CN101267810A - 吡非尼酮与药物可接受的赋型剂的胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了一种包括药物可接受的赋型剂的吡非尼酮胶囊制剂。在一个实施方案中，该胶囊制剂能够在病人体内维持希望的药物代谢动力学响应。还提供了通过将这种制剂的吡非尼酮胶囊给药于有需要的病人而治疗纤维变性病症和其它细胞因子－介导的疾病的方法。

Description

吡非尼酮与药物可接受的赋型剂的胶囊制剂
发明背景
发明领域
[0001]本发明主要涉及吡非尼酮、化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的小药物分子。具体地说，本发明涉及一种包括药物可接受的赋型剂的吡非尼酮胶囊制剂。进一步提供使用这种胶囊制剂治疗纤维变性病症和由细胞因子介导的其他疾病的方法。
相关技术的描述
[0002]吡非尼酮是一种非肽的合成分子，分子量为185.23道尔顿。其化学元素被表达为C12H11NO，并且其结构是已知的。已经实现了吡非尼酮的合成。将吡非尼酮制备出来并临床评价为宽谱的抗纤维变性药物。吡非尼酮经由下列途径产生抗纤维变性性质：降低TNF-a的表达、降低PDGF的表达和降低胶原脂的表达。美国食品和药物部目前已经存档了若干吡非尼酮研究性新药申请(Investigational New DrugApplications)(INDs)。II期的人类研究正在进行中，或者最近已经完成了对肺部纤维变性、肾血管球硬化症和肝硬化的研究。也有使用吡非尼酮治疗良性前列腺肥大、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)和风湿性关节炎的其他II期研究。
[0003]已知吡非尼酮的一个重要用途是为患有纤维变性病症，例如与Hermansky-Pudlak综合症(HPS)有关的肺部纤维变性和先天性肺部纤维变性(IPF)的病人提供治疗作用。吡非尼酮对于在与受伤组织有关的纤维变性症状中出现的过量瘢痕组织显示出预防或消除性的药理能力，所述受伤组织包括肺、皮肤、关节、肾、前列腺和肝。公开和未公开的基础和临床研究表明吡非尼酮可以安全地减缓或抑制纤维变性损伤的进展性扩大，除去预-存在的纤维变性损伤和预防组织损伤后形成新的纤维变性损伤。
[0004]人们认为吡非尼酮产生治疗作用的一个机理是调节细胞因子的作用。吡非尼酮是有效的纤维形成细胞因子和TNF-a抑制剂。很多文献中记载吡非尼酮抑制各种纤维形成细胞因子，例如TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF的过量的生物合成或释放。Zhang S等人，Australian andNew England Journal Ophthalmology，26；S74-S76，1998。试验报告还显示吡非尼酮阻碍过量的TNF-a的合成和从巨噬细胞和其他细胞中的释放。Cain等人，International Journal Immunopharmacology，20：685-695(1998)。
[0005]作为一种还在研究的药物，吡非尼酮主要以片剂和胶囊形式进行口服。在临床试验和其他研究和试验中试验和采用了各种制剂。可以通过多种因素确定制剂的有效性，包括其含有的吡非尼酮的量、所用的药物可接受的赋型剂的种类和相对量以及目标病人的特征(例如，生理和遗传病症、疾病的预后和病人的人口统计学特征)。这些因素的变化导致病人的药物代谢动力学(PK)响应的变化。因此，通常需要能在病人体内引起希望的药物代谢动力学响应的有效的药物制剂，从而最优化吡非尼酮的治疗作用。
各种实施方案概述
[0006]因此，本发明的目的是提供能够产生有利的治疗作用的吡非尼酮药物制剂。相关的目的是提供能够在有需要的病人体内引起和维持希望的药物代谢动力学响应的吡非尼酮药物制剂。本发明的另一个目的是提供使用这种制剂治疗纤维变性病症和细胞因子介导的其他疾病的方法。
[0007]根据本发明，在一个实施方案中提供一种具有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)药物制剂的胶囊，其包含5-30％重量的药物可接受的赋型剂和70-95％重量的吡非尼酮。
[0008]根据另一个实施方案，赋型剂包括崩解剂、粘结剂、填料和润滑剂。崩解剂的例子包括琼脂-琼脂、褐藻酸、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、粘土、胶态二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、树胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林钾、藻酸钠、低取代的羟丙基纤维素和交联聚乙烯基吡咯烷酮羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉。粘结剂的例子包括微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。填料的例子包括碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、糊精酸盐、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。润滑剂的例子包括琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、泊洛沙姆(poloxamer)、乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰钠、山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
