CN102764264A - 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用。通过将塞来昔布溶解于一种或多种药学上可接受的溶剂中，用药学上可接受的辅料进行吸附干燥后，得到的塞来昔布的无定形组合物。该组合物可以依据实际需求，进一步制备成片剂、胶囊、颗粒剂等各种固体制剂形式。通过本发明所制备的塞来昔布组合物及其制剂，可以大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足。

Description

一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种风湿性、类风湿性关节炎治疗药的制备，特别是指一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用。

背景技术

塞来昔布 (Celecoxib)是辉瑞公司 1999年上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物，进口药商品名西乐葆。具有如下结构（详见附图1）。

由于晶体结构的原因，使得塞来昔布的理化性质表现为极差的制剂制备性能。这种特性表现为：第一，在水中几乎不溶，如果直接将未经粉碎的药物填充胶囊导致药物口服吸收很慢，影响生物利用度；第二，质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，导致采用微粉化工艺提高溶解度和生物利用度的方法变得非常困难；第三，压片过程中容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不但导致制剂药物含量均匀度不合格，而且影响吸收。

为了解决这些问题，世界专利 WO0032189(中国专利 CN99802185.7)中描述了一种通过粉碎制备塞来昔布制剂的方法，专利中提及将将塞来昔布原料药粉碎到D90≤200微米，优选 1~10微米，最优选 5~7微米时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利WO0141760(CN00805974.8)进一步揭示，如果将塞来昔布粉碎到1微米以下，可进一步提高其最高血药浓度 (Cmax)，缩短血浓达峰时间(Tmax)，表明塞来昔布与其它原料药一样，颗粒度越小，吸收越快。但是，塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在容器壁上或粘结成团，难以微粉，即使用气流粉碎机粉碎七次，D90仍然大于10微米。

世界专利WO01/42221(中国专利 CN1376146)中描述了一种将塞来昔布和结晶抑制剂制成无定形复合物的方法来抑制塞来昔布结晶析出，从而制成塞来昔布-结晶抑制剂复合物来提高生物利用度，中国专利CN102000018A中描述了一种制备塞来昔布固体分散物的方法来提高溶出度和生物利用度。虽然上述方案可以改善塞来昔布的生物利用度，但是通过结晶抑制剂和固体分散物这两种方式来提高生物利用度，需要加入大量的辅料才能达到效果，制成制剂时使得制剂的规格很大，一来增加辅料成本，二也使患者在服用治疗剂量时同时大大增加了辅料的摄入量。

从晶型的角度对改变塞来昔布制剂制备性能方面也进行了很多研究。如非溶剂化的新晶型的研究。世界专利WO0142222中描述了的晶型1和2两种新晶型，WO2006051340描述了晶型N，但是这些晶型或不稳定，或对理化性质没有太大的改善。溶剂化物晶型如 WO0390731，WO 0309122及 WO2005014546等揭示的 DMF、DMSO及 NMP共结晶物，主要集中于改善塞来昔布的理化性质，提高塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一会增加工艺过程，增加成本。二来也使患者服用了不必要的 DMF、DMSO或 NMP等化学溶媒，长期服用这些溶媒对人体会产生一定的伤害。

有鉴于此，本发明人结合从事医疗制剂领域研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本案由此产生。

发明内容

本发明需要解决的第一个技术问题提高塞来昔布的溶解度，开发一种制备具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。

本发明需要解决的第二个技术问题是提高塞来昔布的溶解度，开发出一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。

本发明需要解决的第三个技术问题是解决这种具有高溶出度的塞来昔布固体组合物在制备口服固体制剂中的应用，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，包括溶解步骤、吸附步骤和除去溶剂步骤；

所述溶解步骤，是指将塞来昔布与一种或多种药学上可接受的溶剂，加热，溶解完全后，得到溶液，塞来昔布与溶剂的质量比为1：0.5~5；所述吸附步骤，是指用载体去吸附上述溶液，所述载体可以是一种或多种具有较强吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；所述除去溶剂步骤，是指通过制药工业中常规方式将溶剂挥发去除，得到塞来昔布无定形的固体组合物。常规方式包括热风循环干燥、沸腾干燥、红外干燥等；另外，上述挥发去除过程中，作为优选，选择60~70℃干燥，挥发去除溶剂，上述干燥温度的选择，是考虑到温度高了，在实际操作中存在问题，而且温度太高会使有关物质增大。

