CN106551912B - 一种提高难溶性药物溶出度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高难溶性药物溶出度的方法，片剂制备经过原料药微粉化、辅料粉碎过筛、混合原辅料、干法制粒、总混、取样检测、称重和压片等工序。该工艺方法具有改善药物的溶出度，对生产设备损耗小，工艺简单易操作，适用于工业大生产，符合绿色化学要求的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种提高难溶性药物溶出度的方法。
背景技术
在制药领域，约有40%的药物由于水难溶性，在胃肠道溶解速率较慢，致使吸收受限。增加难溶性药物的溶解度，改善其溶出度，从而促进药物在人体的吸收，提高药物的临床疗效，已成为当代药物制剂开发的研究重点和难点。
尼罗替尼，英文名nilotinib，中文商品名达希纳，为第二代酪氨酸激酶抑制剂，有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者，结构如式I 所示：
尼罗替尼是一种低溶解低渗透的药物，其在水中的溶解度0.2μg/mL，诺华公司开发的尼洛替尼胶囊为保证生物利用度，采用将尼洛替尼制剂中添加增溶剂泊洛沙姆188来增加药物的溶解度。但是按此方法生产的制剂处方中添加了大量的泊洛沙姆对药物的安全性有潜在的危险。
吉非替尼，英文名gefitinib，商品名为易瑞沙，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，结构如式II所示：
吉非替尼是一种弱碱性化合物，随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7 下则几乎不能溶解。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。
CN1638805公开了一种含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA 药物制剂，该专利通过加入水溶性纤维素醚或酯来改善吉非替尼在肠道中的溶解度，但是该方法制备的片剂溶出不完全，产品难以达到制剂标准。CN102631347、CN102266300公开了通过加入酸性物质，盐酸、醋酸或柠檬酸等来改善吉非替尼溶解度的方法，但是这些酸具有刺激性气味或腐蚀性，不符合绿色化学的要求，长期使用对仪器设备造成损害。
索拉非尼，英文名sorafenib，商品名为多吉美，2005年12月20日被美国FDA批准为首个用于治疗晚期肾细胞癌的药物，结构如式III所示：
虽然该口服药的主要成分索拉非尼以甲苯磺酸基进行修饰在一定程度上提高其在水中的溶解度，但其盐的溶解度依然很低，导致生物利用度不高，影响其疗效。
因此，如何提高上述难溶性药物的溶出度，工艺简单易操作同时对生产设备耗损小，是一个函待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高难溶性药物溶出度的方法，该方法具有改善药物的溶解性，对生产设备损耗小，工艺简单易操作，适用于工业大生产，符合绿色化学要求的特点。
本发明提供一种提高难溶性药物溶出度的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(a) 原料药粉碎：将难溶性药物进行微粉化处理；
(b) 辅料过筛：将填充剂和粘合剂过80目筛；
(c) 混合原辅料：将辅料与步骤 (a) 处理过的原料药混合均匀；
(d) 干法制粒：将步骤 (c) 的混合物放入干法制粒机；
(e) 将步骤 (d) 制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片；
其中，难溶性药物的重量占片剂总重量的44%~78%，所述的难溶性药物选自尼罗替尼盐酸盐一水合物、吉非替尼和索拉非尼对甲苯磺酸盐，所述的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂或助溶剂中的一种或多种。
本发明优选方案，其中所述的填充剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或多种，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠，助溶剂选自十二烷基硫酸钠或微粉硅胶，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；其中，填充剂优选乳糖一水合物、微晶纤维素或预胶化淀粉中的一种或多种，崩解剂优选交联聚维酮CL、交联聚维酮XL或交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选聚维酮K30或羟丙甲纤维素E5，助溶剂优选十二烷基硫酸钠，润滑剂优选硬脂酸镁。
本发明优选方案，填充剂含量为14% ~ 49%，崩解剂含量为5%，粘合剂含量为1%，润滑剂含量为1%，助流剂含量为0~1%；优选地，填充剂含量为14%、42%或49%。
本发明优选方案，微粉化处理后难溶性药物的粒径分布为D50为1 ~ 5μm，D90为1~ 10 μm；优选地，D50为1 ~ 3μm，D90为1 ~ 5 μm；更优选，D50为1.6 μm、2.5 μm或2.8 μm，D90为3.4 μm、4.2 μm或4.6μm。
本发明优选方案，微粉化处理使用的设备选自气流粉碎机、球磨机或高压均质机，优选气流粉碎机。
本发明优选方案，微粉化处理的工艺参数为加料速度0.5 ~ 5 Kg/h，粉碎压力0.4~ 1Mpa，加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2 Mpa；优选地，加料速度0.5 ~ 2 Kg/h，粉碎压力0.4 ~ 0.8Mpa；更优选，加料速度0.5 ~ 1 Kg/h、1 ~ 1.5 Kg/h或1.5 ~ 2 Kg/h粉碎压力0.4 ~ 0.6 Mpa、0.5 ~ 0.7 Mpa或0.6 ~ 0.8 Mpa。
本发明优选方案，干法制粒参数为压轮间距0.3 mm，压轮转速2 ~ 8 rpm，喂料转速20 ~ 60 rpm；优选地，压轮转速2 ~ 6 rpm，喂料转速25 ~ 40 rpm；更优选，压轮转速2 ~4 rpm、4 ~ 6 rpm或3 ~ 5 rpm，喂料转速25 ~ 32 rpm、35 ~ 40 rpm或30 ~ 35 rpm。
本发明提高难溶性药物溶出度的方法与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1) 不添加酸性物质，对生产设备损耗小，符合绿色化学的要求，工艺简单易操作，适于工业化生产；