[0009]根据本发明的又一个方面，胶囊的2-10％重量为崩解剂，2-30％重量为粘结剂，2-30％重量为填料，和0.3-0.8％重量为润滑剂。在另一个实施方案中，胶囊的2-10％重量为崩解剂，2-25％重量为粘结剂，2-25％重量为填料，和0.3-0.8％重量为润滑剂。根据另一个实施方案，赋型剂进一步包括聚维酮。在进一步的实施方案中，胶囊的1-4％重量为聚维酮。根据另一个实施方案，胶囊包含100-400mg吡非尼酮。
[0010]根据本发明，在另一个实施方案中提供一种治疗纤维变性病症的方法。该方法包括将上述胶囊给药于患有纤维变性病症的病人。这种纤维变性病症的例子包括肺部纤维变性、肝部纤维变性、心脏纤维变性、瘢痕瘤、皮肤纤维变性、冠状动脉再狭窄和术后粘连。肺部纤维变性的例子包括先天性肺部纤维变性和赫-普综合症。
[0011]根据本发明，在又一个实施方案中提供了一种抑制细胞因子在患有由这种细胞因子介导的疾病的病人体内起作用的方法。该方法包括将上述胶囊给药于病人。这种细胞因子的例子包括TNF-a、TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF。这种疾病的例子包括多发性硬化、关节炎、哮喘、慢性关节炎和水肿。在另一个实施方案中，该方法进一步包括将一个或多个胶囊每日一次或多次给药于病人，使吡非尼酮的总摄入量大于1200mg。在各种实施方案中，每日给病人用药两次或三次，每次一个或多个胶囊。
[0012]根据本发明，在另一个实施方案中提供一种具有有效量的吡非尼酮和药物可接受的赋型剂的胶囊。在给药于病人时该胶囊能够维持可测的药物代谢动力学响应。所述药物代谢动力学响应的特征在于Tmax或AUC值比不含有药物可接受的赋型剂的吡非尼酮胶囊高出一倍或多倍。在各种实施方案中，提供下述治疗方法：将这种胶囊给药于患有纤维变性病症，例如先天性肺部纤维变性和赫-普综合症，和由诸如TNF-a、TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF的细胞因子介导的其他疾病的病人。
附图简述
[0013]图1显示在之前报导的一个药物代谢动力学研究：ShionogiII期中所包括的，吡非尼酮及其代谢物5-羧酸在人体内的平均血清浓度随时间的变化。
[0014]图2的表显示用在Shionogi II期中的吡非尼酮片剂的定量组合物。
[0015]图3显示口服不含赋型剂的胶囊而以单一剂量摄入400mg吡非尼酮后，人类患者体内的吡非尼酮血清浓度随时间的变化。
[0016]图4显示根据本发明的一个实施方案，口服含赋型剂的胶囊而以单一剂量摄入200-300mg吡非尼酮之后，人类患者体内的吡非尼酮血清浓度随时间的变化。
[0017]图5的表显示根据本发明的一个实施方案的、含有赋型剂的胶囊的PK值，其与在之前报导的一个PK研究，Schmidt 1974中使用的不含赋型剂的PK值进行比较。
[0018]图6的表显示在图4中描述的研究和在图8a-c中描述的研究中使用的含有吡非尼酮/赋型剂的胶囊制剂。
[0019]图7的表列出了用于制备图6的吡非尼酮/赋型剂制剂的代表性批次的组分。
[0020]图8a-c的列表显示图6的吡非尼酮/赋型剂制剂在25℃和60％的相对湿度(图8a)、35℃和65％的相对湿度(图8b)，以及40℃和75％的相对湿度(图8c)下的稳定性。
[0021]图9a和9b描述由本发明预期的、含有吡非尼酮/赋型剂的胶囊的其他代表性制剂。
各种实施方案的详细描述
相关术语的详述
[0022]在本发明的整个范围内，将相关术语理解为与相关领域，即药物化学、药物、生物学、遗传学、分子生物学、生物化学、生理学、基因学、药物基因学、生物信息学、计算机生物学和化学信息学中采用的常用含义一致。但是，下面对某些术语作了进一步的澄清和描述：
[0023]在本发明中术语药物、药物产品、药品、化学药物、药物化合物、化合物和化学品可替换使用。
[0024]如本文中所用的，API是指活性药物成分。在本发明的各种实施方案中，胶囊制剂和片剂的API是吡非尼酮。
[0025]在本发明中，术语药物可接受的赋型剂、药物相容的赋型剂和赋型剂可以相互替代。其指非-API物质，例如用于对药物产品进行制剂的崩解剂、粘结剂、填料和润滑剂。根据已建立的政府标准，包括由美国食品和药物部颁布的那些标准，给药于人体时其通常是安全的。
[0026]如本文中所用的，崩解剂是指琼脂-琼脂、褐藻酸、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、粘土、胶态二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、树胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林钾、藻酸钠、低取代的羟乙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉中的一种或多种。
