混粉进行机械粉碎固体分散，控制粒径D90≤20μm，然后与处方比例的聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠湿法制粒、干燥、整粒；将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混匀后，灌装，即得塞来昔布胶囊。
比较例1
非固体分散工艺(与原研制剂工艺一致)：将塞来昔布进行超微粉碎，控制粒径D90≤20μm，备用；按处方比例称取塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠湿法制粒、干燥、整粒；所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混匀后，灌装，即得塞来昔布胶囊。
比较例2
塞来昔布和一水乳糖超微气流粉碎固体分散工艺：按处方比例称取塞来昔布和一水乳糖进行混合，备用；十二烷基硫酸钠单独超微气流粉碎，备用；将原辅料混粉进行超微气流粉碎固体分散，控制粒径D90≤20μm，加入处方比例的十二烷基硫酸钠，然后与处方比例的聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠湿法制粒、干燥、整粒；将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混匀后，灌装，即得塞来昔布胶囊。
比较例3
塞来昔布和一水乳糖超微气流粉碎固体分散工艺：按处方比例称取塞来昔布和一水乳糖进行混合，备用；将原辅料混粉进行超微气流粉碎固体分散，控制粒径D90≤20μm，加入处方比例的十二烷基硫酸钠，然后与聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠湿法制粒、干燥、整粒；将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混匀后，灌装，即得塞来昔布胶囊。
将本申请工艺所得样品进行粉碎现象、含量均匀度、有关物质、溶出曲线检测，同时与原研制剂(西乐葆)溶出曲线进行相似因子f2对比。
实验例1
粉碎现象对比：比较例1、2、3超微粉碎时，物料粘壁严重，不易清理，物料很涩，且粉碎时间相对较长，在检测粒径时，物料漂浮于水面，不易分散；实施例1、2粉碎时物料不粘壁，易清理，粉碎时间相对较短，在检测粒径时，物料容易分散于水中，检测快速方便。
实验例2
含量均匀度对比：采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)对实施例1、2，比较例2、3中的主成分含量均匀度进行检测，采用紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)对实施例1、2中的十二烷基硫酸钠(SDS)含量均匀度进行检测。结果表明，实施例1、2，比较例2、3中主成分含量均匀度均符合要求，实施例1、2的SDS含量均匀度也符合要求。结果见表2～表6。
表2：比较例2、3主成分含量均匀度结果
表3：实施例1主成分含量均匀度结果
表4：实施例2主成分含量均匀度结果
表5：实施例1中SDS含量均匀度结果
表6：实施例2中SDS含量均匀度结果
实验例3
有关物质对比：采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)对实施例1、2，比较例1、2、3中的有关物质进行检测。结果表明，实施例1、2，比较例1、2、3有关物质检测结果基本一致。结果见表6。
表6：有关物质检测结果
实验例4
溶出曲线对比：取实施例1、2，比较例1、2、3样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)进行溶出曲线测定，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行溶出定量测定。
结果表明，通过对比比较例1、2、3，处方中的SDS粉碎后较不粉碎时更利于溶出；通过对比比较例2与实施例1、2的粉碎方式可知，SDS加入粉碎与否对溶出无明显影响。结果见表8、图1～图4。
表8：溶出曲线对比结果
注：实施例1-1、实施例1-2代表采用实施例1的塞来昔布胶囊进行两次溶出实验。
实施例2-1、实施例2-2代表采用实施例2的塞来昔布胶囊进行两次溶出实验。
综上所述，采用本公开的塞来昔布固体分散方法制备的塞来昔布胶囊，解决了塞来昔布粉碎时物料粘壁严重，不易清理的问题，含量均匀度、有关物质、溶出曲线等质量指标均符合要求，且与原研制剂(西乐葆)四种溶出介质溶出曲线的相似因子f2均大于50，确保与原研制剂(西乐葆)的质量一致性及生物等效性。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种塞来昔布的固体分散方法，其特征是，将塞来昔布与药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎；所述药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
2.如权利要求1所述的塞来昔布的固体分散方法，其特征是，粉碎的固体物料的粒径D90≤20μm。
3.如权利要求1所述的塞来昔布的固体分散方法，其特征是，药物辅料包括聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠；
优选的，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的质量比为30～40:50～60:1～5:1～5:0.5～5。
4.如权利要求1所述的塞来昔布的固体分散方法，其特征是，将塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得原辅料混粉；
优选的，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠的重量比30～40:50～60:1～5。
5.一种权利要求1～4任一所述的塞来昔布的固体分散方法在制备塞来昔布药物制剂中的应用。
6.一种塞来昔布胶囊的制备方法，其特征是，将塞来昔布与一部分药物辅料混合获得原辅料混粉，将原辅料混粉进行超微气流粉碎和/或机械粉碎，将粉碎后的物料与另一部分药物辅料混合进行湿法制粒，将湿法制粒获得的颗粒进行灌装获得塞来昔布胶囊；所述一部分药物辅料至少包含一水乳糖、十二烷基硫酸钠。
7.如权利要求6所述的塞来昔布胶囊的制备方法，其特征是，粉碎的固体物料的粒径D90≤20μm。
8.如权利要求6所述的塞来昔布胶囊的制备方法，其特征是，药物辅料包括聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠；
优选的，塞来昔布、一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的质量比为30～40:50～60:1～5:1～5:0.5～5。
9.如权利要求6所述的塞来昔布胶囊的制备方法，其特征是，将塞来昔布与一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合获得原辅料混粉。
10.如权利要求6所述的塞来昔布胶囊的制备方法，其特征是，向湿法制粒获得的颗粒添加润滑剂混合均匀后进行灌装；
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁；
或，湿法制粒后进行干燥、整粒获得颗粒。
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