(2) 原料药微粉化后，采用干法制粒减少了微粉化物团聚结块现象的发生；
(3) 显著改善了难溶性药物的溶解性，30分钟药物溶出达到90%以上。
术语解释
“填充剂”非限制性实施例包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸二钙、预胶化淀粉及糊精中的一种或多种。
“崩解剂”非限制性实施例包括但不限于羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠或干淀粉；
“粘合剂” 非限制性实施例包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钙、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；
“助溶剂”非限制性实施例包括但不限于微粉硅胶或十二烷基硫酸钠；
“润滑剂”非限制性实施例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、聚乙二醇和甘油二十二烷酸酯；
“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径；
“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径；
“微粉化”是以先进的物理或化学的手段将物料制备成微米级或以下粉体的过程。工业微粉技术已能将物料粉碎成为10μm 甚至1μm以下的超细粉末，但微粉化的弊端是增大了物料颗粒的表面积，流动性降低，容易团聚结块；
“湿法制粒”是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法；
“干法制粒”是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或块状后，粉碎成所需大小颗粒的方法；
“流化床制粒”是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法；
“含量 (%，w/w)”是指重量百分比，如实施例1中的尼罗替尼盐酸盐一水合物含量为44%，即100g片剂中含有原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物44g。
“5% (w/w) 的聚维酮K30溶液”是指质量分数为5%的聚维酮K30溶液，100g该溶液中含有5 g聚维酮K30，95 g水。
单位符号：
加料速度：kg/h，即千克/小时；
粉碎压力和加料压力：Mpa即兆帕；
转速：rpm即转/分钟；
压轮间距：mm即毫米；
粒径大小：μM即微米。
附图说明
下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为不同工艺条件下尼罗替尼溶出曲线图；
图2为不同工艺条件下吉非替尼溶出曲线图；
图3为不同工艺条件下索拉非尼溶出曲线图。
具体实施方式
溶出曲线测定仪器：ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津市天大天发有限公司）和UV2550紫外分光光度仪（岛津）；
原料药微粉化后粒度分布测量仪器： HELOS，Sympatec激光粒度仪
有关物质测定仪器：高效液相色谱仪（Waters）；
粉碎工序使用仪器：BQLM-100扁平式气流粉碎机 (宜兴优特粉体机械设备有限公司)
制粒工序使用仪器：
GL-5B全自动干法制粒机 (浙江明天机械有限公司)
JHZ-50高效湿法制粒机 (温州健牌药业机械制造有限公司)
WBF-1G多功能流化床（重庆英格造粒包衣技术有限公司）
JSH-200三维运动混合机 (温州健牌药业机械制造有限公司)
实施例1：尼罗替尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 尼罗替尼盐酸盐一水合物 | 220 | 44 |
| 乳糖一水合物 | 245 | 49 |
| 交联聚维酮XL | 25 | 5 |
| 聚维酮K30 | 5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1.5 ~ 2 kg/h，粉碎压力为0.4 ~ 0.6 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2Mpa，微粉化后尼罗替尼盐酸盐一水合物的粒径D50为1.6 μm，D90为3.4 μm；
(2) 乳糖一水合物和聚维酮K30分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮XL、聚维酮K30、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速4 ~ 6 rpm，喂料转速25 ~ 32 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例2：尼罗替尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 尼罗替尼盐酸盐一水合物 | 220 | 44 |
| 微晶纤维素 | 245 | 49 |
| 交联聚维酮XL | 25 | 5 |
| 聚维酮K30 | 5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1.5 ~ 2 kg/h，粉碎压力为0.4 ~ 0.6 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2Mpa，微粉化后尼罗替尼盐酸盐一水合物的粒径D50为1.6 μm，D90为3.4 μm；
(2) 微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮XL、聚维酮K30、尼罗替尼盐酸盐一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm；压轮转速4 ~ 6 rpm；喂料转速25-32rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例N-1：尼罗替尼片剂 (200目，湿法制粒)
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 尼罗替尼盐酸盐一水合物 | 220 | 44 |