[0027]如本文中所用的，粘结剂指微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0028]如本文中所用的，填料指碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、糊精酸盐、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇中的一种或多种。
[0029]如本文中所用的，润滑剂指琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、波拉沙姆、乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰钠、山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌中的一种或多种。
[0030]如本文中所用的，胶囊指通常而言安全、易于溶解的用于装入某种药品的密封物。在一个实施方案中，胶囊由凝胶制成。根据本发明的可选的实施方案，可以使用其他适当的基质物质，例如具有类似凝胶的性质的全合成聚合物制备吡非尼酮。
[0031]如本文中所用的，AUC指在吡非尼酮的血液浓度随时间变化的曲线下的面积。
[0032]如本文中所用的，Cmax指在吡非尼酮的血液浓度随时间变化的曲线上显示出的血液浓度最大值。
[0033]如本文中所用的，Tmax指吡非尼酮的血液浓度达到最大值所需的时间。
[0034]如本发明中所用的，T1/2指吡非尼酮的血液浓度降到最大水平的一半时所需的时间。
[0035]AUC、Cmax、Tmax和T1/2共同作为表征特定药物，例如吡非尼酮在动物或人类对象体内的药物代谢动力学响应的主要药物代谢动力学参数。
报导的对吡非尼酮的药物代谢动力学研究
[0036]已经报导了针对人类对象进行的若干药物代谢动力学研究，包括一个在健康成年男性体内进行的研究(Schmidt RM，Ritter A andMargolin S，1974 Bioavailability of Pirfenidone Capsules Following OralAdministration(Human Volunteers)(60-244-73)，October 11，1974.Affiliated Medical Research，Inc.，Princeton，New Jersey，hereafter″Schmidt 1974″)，和两个在患有肺部纤维变性的病人体内进行的研究(Nagai S，Hamada K，Shigematsu M，Taniyama M，Yamauchi S and IzumiT，2002，Open Label Compassionate Use One Year-Treatment withPirfenidone to Patients with Chronic Pulmonary Fibrosis，Intern Med 41：1118-1123，hereafter″Nagai 2002″；and Azuma A，Nukiwa T，Tsuboi E etal，2005，Double-Blind，Placebo Controlled Trial of Pirfenidone in Patientswith Idiopathic Pulmonary Fibrosis，Am J Respir Grit Care Med.，hereafter″Shionogi II期″)。
[0037]Schmidt 1974考察了单一剂量的吡非尼酮的药物代谢动力学。以100、200和400mg的剂量将吡非尼酮口服给药于10个健康的成年男性。在第一天，将100mg的单一剂量给药于每个对象。在第三天，将200mg的单一剂量给药于每个对象。在第四天，将400mg的最后一个剂量给药于每个对象。分析该最后一个400mg剂量的药物代谢动力学。收集给药前和给药后0.25、1、4和6小时时的血浆试样。用气相色谱确定血浆中的吡非尼酮浓度。所得的药物代谢动力学参数值是：Cmax＝6.3±2.5μg/mL，Tmax＝0.9±0.3小时，AUC6hr＝20.8±10.0μg/mL·小时和T1/2＝2.2±0.6小时。
[0038]Nagai 2002包括10个患有肺部纤维变性的男性病人。所述对象经历剂量增加的过程，以400mg的初始剂量开始给药，经历若干天达到维持剂量40mg/kg/日。在第一天，当给药400mg的剂量时针对10个对象各自进行药物代谢动力学分析。在给药的0、0.25、1、1.5、2、4、6、8和24小时后收集血浆试样。计算药物代谢动力学参数值。Cmax为3.0-7.2μg/mL，AUC24hr为16.9-66.4μg/mL·hr。
[0039]Shionogi II期包括在吡非尼酮人群的15个病人子集(13个男性和2个女性)中进行连续抽样。第1天将200mg的单一剂量各自给药于15个病人，在给药前和给药0.5、1、2和3小时后收集血清试样。通过HPLC试验确定吡非尼酮的血液浓度。图1显示观察到的吡非尼酮及其代谢物5-羧酸的平均血清浓度随时间的变化。药物代谢动力学参数计算为：Cmax＝2.7±0.7μg/mL，Tmax＝1.8±1.1小时，AUC4hr＝7.3±1.6μg/mL·hr，和T1/2＝3.5±2.2小时。
