CN104224739B

CN104224739B - 一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物

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Publication number: CN104224739B
Application number: CN201410479622.7A
Authority: CN
Inventors: 刘冲; 赵家敏
Original assignee: 刘冲
Current assignee: Jiangsu hundred sword Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
Priority date: 2014-09-18
Filing date: 2014-09-18
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2034-09-18
Also published as: CN104224739A

Abstract

本发明依据恩替卡韦一水合物原料药在酸性及氧化条件下降解，而在高温，中性及碱性条件下稳定的原理，经过研究得到了稳定性大大提高的以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物，并给出了制备工艺，将其进一步制备成薄膜包衣片剂。该薄膜包衣片剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

Description

一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物及其制备方法和用途。

背景技术

慢性乙型病毒性肝炎(ChronicViralHepatitisB，CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒携带者中，50％～75％为活动性病毒复制的慢性乙肝，估计5年中会从慢性乙肝发展为肝硬化的发生率为2％～20％；从代偿性肝硬化发展到肝脏失代偿为20％～23％；从代偿肝硬化发展到肝癌为6％～15％。

全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的，乙肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性乙肝患者有75％生活在亚太地区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病人数约为120～140万，其中尤以乙型肝炎(HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63％，即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75％，约有1.2亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。

目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是尽快找到一种能够降低HBV感染率和治疗慢性肝炎的药物。

恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮一水合物。分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量295.3，结构式如下：

恩替卡韦是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。该药口服吸收迅速，组织分布广泛，肾脏内浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，约60％～80％以原形从肾脏排泄，其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。该药原来研究用于治疗单纯疱疹病毒感染，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制作用。后来发现该药有极强的抑制HBV DNA的作用，且毒性很低，因此成为目前正在研究和开发的抗HBV核苷类药物中的重点。

在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV实验中发现，恩替卡韦是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。恩替卡韦在体内代谢后，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：

(1)HBV多聚酶的启动；

(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；

(3)HBV DNA正链的合成。

所以恩替卡韦具有很好很有效的抗HBV感染的作用。

2005年3月30日，美国FDA宣布，批准由百时美-施贵宝公司研究、开发的成人慢性乙肝治疗药物恩替卡韦(entecavir，商品名Baraclude，中文名博路定)片剂(规格为：0.5mg、1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)上市。同年百时美-施贵宝公司的恩替卡韦片剂在中国获准上市，国药准字H20052237。

恩替卡韦薄膜衣片中所用辅料为一水乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，聚维酮，硬脂酸镁；包衣成分为二氧化钛，HPMC，聚乙二醇400，聚山梨酯80(0.5mg/片)，氧化铁红(1mg/片)。

恩替卡韦目前已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，国内已有恩替卡韦片剂，分散片剂，硬胶囊剂上市，并且尚有很多药厂、政府部门、科研院所等机构正在进行该药的研究工作。

中国专利CN101181224B公开了一种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物的制备方法及应用技术，以泊洛沙姆为固体分散体的载体，很好地解决了恩替卡韦水溶性差的难题,使恩替卡韦能快速而高效的溶出,也有利于制剂组合物中活性成份混合均匀。

中国专利CN10122422A、CN102008447A公开了聚乙二醇或/和泊洛沙姆为载体组合而成固体分散体，以提高恩替卡韦在水中的溶解度，但上述技术所制备的固体分散体溶解度、溶出速率及稳定性仍不能达到药物最大化吸收及利用的要求，并且所用溶剂为有机溶剂，在工业化生产时会产生有机溶剂残留，影响恩替卡韦药品的质量和安全性。

中国专利CN1698623A，公开了由恩替卡韦与共聚维酮制备固体分散体的方法，该方法先将恩替卡韦与共聚维酮共溶解，然后采用真空干燥或者喷雾干燥制备固体分散体。该专利申请中制备固体分散体的主要目的是解决溶出度问题，固体分散体中无结晶形态的恩替卡韦占到90％以上，从而使制备的口服剂型具有较快的溶出速率和较高的生物利用度。

中国专利CN102552920B，公开了一种含恩替卡韦的药物组合物，含有恩替卡韦以及药学上可接受的内加基质和外加基质，还含有共聚维酮，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.01～2.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的1.0～6.0％。其制备方法，包括以下步骤：

(ⅰ)在90℃～100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦溶于水中，得到含药溶液；

(ⅱ)将步骤(ⅰ)得到的含药溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50℃～60℃干燥至颗粒含水量为2.0％～5.0％；

(ⅲ)将共聚维酮直接以固态形式与所需用量的外加基质进行混合；

(ⅳ)向步骤(ⅱ)得到的干燥颗粒中加入步骤(ⅲ)得到的与共聚维酮混合后的外加基质，然后制备成所需制剂。

2014年《Journal of Separation Science》第37卷，368～375页发表了ThippaniRamesh为第一作者的文章《LC–MS/MS method for the characterization of the forceddegradation products of Entecavir》，文章指出，恩替卡韦在酸性和氧化条件下不稳定，会发生降解，而在高温，中性及碱性，和强光条件下稳定。