| 乳糖一水合物 | 245 | 49 |
| 交联聚维酮XL | 25 | 5 |
| 5% (w/w) 的聚维酮K30溶液 | 适量 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1 |
其制备工艺如下：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物过200目筛处理，乳糖一水合物过80目筛；
(2) 将处方量的交联聚维酮XL、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(3) 用质量分数为5%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例N-2：尼罗替尼片剂 (200目，干法制粒)
片剂组分同实施例1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物过200目筛处理，乳糖一水合物和聚维酮K30分别过80目筛；
(2) 将处方量的交联聚维酮XL、聚维酮K30、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(3) 将步骤 (2) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm；压轮转速4 ~ 6 rpm；喂料转速25 ~ 32 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例N-3：尼罗替尼片剂 (200目，流化床制粒)
片剂组分同对比例N-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物过200目筛处理，乳糖一水合物过80目筛；
(2) 将处方量的交联聚维酮XL、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(3) 将步骤 (2) 的混合物加入流化床，以质量分数为5%的聚维酮K30溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例N-4：尼罗替尼片剂 (微粉化，湿法制粒)
片剂组分同对比例N-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1.5 ~ 2 kg/h，粉碎压力为0.4 ~ 0.6 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2Mpa，微粉化后尼罗替尼盐酸盐一水合物的粒径D50为1.6 μm，D90为3.4 μm；
(2) 乳糖一水合物过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮XL、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 用质量分数为5%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(5) 将步骤 (4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例N-5：尼罗替尼片剂 (微粉化，流化床制粒)
片剂组分同对比例N-1，制备工艺如下：
(1) 将原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1.5 ~ 2 kg/h，粉碎压力为0.4 ~ 0.6 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2Mpa，微粉化后尼罗替尼盐酸盐一水合物的粒径D50为1.6 μm，D90为3.4 μm；
(2) 乳糖一水合物过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮XL、尼罗替尼盐酸盐一水合物和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 的混合物加入流化床，以质量分数为5%的聚维酮K30溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(5) 将步骤 (4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例3 尼罗替尼溶出的测定
按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法测定，以0.1mol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为100rpm，在10min、20min、30min、45min和60min对实施例1~2、对比例N-1 ~ N-5以及市售达希纳取点测定，测定结果如表1所示：
表1 实施例1~2、对比例N-1 ~ N-5和市售达希纳溶出数据
以上测定结果表明：
(1) 对比例N-1、N-2和N-3，原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物过200目筛后，采用不同的制粒方法，如湿法制粒、干法制粒和流化床制粒，溶出均较差；对比例N-4和N-5的原料药尼罗替尼盐酸盐一水合物微粉化后，改变原料药粒径大小，同样没有改善其溶出，相比之下，其溶出速率慢于对比例N-1、N-2和N-3普通原料药过筛；
(2) 实施例1和2将尼罗替尼盐酸盐一水合物微粉化后采用干法制粒制成片剂，溶出度却意外地有了显著提高，30分钟溶出达到95%以上。原因是尼罗替尼盐酸盐一水合物含量占整个片剂重量百分比的44%，比重较大，微粉化后流动性变差，采用湿法制粒、流化床制粒后片剂崩成块状，无法继续崩成颗粒；而采用原料微粉化加上干法制粒的工艺，明显改善了原料微粉化后片芯无法崩成细小颗粒的现象。实施例1和实施例2的溶出优于对比例N-1~ N-5及市售达希纳（溶出曲线见说明书附图1）。
结论：本发明实施例1和实施例2采用的工艺方法可解决尼罗替尼难溶性问题，改善药物的溶出，30分钟溶出达到95%以上。
实施例4：吉非替尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 吉非替尼 | 250 | 50 |
| 微晶纤维素 | 150 | 30 |
| 乳糖一水合物 | 60 | 12 |
| 交联聚维酮CL | 25 | 5 |
| 十二烷基硫酸钠 | 5 | 1 |