[0040]之前报导的这些研究中的药物制剂是不同的。Schmidt 1974使用包括100％吡非尼酮的胶囊。Nagai 2002和Shionogi II期使用包括某些药物可接受的赋型剂的吡非尼酮片剂。例如，Shionogi II期中使用的药品被制成含200mg吡非尼酮的压缩、涂覆片剂。Shionogi II期片剂包括药物可接受的赋型剂。图2的表列出了Shionogi II期片剂的成分和各成分的量。如图所示，核心片剂285mg，其中的200mg为API。不同量的崩解剂、填料、粘结剂和润滑剂也包括在内。加上涂层之后，Shionogi II期片剂的总重量为296.4mg。
[0041]按照下述方式另外进行了一个药物代谢动力学研究：将4个100mg的胶囊作为单一剂量服用，每个胶囊含有100％的吡非尼酮。该项研究中包括十个人类志愿者。吞服400mg吡非尼酮之后15分钟，吡非尼酮的平均血清浓度达到3.97mg/mL。1小时时，测得平均血清浓度为57mg/mL，6小时为1.63mg/mL。图3是血清的吡非尼酮水平随时间的变化图，其概述了此项研究。如图所示，在1-3小时之间达到最大的血清吡非尼酮水平。计算得T1/2值为2.87±0.22小时。
含有赋型剂的吡非尼酮胶囊制剂
[0042]药物研究和制备领域的熟练技术人员公知片剂中可以加入丰富的非-API成分，包括赋型剂和涂层物质，尤其是百分含量高的填料。但是，加入非-API成分可能会限制每个片剂中担载的API量。相反，胶囊制剂有利于含有高百分含量的API而不含或含有很少的非-API组分。与片剂中使用更多的填料不同，胶囊可以允许含有较大量的粘结剂。在希望含有高百分含量的API而且特定赋型剂并不已知必须时经常采用胶囊制剂。
[0043]可以确信，至今为止制备或报导的吡非尼酮胶囊制剂都不含有赋型剂。本发明提供一种新的具有某种药物可接受的赋型剂的吡非尼酮胶囊制剂。根据一个实施方案，该新的胶囊制剂能够在人类对象中产生有利的药物代谢动力学响应。在另一个实施方案中，该新的胶囊制剂在胶囊的制备过程中有助于溶解和改善流动性。
[0044]该胶囊制剂包含100-400mg的吡非尼酮。在不同的实施方案中加入一种或多种药物可接受的赋型剂。例如，在一个实施方案中，胶囊的2-10％是崩解剂，2-30％是粘结剂，2-30％是填料，0.3-0.8％是润滑剂。如在该详述部分的开头所述的，可以适当包含大量的作为崩解剂、粘结剂、填料和润滑剂的物质。一个实施例中使用硬脂酸镁作为润滑剂，微晶纤维素作为粘结剂，交联羟甲纤维素作为崩解剂。在一个特殊实施方案中，胶囊制剂进一步包含聚维酮。聚维酮可以占胶囊重量的1-4％。
[0045]在一个实施方案中胶囊壳可以由硬凝胶制成。在不同的实施方案中壳可以是清澈或透明的，白色或带有颜色。在优选的实施方案中胶囊为1号尺寸。在可选的实施方案中可以采用其他尺寸。
[0046]基于各种实施方案的胶囊制剂的吡非尼酮胶囊的制备包括一系列步骤。这些步骤是：制备吡非尼酮颗粒、流化床干燥、研磨、润滑混合、成胶囊和批量包装。
[0047]吡非尼酮颗粒的制备可以按照下列顺序进行。第一步，使用顶部混合器将聚维酮与水混合并溶解。第二步，将吡非尼酮与交联羟甲纤维素和微晶纤维一起碾磨，使任意大块发生破碎。第三步，将碾磨的吡非尼酮、交联羟甲纤维素和微晶纤维素加入到高剪切的成粒机中并混合。第四步，将聚维酮和水溶液加入到混合物中。第五步，将聚维酮和水溶液完全加入之后对吡非尼酮颗粒再进行一段时间的混合。
[0048]可以在流化床干燥器上进行流化床干燥过程，入口温度为60℃。可以使用适当的碾磨机例如Quadro
Figure A20068003487400121
进行碾磨过程。润滑混合过程可以通过加入适当量的交联羟甲纤维素和硬脂酸镁来进行。可以在该点上进一步混合吡非尼酮颗粒。接下来，使用适当的胶囊封装机将吡非尼酮颗粒封装成两片、尺寸1的凝胶胶囊，从而得到希望的100-400mg剂量的吡非尼酮。在优选的实施方案中得到200-300mg的剂量。在胶囊制备过程的最后，可以将封装的胶囊包装在安全的双多袋(polybag)中，并在受控的室温下贮存。药物研究和制药领域的熟练技术人员应该理解上述的某些步骤可以被改变或省略，而且可以包括附加的步骤，而不使制备结果产生实质性改变。
[0049]图6提供了一个制备并用于试验的、含有吡非尼酮/赋型剂制剂的胶囊的示例性组合物。使用常规的湿制剂法将图7中列出的成分结合起来制得一批代表性的吡非尼酮/赋型剂制剂。
[0050]对本发明的吡非尼酮胶囊进行药物代谢动力学研究。图4中阐述的第一项研究显示，将图6的吡非尼酮胶囊制剂以267mg的单一剂量给药于四组对象时血清浓度随时间的平均变化。该图的四条线A、B、C和D代表四个不同的对象组：A，禁食对象；B给药抗酸剂的禁食对象；C进食对象；和D给药抗酸剂的进食对象。