进一步，所述溶剂为无水乙醇或异丙醇，加热温度为70摄氏度以上。

进一步，所述吸附步骤中药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精。更为优选的辅料为气态微粉硅胶。

进一步，所述溶解步骤中，还包括加入一种或多种药学上可接受的表面活性剂，表面活性剂的用量为塞来昔布质量的0.25%-15%，更为优选的范围是1%~8%。优选加入的表面活性剂为阴离子型表面活性剂，从而溶解效果更佳； 

进一步，所述表面活性剂为甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠或十二烷基硫酸钠。其中，优选的是十二烷基硫酸钠，从而溶解效果更佳。

一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物,包括含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；所述药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精。

进一步，一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物或其制备方法的应用，包括，作为关键组分或关键步骤，在制备口服固体制剂中的应用。为进一步明确，所述应用是指，依据实际需求，添加或者不添加其他药用辅料，将上述塞来昔布无定形的固体组合物制备成片剂、胶囊等各种剂型的口服固体制剂。

一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的口服固体制剂，其特征在于：含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；还包括依据实际需求，添加或者不添加其他药用辅料，将上述塞来昔布无定形的固体组合物制备成片剂、胶囊等各种剂型的口服固体制剂；每个口服固体制剂单元中包含10mg-1000mg的塞来昔布。

进一步，所述药用辅料为如微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精；所述其他药用辅料为稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、抗氧剂、矫味剂等中的一种或者多种，依据实际所需要的制备的具体剂型进行技术性选择。

进一步，所述稀释剂选自：粉状纤维素、微晶纤维素、乳糖(比如无水乳糖或一水乳糖 )、淀粉、可直接压片淀粉、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙、糊精中的一种或多种；稀释剂在药物组合物中重量比为0.1％ ~99％，优选0.1％ ~85％，最优选0.1％ ~80％。优选具有适宜的流动性和可压性的稀释剂，最优选微晶纤维素和乳糖。

所述崩解剂选自：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮中的一种或多种；崩解剂在药物组合物中重量比为 0.2％~30％，优选 0.2％ ~15％，最优选 0.2％ ~10％。优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。

所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或多种；粘合剂在药物组合物中重量比为 0.2％ ~30％，优选 0.5％~15％，最优选 0.5％ ~8％。优选聚乙烯吡咯烷酮，如 PVP K30等。

所述助流剂、润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂在药物组合物中重量比为 0.1％ ~10％，优选 0.2％ ~8％，最优选 0.2％ ~5％。优选硬脂酸镁。

所述抗氧剂选自：维生素 E及其衍生物、维生素 C及其衍生物、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或多种；抗氧剂在药物组合物中重量比为 0.01％ ~10％，优选 0.01％~5％，最优选 0.01％ ~2％。优选没食子酸丙酯。

本发明提供的具有高溶出度的含塞来昔布的固体组合物，可用一般的固体制剂制备工艺制备，如将该固体组合物，粉碎，过筛。或压片或装胶囊或装小包装袋；或者直接将该固体组合物整粒后压片或灌胶囊；或者将该固体组合物粉碎后加入其他药用辅料进行制粒、干燥、整粒、混合、压片或灌胶囊，如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购置预混的包衣材料如HPMC、欧巴代?等。

本发明提供的具有高溶出度的含塞来昔布的固体组合物的口服固体制剂，制备胶囊的优选工艺为，将固体组合物整粒后与助流剂混合并灌装成胶囊；制备片剂的优选工艺为将固体组合物整整粒后外加崩解剂、助流剂和润滑剂，混匀后压片。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购置预混的包衣材料如HPMC、欧巴代?等。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明制备方法简单，得到的含塞来昔布的固体组合物，溶解度高，溶出速度快，同时该组合物具有很好的制剂制备性能，可以依据成熟的制剂技术，非常方便的制备成临床上实际需要的各种剂型。