| 聚维酮K30 | 5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5 ~ 1kg/h，粉碎压力为0.6 ~ 0.8Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.8 μm，D90为4.6 μm；
(2) 乳糖一水合物、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速2 ~ 4 rpm，喂料转速35 ~ 40rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤 (4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例5 吉非替尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 吉非替尼 | 250 | 50% |
| 微晶纤维素 | 110 | 22% |
| 乳糖一水合物 | 100 | 20% |
| 交联聚维酮CL | 25 | 5% |
| 十二烷基硫酸钠 | 5 | 1% |
| 聚维酮K30 | 5 | 1% |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1% |
其制备工艺为：
(1) 将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5 ~ 1kg/h，粉碎压力为0.6 ~ 0.8Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.8 μm，D90为4.6 μm；
(2) 乳糖一水合物、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(4) 将步骤(3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速2 ~ 4 rpm，喂料转速35 ~ 40rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例G-1：吉非替尼片剂 (200目，湿法制粒)
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 吉非替尼 | 250 | 50 |
| 微晶纤维素 | 150 | 30 |
| 乳糖一水合物 | 60 | 12 |
| 交联聚维酮CL | 25 | 5 |
| 十二烷基硫酸钠 | 5 | 1 |
| 5% (w/w) 的聚维酮K30溶液 | 适量 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药吉非替尼过200目筛处理，乳糖一水合物和微晶纤维素分别过80目筛；
(2)将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(3)用质量分数为5%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例G-2：吉非替尼片剂 (200目，干法制粒)
片剂组分同实施例4，其制备工艺如下：
(1) 将原料药吉非替尼过200目筛处理，乳糖一水合物、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(2)将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(3) 将步骤（2）中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速2 ~ 4 rpm，喂料转速35 ~ 40rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例G-3：吉非替尼片剂 (200目，流化床制粒)
片剂组分同对比例G-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药吉非替尼过200目筛处理，乳糖一水合物和微晶纤维素分别过80目筛；
(2) 将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(3) 将步骤 (2) 的混合物加入流化床，以质量分数为5%的聚维酮K30溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例G-4：吉非替尼片剂 (微粉化，湿法制粒)
片剂组分同对比例G-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5 ~ 1kg/h，粉碎压力为0.6 ~ 0.8 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2 Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.8 μm，D90为4.6 μm；
(2) 乳糖一水合物和微晶纤维素分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(4) 用质量分数为5%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例G-5：吉非替尼片剂 (微粉化，流化床制粒)
片剂组分同对比例G-1，制备工艺如下：
(1) 将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5 ~ 1kg/h，粉碎压力为0.6 ~ 0.8 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2 Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.8 μm，D90为4.6 μm；
(2) 乳糖一水合物和微晶纤维素分别过80目筛；
(3)将处方量的交联聚维酮CL、十二烷基硫酸钠、吉非替尼、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀；
(4)将步骤 (3) 的混合物加入流化床，以质量分数为5%的聚维酮K30溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例6 吉非替尼的溶出测定