[0051]在另一个药物代谢动力学研究中包括两组正常饮食的人类对象，每组具有13个对象。一组(I组)未接受抗酸剂，另一组(II组)接受了抗酸剂。给每个对象267mg图6的吡非尼酮胶囊制剂。图5的表格概述了两组(胶囊I组和II组)的PK值结果，其与Schmidt 1974中报导的PK值进行比较。如图5中所表明的，这些含有赋型剂的胶囊的Tmax比Schmidt 1974中报导的情况显著延长(在I组和II组中各自约提高2倍)。这些含有赋型剂的胶囊的AUC也比Schmidt 1974中报导的情况显著提高(在I组和II组中各自提高约2倍)。用计算机计算在零至无限大的时间段内的AUC值。Cmax和T1/2值也比Schmidt中报导的值高或与其相当。
[0052]所得的这些PK值，尤其是增大的Tmax和AUC表明根据本发明的、具有赋型剂的吡非尼酮胶囊具有延长的吸收阶段。因此，这些胶囊在病人体内能够维持更长的治疗作用。因此，与Schmidt 1974中使用的不含赋型剂的胶囊相比，可以有利地将含有赋型剂的胶囊制剂给药于有需要的病人，从而在病人体内引起希望的药物代谢动力学响应。虽然这种希望的PK响应是令人惊讶的结果，但是可以想象：粘结剂，例如微晶纤维素或聚维酮与吡非尼酮的酰胺羰基发生有利的相互作用形成短暂的络合物，该络合物随后离解而缓慢增大血浆的吡非尼酮浓度，或者缓慢降低或清除其血浆浓度。
[0053]基于更长的Tmax和T1/2，可以实施简化的剂量方案，例如，从每日三次变为每日两次，这样可能使病人更愿意接受。此外，更高的Cmax值表明可以降低日剂量而不改变吡非尼酮的治疗效果。降低的日剂量可以降低或消除药物的毒性和其他副作用。
[0054]除了本发明提供的吡非尼酮/赋型剂制剂的治疗优越性之外，这些胶囊和制剂在不同贮存条件下随时间的流逝还显示良好的稳定性。在一些实施方案中，在不同的贮存条件下本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂可以稳定至少，或者至少约3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月、36个月或48个月。例如，在25℃和60％相对湿度的贮存条件下，本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂能够稳定至少，或者至少约3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月、36个月或48个月。在另一个例子中，在30℃和65％相对湿度的条件下，本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂能够稳定至少，或者至少约3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月、36个月或48个月。在另一个实施方案中，在40℃和75％相对湿度的条件下，本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂能够稳定至少，或者至少约3个月、6个月、9个月或12个月。
[0055]在一些实施方案中，通过测定贮存的胶囊和/或吡非尼酮/赋型剂制剂的分解速率来确定本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂的稳定性。可以进行本文中提供的多种方法中的任意方法或者现有技术中已知的其他方法来确定胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂的稳定性。分解测量是现有技术中已知的体外方法，其代表体内的Tmax和AUC值。因此，通过分解法测量的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂的稳定性代表了胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂在，例如上述示例条件下贮存指定的时间后在对象体内的Tmax和AUC值。通常，预示可接受的稳定性水平的分解水平为本文中提供的胶囊中的吡非尼酮有至少，或者至少约80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或者更多发生分解。可以进行本文中提供的多种方法中的任意方法或者现有技术中已知的其他方法来确定胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂的稳定性。例如，可以根据USP29中详述的制药分解法来确定。
[0056]图8中提供的结果对本发明中提供的胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂的稳定性进行了说明。在三种不同的贮存条件下将267mg图6的吡非尼酮胶囊制剂贮存18个月：25℃和60％的相对湿度，30℃和65％的相对湿度，以及40℃和75％的相对湿度。图8显示胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂在25℃和60％的相对湿度，30℃和65％的相对湿度下在18个月的持续时间过程中没有发生任何变化。胶囊和吡非尼酮/赋型剂制剂在40℃和75％的相对湿度下在最初的12个月中没有发生任何变化。根据USP29中详述的制药分解法使用装置2(浆式)进行分解分析，其中以水作为溶剂并且说明30分钟内的标签要求为Q＝70％。图8还显示，由HPLC确定的每个制剂中的杂质水平经18个月时间后小于0.05％。此外，用Karl Fischer法确定的水份含量除一个时间点(40℃，75％RH，18月时)之外都保持低于2％，在经18个月的过程中所有试样的水份含量都保持低于2.5％。最后，由HPLC确定的吡非尼酮在每个胶囊中的百分含量经18个月的时间后没有任何降低。