发明人在研究过程中发现，虽然塞来昔布在某些溶剂中溶出度较低，但是，如果将溶剂加热，则可以大大提高塞来昔布的溶解度，另外如果在溶剂中加入一些合适的表面活性剂，可以进一步提高塞来昔布的溶解性，如果将塞来昔布的这种溶液用一些吸附性较好的药用辅料作为载体进行吸附后，除去溶剂，则可以得到无定形的塞来昔布——载体无定形组合物，这些组合物可以获得良好的制剂制备性能，如具有高水溶性，易粉碎性，良好的可压性等。例如用加热后的无水乙醇将塞来昔布以及十二烷基硫酸钠溶解后，获得塞来昔布的无水乙醇溶液，获得的溶液用微粉硅胶进行吸附后得到组合物，组合物干燥除去乙醇后，即可得到塞来昔布——微粉硅胶的无定形组合物，该组合物化学性质稳定，有关物质没有增加，即使不再添加其他药用辅料或者将该组合物进行粉碎处理或者制备成其他特殊晶型，就可以非常方便的制备成胶囊、片剂等各种口服固体制剂。

附图说明

图1为塞来昔布 (Celecoxib)的结构图。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下述实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。制备固体组合物A1-A8中，塞来昔布均为200g。

实施例1：制备具有高溶出度的塞来昔布固体组合物

表1：固体组合物A1的制备

将无水乙醇加入到含有塞来昔布的容器中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液，用微粉硅胶吸附该溶液，60~70℃干燥，除去乙醇得到的塞来昔布固体组合物A1。

表2：固体组合物A2的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，用微粉硅胶吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A2。

表3：固体组合物A3的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，用微粉硅胶吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A3。

表4：固体组合物A4的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，用微粉硅胶吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A4。

表5：固体组合物A5的制备

将无水乙醇加入到含有塞来昔布的容器中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混悬均匀后，用微粉硅胶吸附该溶液，60~70℃干燥，除去乙醇得到的塞来昔布固体组合物A5。

表6：固体组合物A6的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混悬均匀，用微粉硅胶吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A6。

 表7：：固体组合物A7的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混悬均匀，用β—环糊精吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A7。

 表8：固体组合物A8的制备

将十二烷基硫酸钠加入到无水乙醇中，加热至 70~80℃，得到澄清溶液后，加入塞来昔布，溶解，得澄清溶液，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混悬均匀，用微晶纤维素吸附，60~70℃干燥挥去乙醇得到的塞来昔布固体组合物 A8。

在本实施例中：第一，加热至70~80℃，该温度是更优选，一般70℃以上即可，其中“加热”，既可以是指将溶剂加热至70~80℃，然后加入含有塞来昔布的容器中，也可以是指将溶剂与塞来昔布的混合物加热至70~80℃；第二，通过制药工业中常规方式将溶剂挥发去除，常规方式包括热风循环干燥、沸腾干燥、红外干燥等；第三，上述挥发去除溶剂过程中，温度的选择也很重要，因为考虑到温度高了，在实际操作中存在问题，而且温度太高会使有关物质增大，所以在本实施例中，选择60~70℃干燥。

实施例2：口服固体制剂的制备

胶囊剂的制备

取固体组合物 A1 28.00克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A2 28.80克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A3 25.60克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A4 30.02克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A5 29.20克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A6 30.00克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A7 52.85克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

取固体组合物 A8 42.85克，粉碎，过 80目筛，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

胶囊剂参考实施例

用未粉碎的塞来昔布原料药制备，依下法制备含塞来昔布 200mg的胶囊

表9：参考胶囊剂

组分	重量份（%）	量（mg）
			塞来昔布	74.04	200.00
一水乳糖	18.43	49.75
			十二烷基硫酸钠	3.00	8.10
聚维酮K30	2.50	6.75
			交联羧甲基纤维素钠	1.00	2.70
硬脂酸镁	1.00	2.70
			总胶囊填充量	100.00	270.00

将塞来昔布 (未粉碎 )、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，分装入 100粒胶囊，即得含塞来昔布 200mg的胶囊。