按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法测定，溶出介质：质量分数为5%的吐温80溶液，转速：50rpm，在10min、15min、30min、45min和60min对实施例4~5、对比例G-1 ~ G-5以及市售易瑞沙取点测定，测定结果如表2所示：
表2 实施例4~5、对比例G-1 ~ G-5和市售易瑞沙溶出数据
以上测定结果表明，
(1) 对比例G-1、G-2和G-3，原料药吉非替尼过200目筛后，采用不同的制粒方法，如湿法制粒、干法制粒和流化床制粒，溶出均较差；对比例G-4和G-5的原料药吉非替尼微粉化后，改变原料药粒径大小，同样没有改善其溶出，相比之下，其溶出速率慢于对比例G-1、G-2和G-3原料药普通过筛；
(2) 实施例4和5将吉非替尼微粉化后采用干法制粒制成片剂，溶出度明显提高，30分钟溶出达到90%以上。原因是吉非替尼含量占整个片剂重量百分比的50%，比重较大，微粉化后流动性变差，采用湿法制粒、流化床制粒后片剂崩成块状，无法继续崩成颗粒，而采用原料微粉化加上干法制粒的工艺，明显改善了原料微粉化后片芯无法崩成细小颗粒的现象。实施例4和实施例5的溶出优于对比例G-1 ~ G-5及市售易瑞沙（溶出曲线见说明书附图2）。
结论：本发明实施例4和实施例5采用的工艺方法可解决吉非替尼难溶性问题，改善药物的溶出，30分钟溶出达到90%以上。
实施例7 索拉非尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 索拉非尼对甲苯磺酸盐 | 273 | 78 |
| 乳糖一水合物 | 49 | 14 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 17.5 | 5 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 3.5 | 1 |
| 十二烷基硫酸钠 | 3.5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1 ~ 1.5 kg/h，粉碎压力为0.5 ~ 0.7 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2Mpa，微粉化后索拉非尼对甲苯磺酸盐的粒径D50为2.5 μm，D90为4.2 μm；
(2) 乳糖一水合物和羟丙甲纤维素E5分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素E5、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速3 ~ 5 rpm，喂料转速30 ~ 35 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤 (4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例8 索拉非尼片剂
| 组分 | 重量（g） | 百分比（%，w/w） |
| 索拉非尼对甲苯磺酸盐 | 273 | 78 |
| 预胶化淀粉 | 49 | 14 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 17.5 | 5 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 3.5 | 1 |
| 十二烷基硫酸钠 | 3.5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1 ~ 1.5 kg/h，粉碎压力为0.5 ~ 0.7 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2 Mpa，微粉化后索拉非尼对甲苯磺酸盐的粒径D50为2.5 μm，D90为4.2 μm；
(2) 预胶化淀粉和羟丙甲纤维素E5分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素E5、索拉非尼对甲苯磺酸盐和预胶化淀粉混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速3 ~ 5 rpm，喂料转速30 ~ 35 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5) 将步骤 (4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例S-1 索拉非尼片剂 (200目，湿法制粒)
| 组分 | 重量（g） | 含量（%，w/w） |
| 索拉非尼对甲苯磺酸盐 | 273 | 78 |
| 乳糖一水合物 | 49 | 14 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 17.5 | 5 |
| 3% (w/w) 的羟丙甲纤维素E5溶液 | 适量 | 1 |
| 十二烷基硫酸钠 | 3.5 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 1 |
其制备工艺为：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐过200目筛处理，乳糖一水合物过80目筛；
(2)将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(3) 用质量分数为3%的羟丙基纤维素E5溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例S-2 索拉非尼片剂 (200目，干法制粒)
片剂组分同实施例7，其制备工艺为：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐过200目筛处理，乳糖一水合物和羟丙甲纤维素E5分别过80目筛；
(2) 将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素E5、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(3) 将步骤 (2) 中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.3mm，压轮转速3 ~ 5 rpm，喂料转速30 ~ 35 rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(4) 将步骤 (3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例S-3：索拉非尼片剂 (200目，流化床制粒)