[0057]本发明中除了图6中提供的特殊制剂之外，图9a和9b中提供了本发明中预期的其他制剂。
治疗指示
[0058]本发明的一个实施方案提供治疗纤维变性病症和其他细胞因子-介导的疾病的方法。这些方法包括将本发明的含有赋型剂的吡非尼酮胶囊给药于患有纤维变性病症或细胞因子-介导的疾病的病人。剂量可以为每日两次或三次，每次摄入一个或多个胶囊。根据特殊的实施方案，每日总计至少摄入1200mg吡非尼酮。每日摄入的总量可以根据病人的特征而变化，除其他特性外该特征还包括病人的人口统计特性、生理和遗传情况，和疾病的预后。例如，儿童或老人可以比普通成年人的日给药量低。
[0059]在体内动物纤维变性模型中，以及用人或动物的肺纤维原细胞、皮肤纤维原细胞和纤维原细胞样细胞进行的体外细胞培养物研究中对吡非尼酮的抗纤维变性活性进行了说明。那些数据表明吡非尼酮可能是一种有效的预防和治疗手术后粘连、心肌纤维变性、肾纤维变性、肝硬化、动脉硬化和其他纤维变性疾病的药剂。人的间叶细胞样细胞(包括肺纤维原细胞、皮肤纤维原细胞、前列腺基质细胞和肾小球膜细胞等)的体外细胞培养显示吡非尼酮对由细胞因子生长因子(TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF)诱导的过量细胞增殖产生药理性抑制作用。在细胞培养介质中，各级浓度的吡非尼酮产生作用的水平比那些对细胞产生任何药理毒性作用的水平低10-20倍。
[0060]在受伤的位点处，正常的居留细胞(例如，纤维原细胞、外膜细胞、肾小球膜细胞、星细胞、霍特加氏细胞和少突细胞)另外产生高浓度的生长因子并将其排放到相邻的组织空间内。这些具有病理性的、高水平的生长因子的居留源是造成生长因子水平持久过量的直接原因。其引起过量和有害的胶原质或淀粉状蛋白基质的形成，并且破坏相邻细胞、使有关器官发生机能障碍，还经常导致器官畸形。
[0061]TGF-β1是一种有效的与生长相关的肽，在飞摩尔浓度下可以观察到其的作用。根据显示其无处不在而且是一种在体外调节细胞增殖的双官能调节因子。取决于组织浓度和细胞汇集的状态其扮演有丝分裂原或生长抑制剂的角色(LJ.Striker等人，Lab.Invest.64：446-456，1991)。在皮肤切口处，在吸引巨嗜细胞和纤维原细胞之后，TGF-β1通过提高基因对胶原质和粘连蛋白的转译、降低蛋白酶的分泌、提高蛋白酶抑制剂的分泌和提高细胞受体对基质蛋白的转译而增强细胞外基质的形成。
[0062]吡非尼酮的体内抗纤维变性活性已经在患有纤维变性损伤的实验室动物中得以证实，体外抗纤维变性活性已经利用人肺部纤维原细胞(WI38)的细胞培养物得以证实，而且通过在患有严重肺部纤维变性、良性前列腺肥大或瘢痕瘤的病人中进行试验性敞开试验而观察到其活性。吡非尼酮可以选择性地限制瘢痕的增大，并且重塑或者除去瘢痕组织或纤维组织。经吡非尼酮治疗之后，通过减小或除去纤维变性损伤可以改善由纤维变性损伤引起的机能障碍。显而易见器官和组织的功能能够得以恢复，甚至在纤维变性已经存在多年的情况下。如果在受损伤，例如外伤、感染或过敏之后立即向组织给药，则吡非尼酮还可以预防过度的疤痕组织或纤维变性损伤的形成，因此有助于保留正常的机能和正常的组织外表。
[0063]吡非尼酮可以借助局部纤维原细胞的噬菌细胞作用而除去过量的胶原质纤维变性组织。该作用已经通过在光显微镜下检查用吡非尼酮治疗的、患有肺部纤维变性的犬、小鼠、大鼠和仓鼠的肺组织的组织学切片而被观察到，还通过从经吡非尼酮治疗的、患有试验诱发的石棉沉滞症的仓鼠身上获取的肺组织的组织学切割部分的电子显微照片而观察到。未发生炎症诱发的嗜中性粒细胞、PMN细胞、单核细胞、淋巴细胞的渗透。
[0064]加入到细胞生长介质中的吡非尼酮能够阻滞WI38成纤维细胞在体外暴露于PDGF或bFGF时的提高的增殖作用。吡非尼酮还可以抑制由TGF-β1诱导的、在肺和皮肤纤维原细胞培养物中的胶原质输出的上升。
[0065]用吡非尼酮治疗之后的人类临床结论与在实验室动物中观察到的抗纤维变性效果一致。通过口服吡非尼酮对遭受肺部石棉沉滞症、博来霉素-诱导的肺部纤维变性、先天性肺部纤维变性、硬皮病引发的肺部纤维变性和特征在于肺部纤维变性的赫-普综合症折磨的病人进行试验性敞开式临床试验。
[0066]在第一个月中对吡非尼酮产生的有益响应的临床标准包括咳嗽发生率降低、补充氧气的需要减少、锻炼耐受性提高、锻炼过程中的呼吸困难减少、肺原性心脏病得到缓解、恢复正常的日工作、体重恢复和继续生存。在早期的月份里，通过胸部x-光、肺活量测定法或者CO扩散(DLCO)测量的肺功能显示很少的，如果有的话，变化。但是，在4-6个月后，在肺的一氧化碳扩散能力(DLCO)中通过肺功能试验、存活能力(VC)证实吡非尼酮抑制或阻滞了肺功能的进一步退化。在病人从博来霉素-诱导的肺炎中自发恢复(早期阶段的纤维变性)的过程中，这些全面的观察资料与Van Barneveld等人描述的情况具有令人满意的可比性(Amer.Rev.Respr.Dis.，vol.135，48-51，1987)。