实施例3：片剂的制备

表10：A1片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A1	28.00	87.50%
交联聚维酮	1.25	3.91%
			聚乙烯吡咯烷酮	1.00	3.13%
十二烷基硫酸钠	1.25	3.91%
			微粉硅胶	0.15	0.47%
硬脂酸镁	0.35	1.09%
			水	适量	——
合计	32.00	100.00%

按照表10称取原辅料，将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A1用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成320mg/片。

表11：A2片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A2	28.80	90.00%
交联聚维酮	1.20	3.75%
			聚乙烯吡咯烷酮	1.00	3.13%
微晶纤维素	0.45	1.41%
			微粉硅胶	0.20	0.63%
硬脂酸镁	0.35	1.09%
			水	适量	——
合计	32.00	100.00%

按照表11称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A2和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成320mg/片。

表12：A3片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A2	25.60	85.33%
交联聚维酮	2.00	6.67%
			聚乙烯吡咯烷酮	1.00	3.33%
微晶纤维素	1.00	3.33%
			微粉硅胶	0.20	0.67%
硬脂酸镁	0.20	0.67%
			水	适量	——
合计	30.00	100.00%

按照表12称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A3和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成300mg/片。

表13：A4片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A2	30.02	85.77%
交联聚维酮	2.00	5.71%
			聚乙烯吡咯烷酮	1.00	2.86%
微晶纤维素	1.58	4.51%
			微粉硅胶	0.20	0.57%
硬脂酸镁	0.20	0.57%
			水	适量	——
合计	35	100.00%

按照表13称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A4和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成350mg/片.

表14：A5片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A3	29.20	91.25%
十二烷基硫酸钠	1.25	3.91%
			聚乙烯吡咯烷酮	1.00	3.13%
微粉硅胶	0.20	0.63%
			硬脂酸镁	0.35	1.09%
水	适量	——
			合计	32.00	100.00%

按照表14称取原辅料，将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A5用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成320mg/片。

表15：A6片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A4	30.00	93.75%
聚乙烯吡咯烷酮	1.00	3.13%
			微晶纤维素	0.45	1.41%
微粉硅胶	0.20	0.63%
			硬脂酸镁	0.35	1.09%
水	适量	——
			合计	32.00	100.00%

按照表15称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A6和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成320mg/片

表16: A7片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A5	52.85	96.09%
聚乙烯吡咯烷酮	1.30	2.36%
			微晶纤维素	0.30	0.55%
微粉硅胶	0.20	0.36%
			硬脂酸镁	0.35	0.64%
水	适量	——
			合计	55.00	100.00%

按照表16称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A7和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成550mg/片。

表17：A8片剂

物料名称	称样量（g）	质量百分比
			A6	42.85	95.22%
聚乙烯吡咯烷酮	1.30	2.89%
			微晶纤维素	0.30	0.67%
微粉硅胶	0.20	0.44%
			硬脂酸镁	0.35	0.78%
水	适量	——
			合计	45.00	100.00%

按照表17称取原辅料，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用，取物料A8和微晶纤维素用粘合剂制软材，制粒，过40目筛，干燥，整粒，外加微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀后压制成450mg/片

体外溶出试验

照中国药典 2010年版二部附录 XC溶出度测定第二法，以含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1）l000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法测定市售（辉瑞公司生产的西乐葆规格为200mg/粒）、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8及各自对应的片剂和参考实施例产品的溶出。在10、20、30、45和 60分钟时，取各杯中溶液 10ml，经0.45μm滤膜过滤．精密量取续滤液适量，加上述介质定量稀释制成0.l0mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密称取对照品适量，用上述介质制成0.l0mg/ml的溶液，作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件和系统适应性试验  用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.5%三乙胺磷酸盐缓冲液（0.5%的三乙胺溶液，用磷酸调节pH 7.0±0.1）(55:45)作为流动相．检测波长为256nm。