片剂组分同对比例S-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐过200目筛处理，乳糖一水合物过80目筛；
(2)将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(3)将步骤 (2) 的混合物加入流化床，以质量分数为3%的羟丙基纤维素E5溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(4) 将步骤(3) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例S-4：索拉非尼片剂 (微粉化，湿法制粒)
片剂组分同对比例S-1，其制备工艺如下：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1 ~ 1.5 kg/h，粉碎压力为0.5 ~ 0.7 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2 Mpa，微粉化后索拉非尼对甲苯磺酸盐的粒径D50为2.5 μm，D90为4.2 μm；
(2) 乳糖一水合物过80目筛；
(3) 将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 用质量分数为3%的羟丙基纤维素E5溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例S-5：索拉非尼片剂 (微粉化，流化床制粒)
片剂组分同对比例S-1，制备工艺如下：
(1) 将原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为1 ~ 1.5 kg/h，粉碎压力为0.5 ~ 0.7 Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1 ~ 0.2 Mpa，微粉化后索拉非尼对甲苯磺酸盐的粒径D50为2.5 μm，D90为4.2 μm；
(2) 乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
(3) 将处方量的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、索拉非尼对甲苯磺酸盐和乳糖一水合物混合均匀；
(4) 将步骤 (3) 的混合物加入流化床，以质量分数为3%的羟丙基纤维素E5溶液作为粘合剂，顶喷制粒，干燥，20目整粒；
(5) 将步骤(4) 的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例9 索拉非尼的溶出测定
按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法测定，溶出介质：质量分数为1%的十二烷基硫酸钠的盐酸 (0.1mol/L) 溶液，转速：75rpm，在5min、10min、15min、30min和45min对实施例7~8、对比例S-1 ~ S-5以及市售多吉美取点测定，测定结果如表3所示：
表3 实施例7~8、对比例S-1 ~ S-5和市售多吉美溶出数据
以上测定结果表明，
(1) 对比例S-1、S-2和S-3，原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐过200目筛后，采用不同的制粒方法，如湿法制粒、干法制粒和流化床制粒，溶出均较差；对比例S-4和S-5的原料药索拉非尼对甲苯磺酸盐微粉化后，改变原料药粒径大小，同样没有改善其溶出，相比之下，其溶出速率慢于对比例S-1、S-2和S-3原料药普通过筛；；
(2) 实施例7和8将索拉非尼对甲苯磺酸盐微粉化后采用干法制粒制成片剂，溶解度显著提高，30分钟溶出达到95%以上。原因是索拉非尼对甲苯磺酸盐含量占整个片剂重量百分比的78%，比重较大，微粉化后流动性变差，采用湿法制粒、流化床制粒后片剂崩成块状，无法继续崩成颗粒；而采用原料微粉化加上干法制粒的工艺，明显改善了原料微粉化后片芯无法崩成细小颗粒的现象。实施例7和实施例8的溶出优于对比例S-1 ~ S-5及市售多吉美 (溶出曲线见说明书附图3)。
结论：本发明实施例7和实施例8采用的工艺方法可解决索拉非尼难溶性问题，改善药物的溶出，30分钟溶出达到95%以上。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种提高难溶性药物溶出度的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(a)原料药粉碎：将难溶性药物进行微粉化处理；
(b)辅料过筛：将填充剂和粘合剂过80目筛；
(c)混合原辅料：将辅料与步骤(a)处理过的原料药混合均匀；
(d)干法制粒：将步骤(c)的混合物放入干法制粒机；
(e)将步骤(d)制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片；
其中，微粉化处理后难溶性药物的粒径分布为D50为2.5μm，D90为4.2μm；难溶性药物的重量占片剂总重量的78％；所述的难溶性药物选自索拉非尼对甲苯磺酸盐；所述的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂和助溶剂的组合，其中填充剂选自乳糖一水合物或预胶化淀粉，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，粘合剂选自羟丙甲纤维素，助溶剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂选自硬脂酸镁；其中所述的填充剂含量为14％，崩解剂含量为5％，粘合剂含量为1％，润滑剂含量为1％，助溶剂含量为1％；微粉化处理的工艺参数为加料速度0.5～2Kg/h，粉碎压力0.4～0.8Mpa，加料压力大于粉碎压力0.1～0.2Mpa；干法制粒参数为压轮间距0.3mm，压轮转速3～5rpm，喂料转速30～35rpm。
2.根据权利要求1所述的提高难溶性药物溶出度的方法，其中微粉化处理使用的设备选自气流粉碎机、球磨机或高压均质机。
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