[0067]Martinet等人(NE Jour.Med.，317卷，202-209，1987)描述了由先天性肺部纤维变性病人的肺泡巨嗜细胞引起的PDGF过度释放。体外已经证实吡非尼酮抑制有丝分裂的发生和由生长因子(bFGF、PDGF和TGF-β1)引起的胶原蛋白形成的增加，这可以部分解释吡非尼酮在体内的有益的抗纤维变性作用。
[0068]在临床上为晚期良性前列腺肥大(BPH，男性前列腺的非癌性纤维性肥大)的老人中进行公开的试验性吡非尼酮试验，在该试验中病人经历了目标原则性功能改善。口服摄入吡非尼酮后，频繁的膀胱排尿紧迫性得到改善，夜尿很少再发生。在另一个试验性公开实验中，切除疤痕后立即在手术位置处局部施用吡非尼酮药膏，正如在跟踪调查病人两人所观察到的其预防了疤痕的复发。之前那些病人在这种手术之后各自都有早期的重复性瘢痕重新生长的历史。吡非尼酮可以诱导皮肤纤维变性损伤的重塑，从而减少或除去瘢痕疙瘩、减少或除去皮肤疤痕，和除去或减少肥大性(烧伤后)挛缩疤痕。在类似的情况下，吡非尼酮还能够抑制手术后粘连。
[0069]因此，在受控的治疗设计草案和敞开的标记试验下进行的临床研究都表明吡非尼酮产生了抗纤维变性和细胞保护作用。口服给药之后观察到的副作用相对缓和(嗜睡、恶心或光敏性皮疹)。未报导严重的副反应。
[0070]总而言之，基于吡非尼酮的TNF-a抑制剂(保护细胞的)活性，可以根据本发明的某些实施方案给药本发明的胶囊制剂以治疗患有下列疾病的病人。
[0071]1)中枢神经系统综合症：复发-延迟性多发性硬化、初期和中期多发性硬化、脊髓多发性硬化、脑型疟疾、CNS的病毒或细菌感染、细菌性脑膜炎、中枢神经系统(CNS)的“自体免疫”疾病、CNS中风和梗塞、脑水肿、帕金森综合症、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊侧索硬化(ALS)和脑震荡或脑撞伤；
[0072]2)肌肉骨骼综合症：风湿性关节炎、外伤引发的关节炎、微生物感染或寄生虫引起的关节炎、腱炎和由医疗产品或药品(包括小的合成分子以及纯化的天然或合成肽或蛋白质)引发的关节炎；
[0073]3)肺部综合症：急性成人呼吸窘迫综合征、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺部肉状瘤病；
[0074]4)系统免疫、炎症或中毒综合症：内毒素休克综合症、败血性休克、移植-接受体疾病、同种异体移植物血管病、出血性休克、脑或心肌的再灌注损伤、热灼伤、辐射损伤、一般性或皮外伤或挫伤损伤、嗜曙红细胞肉芽肿、糖尿病(II型)或者系统性红斑狼疮；
[0075]5)胃肠综合症：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和肝炎病；和
[0076]6)充血性心力衰竭。
[0077]此外，基于吡非尼酮的抗纤维变性活性，可以根据其他实施方案给药本发明的胶囊制剂以治疗患有下列疾病的病人：肺部纤维变性、辐射和药物诱导的肺纤维变性、肝部纤维变性、心脏纤维变性、瘢痕瘤、术后粘连、人体良性前列腺肥大、动脉硬化、皮肤纤维变性和冠状动脉再狭窄。
[0078]应该理解，说明书、特定实施例和数据虽然指出了示例性实施方案，但是其只是以说明形式给出，并不意图限制本发明的各种实施方案。出于任何原因引入本文的所有参考文献都具体和全部结合进来作为参考。通过本文中所含的描述和数据，对本领域熟练技术人员来说在本发明内的各种变化和变型是显而易见的，因此将其视为本发明的各种实施方案的一部分。

Claims (36)

1、一种包含5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮药物制剂的胶囊，其中所述药物制剂包含5-30重量％的药物可接受的赋型剂和70-95重量％的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。
2、权利要求1的胶囊，其中所述赋型剂包含崩解剂、粘结剂、填料和润滑剂中的一种或多种。
3、权利要求2的胶囊，其中所述崩解剂包括琼脂-琼脂、褐藻酸、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、粘土、胶态二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、树胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林钾、藻酸钠、低取代的羟丙基纤维素和交联的聚乙烯基吡咯烷酮羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉中的一种或多种。
4、权利要求2的胶囊，其中所述粘结剂包括微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。
5、权利要求2的胶囊，其中所述填料包括碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、糊精酸盐、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。