测定法  分别取供试品溶液和对照品溶液适量，注入液相色谱仪．按外标法以峰面积计算每粒胶囊的溶出量．

胶囊剂溶出度试验结果

表18：胶囊剂溶出度试验结果

	西乐葆	A1	A2	A3	A4	A5	A6	A7	A8	参考实施例
											10min	69.57	39.95	72.05	78.26	69.88	67.79	79.07	76.18	82.56	18.55
20min	86.39	59.58	86.89	85.90	82.82	89.31	97.46	95.46	95.94	25.63
											30min	96.59	70.83	93.31	94.18	92.26	93.03	99.01	95.46	97.83	31.90
45min	97.55	85.13	96.54	96.17	97.98	96.07	99.52	95.46	101.45	40.51
											60min	98.93	93.16	97.23	98.65	98.98	97.00	99.58	100.77	103.35	51.58

     片剂溶出度试验结果

表19：片剂溶出度试验结果

时间	A1	A2	A3	A4	A5	A6	A7	A8
									10min	67.23	70.85	65.89	68.34	65.64	66.69	70.09	68.54
20min	89.58	89.01	88.21	89.65	84.86	85.28	86.41	87.22
									30min	91.25	91.95	90.36	91.62	91.83	94.23	94.57	90.25
45min	95.12	93.58	94.56	95.93	96.84	96.14	96.52	93.84
									60min	98.24	97.58	98.76	99.46	99.14	101.20	100.57	98.23

由上可见，本发明药物组合物的溶出，无论是制备成片剂还是制备成胶囊剂，都明显优于未经粉碎的原料药所制成的胶囊剂(参考实施例 )，与市售的辉瑞公司生产的西乐葆?胶囊剂的溶出基本一致，自此，本发明依次解决了提高塞来昔布溶出度，制备包含有高溶出度的塞来昔布的组合物以及这种高溶出度塞来昔布组合物在具体口服制剂中应用等三个技术问题。

以上实施例仅作为对本发明的进一步说明，并非对本案技术方案的限制，凡依本案的技术关键所做的等同变化，均落入本案的保护范围。

Claims (10)

1.一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：包括溶解步骤、吸附步骤和除去溶剂步骤；

所述溶解步骤，是指将塞来昔布与一种或多种药学上可接受的溶剂，加热，溶解完全后，得到溶液，塞来昔布与溶剂的质量比为1：0.5~5；

所述吸附步骤，是指用载体去吸附上述溶液，所述载体可以是一种或多种具有较强吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；

所述除去溶剂步骤，是指通过制药工业中常规方式将溶剂挥发去除，得到塞来昔布无定形的固体组合物。

2.如权利要求1所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为无水乙醇或异丙醇，加热温度为70摄氏度以上；所述吸附步骤中药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精。

3.如权利要求2所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：所述溶解步骤中，还包括加入一种或多种药学上可接受的表面活性剂，表面活性剂的用量为塞来昔布质量的0.25%-15%。

4.、如权利要求3所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠或十二烷基硫酸钠。

5.如权利要求1或2或3或4所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：作为关键步骤，在制备口服固体制剂中的应用。

6.一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，其特征在于：包括含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；所述药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精。

7.如权利要求6所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，其特征在于：作为关键组分，在制备口服固体制剂中的应用。

8.一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的口服固体制剂，其特征在于：含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；还包括依据实际需求，添加或者不添加其他药用辅料，将上述塞来昔布无定形的固体组合物制备成片剂、胶囊等各种剂型的口服固体制剂；每个口服固体制剂单元中包含10mg-1000mg的塞来昔布。

9.如权利要求8所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的口服固体制剂，其特征在于：所述药用辅料为如微粉硅胶、微晶纤维素或β-环糊精；所述其他药用辅料为稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、抗氧剂、矫味剂中的一种或者多种，依据实际所需要的制备的具体剂型进行技术性选择。

10.如权利要求9所述的一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的口服固体制剂，其特征在于：

所述稀释剂选自：粉状纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉、可直接压片淀粉、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙、糊精中的一种或多种；稀释剂在药物组合物中重量比为0.1％ ~99％；

所述崩解剂选自：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮中的一种或多种；崩解剂在药物组合物中重量比为 0.2％~30％；

所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或多种；粘合剂在药物组合物中重量比为 0.2％ ~30％；

所述助流剂、润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂在药物组合物中重量比为 0.1％ ~10％；

所述抗氧剂选自：维生素 E及其衍生物、维生素 C及其衍生物、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或多种；抗氧剂在药物组合物中重量比为 0.01％ ~10％。

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