6、权利要求2的胶囊，其中所述润滑剂包括琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、泊洛沙姆、乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基钠、山梨糖醇、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
7、权利要求2的胶囊，其中以重量计，所述崩解剂为2-10％，所述粘结剂为2-30％，所述填料为2-30％，所述润滑剂为0.3-0.8％。
8、权利要求2的胶囊，其中所述赋型剂进一步包含聚维酮。
9、权利要求8的胶囊，其中以重量计，所述聚维酮为1-4％。
10、权利要求9的胶囊，其中胶囊包含100-400mg 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。
11、一种治疗纤维变性病症的方法，包括将权利要求1的胶囊给药于患有所述纤维变性病症的病人。
12、权利要求11的方法，其中所述纤维变性病症为肺部纤维变性、肝部纤维变性、心脏纤维变性、瘢痕瘤、皮肤纤维变性、冠状动脉再狭窄和手术后粘连中的一种。
13、权利要求12的方法，其中所述肺部纤维变性为先天性肺部纤维变性和赫-普综合症中的一种。
14、一种抑制细胞因子在患有由所述细胞因子介导的疾病的病人体内起作用的方法，所述方法包括将权利要求1的胶囊给药于病人。
15、权利要求14的方法，其中所述细胞因子包括TNF-a、TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF中的一种或多种。
16、权利要求15的方法，其中所述疾病为多发性硬化、关节炎、哮喘、慢性关节炎和浮肿中的一种。
17、权利要求11或14的方法，进一步包括将一个或多个所述胶囊给药于所述病人，每日一次或多次，其中5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的总摄入量为每日至少1200mg。
18、权利要求17的方法，其中将所述的一个或多个胶囊每日两次给药于病人。
19、权利要求18的方法，其中将所述的一个或多个胶囊每日三次给药于病人。
20、一种治疗肺部纤维变性病症的方法，包括将包含70-95重量％的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和5-30重量％的药物可接受的赋型剂的胶囊给药于患有所述病症的病人。
21、一种包含有效量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和药物可接受的赋型剂的胶囊，其中所述胶囊能够在病人体内保持可测量的药物代谢动力学响应，其中所述药物动力学响应的特征在于与不含药物可接受的赋型剂的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮胶囊相比，其Tmax值增大了一倍或多倍。
22、一种包含有效量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和药物可接受的赋型剂的胶囊，其中所述胶囊能够在病人体内保持可测量的药物代谢动力学响应，其中所述药物动力学响应的特征在于与不含药物可接受的赋型剂的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮胶囊相比，其AUC值增大了一倍或多倍。
23、权利要求21或22的胶囊，其中赋型剂包括崩解剂、粘结剂、填料和润滑剂中的一种或多种。
24、权利要求22的胶囊，其中赋型剂进一步包含聚维酮。
25、一种治疗纤维变性病症的方法，包括将权利要求21或22的胶囊给药于患有所述病症的病人。
26、权利要求25的方法，其中所述纤维变性病症为肺部纤维变性、肝部纤维变性、心脏纤维变性、瘢痕瘤、皮肤纤维变性、冠状动脉再狭窄和手术后粘连中的一种。
27、权利要求26的方法，其中所述肺部纤维变性为先天性肺部纤维变性和赫-普综合症中的一种。
28、一种抑制细胞因子在患有由其介导的疾病的病人体内起作用的方法，所述方法包括将权利要求21或22的胶囊给药于病人。
29、权利要求28的方法，其中所述细胞因子包括TNF-a、TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF中的一种或多种。
30、权利要求29的方法，其中所述疾病为多发性硬化、关节炎、哮喘、慢性关节炎和浮肿中的一种。
31、权利要求1的方法，其中以重量计，所述崩解剂为2-10％，所述粘结剂为2-25％，所述填料为2-25％，所述润滑剂为0.3-0.8％。
32、权利要求1的方法，其中所述胶囊和所述制剂保持稳定至少18个月。
33、权利要求32的方法，其中在25℃和60％的相对湿度下贮存时所述胶囊和所述制剂保持稳定至少18个月。
34、权利要求32的方法，其中在30℃和65％的相对湿度下贮存时所述胶囊和所述制剂保持稳定至少18个月。
35、权利要求1的方法，其中在40℃和75％的相对湿度下贮存时所述胶囊和所述制剂保持稳定至少12个月。
36、权利要求32-35中任一项的方法，其中通过溶解分析法来确定所述胶囊和所述制剂的稳定性。
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