恩替卡韦在酸性条件下的降解示意图如下：

恩替卡韦在强氧化条件下的降解示意图如下：

如上所示，恩替卡韦在酸性条件下降解产生杂质A₁、A₂和A₃，在强氧化条件下降解产生杂质O₁和O₂。

发明内容

发明人通过对恩替卡韦一水合物原料药的研究，同样发现了恩替卡韦原料药的这种自身缺陷，经过深入研究，得到了一种与现有恩替卡韦片剂(博路定)相比稳定性更好的以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物。同时还提出了此药物组合物的制备方法，将其进一步制备成薄膜包衣片剂。该方法工艺简单，易于工业化生产。

该组合物以恩替卡韦一水合物为主药成分，其余成分为填充剂，崩解剂，润滑剂，碱化剂，包衣剂，可经过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取恩替卡韦一水合物原料药，填充剂，粉碎，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；

2)取碱化剂溶于纯化水，作为粘合剂；

3)将步骤2)所得粘合剂加入到步骤1)所得原辅料混合物中，制软材；

4)将步骤3)所得软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃干燥，24目筛整粒，得干燥颗粒；

5)在步骤4)所得干燥颗粒中加入处方量润滑剂和崩解剂，混合均匀，压片，得素片；

6)将步骤5)所得素片，进行薄膜包衣，得薄膜衣片。

其特征在于，步骤2)中所得粘合剂pH值大于7.0，并且包衣剂中含有抗氧剂成分。

如上所述包衣片剂，每片含有恩替卡韦(以无水物计)0.5mg～1.0mg，其中填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几种，优选一水乳糖、微晶纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选交联聚维酮；碱化剂选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或几种，优选碳酸氢钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

包衣剂为薄膜包衣剂，包含二氧化钛作为遮光剂，羟丙基甲基纤维素作为成膜剂，聚乙二醇400，聚山梨酯80作为增塑剂，以及抗氧剂，抗氧剂选自丁羟茴醚、丁羟甲苯中的一种或两种，优选丁羟甲苯。

本专利所述包衣片剂处方如下：

本专利所述包衣片剂进一步优选的处方如下：

制备工艺如下：

1.取处方量一水乳糖，微晶纤维素，粉碎，过80目筛，备用；

2.取恩替卡韦一水合物，粉碎，过200目筛，备用；

3.取纯化水适量，加入碳酸氢钠适量，溶解，使溶液pH值大于7.0，以7.5～8.0为佳，为粘合剂，备用；

4.取丁羟甲苯溶于少量无水乙醇，得澄明溶液；

5.取羟丙基甲基纤维素2910，在搅拌条件下溶解于适量纯化水中，依次加入聚乙二醇400，聚山梨酯80，丁羟甲苯无水乙醇溶液，搅拌，使溶解，得澄明溶液；

6.在步骤5所得澄明溶液中加入二氧化钛粉末，得白色混悬液体，为薄膜包衣混悬液，持续搅拌，备用；

7.取处方量上述粉碎备用的恩替卡韦一水合物，微晶纤维素，一水乳糖，以等量递加法混合均匀，得到三种原辅料的混合物料；

8.取步骤3所得粘合剂适量，加入步骤7所得混合物料中，制软材，24目筛网制湿颗粒，60℃烘干，24目筛网整粒，得干颗粒；

9.计算干颗粒收率，按比例加入处方量交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片；

10.以步骤6备用薄膜包衣液对步骤9所得素片进行包衣，包衣增重3％～6％，得恩替卡韦薄膜包衣片剂；

11.将步骤10所得恩替卡韦薄膜包衣片剂，以PVC/铝箔进行泡罩包装，得成品。

本发明依据恩替卡韦一水合物原料药在酸性及氧化条件下降解，而在高温，中性及碱性条件下稳定的原理，在制软材时加入了碱化剂碳酸氢钠，使得在颗粒、片剂的制备过程及以后的成品储存过程中，恩替卡韦一水合物原料药一直处于中性或偏碱性环境，从而有效避免了恩替卡韦一水合物原料药的酸性降解。并经过进一步研究，在薄膜包衣剂中加入了抗氧剂成分丁羟甲苯。使得处于薄膜包衣内部的含有恩替卡韦一水合物原料药的片芯免受氧化的破坏，从而得到了稳定性大大提高的上述以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物，并给出了制备工艺，将其进一步制备成薄膜包衣片剂。该薄膜包衣片剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

上述以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物可以用于成人慢性乙肝的治疗。

以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的保护范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1：恩替卡韦一水合物原料药及待选辅料相容性实验。

将恩替卡韦一水合物原料药与填充剂一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉，崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，按重量比1:5分别混合均匀，将恩替卡韦一水合物原料药与碱化剂碳酸氢钠，润滑剂硬脂酸镁，薄膜包衣剂(各组分按上述公开比例混合)按照重量比20:1，分别混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K。分别置60℃，RH90％±5％高湿，照度4500Lx±500Lx强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测恩替卡韦含量及有关物质。检测数据如下表所示:

表1恩替卡韦原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃)

表2恩替卡韦原料药与待选辅料相容性实验结果(高湿RH90％±5％)

表3恩替卡韦原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx)

从以上实验结果可以看出，恩替卡韦一水合物与填充剂一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉，崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、碱化剂碳酸氢钠，润滑剂硬脂酸镁以及薄膜包衣剂相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

经过进一步筛选，选择以可压性和流动性良好的微晶纤维素为主要填充剂，一水乳糖为次要填充剂，以增加片剂硬度，适合包衣；选择交联聚维酮为崩解剂，采用颗粒外加法，用以缩短片剂崩解时间；以碳酸氢钠为碱化剂，用以提供中性或偏碱性环境；硬脂酸镁为润滑剂，用以在压片过程中提供润滑功能，防止粘冲，使压片顺利进行，压片后以含有抗氧剂丁羟甲苯的薄膜包衣剂进行包衣，以阻止氧化对含有恩替卡韦一水合物原料药的片芯的降解，最终得到实施例2中的两种恩替卡韦薄膜包衣片剂。

实施例2：恩替卡韦薄膜包衣片的制备。

处方：

制备工艺如下：

1.取处方量一水乳糖，微晶纤维素，粉碎，过80目筛，备用；

2.取恩替卡韦一水合物，粉碎，过200目筛，备用；

4.取丁羟甲苯溶于少量无水乙醇，得澄明溶液；

实施例3：样品溶出性质检测。

按中国药典2010版二部附录XC溶出度测定法第二法浆法之规定，取实施例2中两个规格片剂样品各六片，分别置盛有1000ml pH6.8磷酸盐缓冲溶液(50mM)的溶出杯中，水温为37±0.5℃，转速50rpm，在10min，20min，30min，45min，60min分别取样，检测溶出液中恩替卡韦原料药含量，得溶出数据如下：

表4实施例2两个规格恩替卡韦薄膜包衣片溶出数据(n＝6)

规格	10min	20min	30min	45min	60min
						0.5mg	95.2％	96.4％	96.5％	97.2％	99.4％
1.0mg	92.5％	93.4％	94.6％	95.6％	97.8％

由上表可见，按本发明实施例2所公开处方及工艺制备的恩替卡韦薄膜衣片剂在给定溶出介质中，在10min时溶出百分比即超过90％，完全满足速释片剂对溶出度的要求。

实施例4：实施例2样品与市售恩替卡韦片剂(博路定)长期稳定性比较。

取实施例2所制备两个规格恩替卡韦薄膜包衣片剂以及两个规格市售恩替卡韦片剂(博路定)置25℃±2℃，60％±5％RH条件下存储60个月，分别于0月，6月，12月，2年，3年，5年取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表5实施例2中两个规格恩替卡韦薄膜包衣片剂和市售恩替卡韦薄膜包衣片剂5年长期稳定性实验结果

由上表数据可以看出，依本发明所述处方及工艺制备的两个规格恩替卡韦薄膜包衣片剂和市售恩替卡韦薄膜包衣片剂相比，在25℃±2℃，60％±5％RH条件下存储3年及以后，显示出更好的稳定性，具体表现为含量下降较小，总杂质增长较少，最大单一杂质增长较小。溶出度依然符合规定。达到了本发明的目的。

Claims

1.一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，以恩替卡韦一水合物为主药成分，其余成分为填充剂，崩解剂，润滑剂，碱化剂，包衣剂，经过如下步骤进一步制备成恩替卡韦薄膜包衣片剂：

2)取碱化剂溶于纯化水，作为粘合剂；

6)将步骤5)所得素片，进行薄膜包衣，得薄膜衣片；

其特征在于每片含有恩替卡韦，以无水物计，为0.5mg-1.0mg，其中填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素；崩解剂选自交联聚维酮；碱化剂选自碳酸氢钠；润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为薄膜包衣剂，包含二氧化钛作为遮光剂，羟丙基甲基纤维素作为成膜剂，聚乙二醇400，聚山梨酯80作为增塑剂，以及抗氧剂，抗氧剂选自丁羟甲苯，其重量占全部包衣粉重量的0.01％，并且步骤2)所得粘合剂pH值大于7.0。

2.如权利要求1所述一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，其特征在于所述粘合剂pH值优选为7.5-8.0。

3.如权利要求1所述一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：

片芯组成，以片芯总重量为100％：

4.如权利要求3所述一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：

片芯组成：

包衣剂组成：

5.如权利要求3所述一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：

片芯组成：

包衣剂组成：

6.如权利要求1-5所述任一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦包衣片剂制备步骤如下：

1)取处方量一水乳糖，微晶纤维素，粉碎，过80目筛，备用；

2)取处方量恩替卡韦一水合物，粉碎，过200目筛，备用；

3)取纯化水适量，加入碳酸氢钠适量，溶解，使溶液pH值为7.5-8.0，为粘合剂，备用；

4)取丁羟甲苯溶于少量无水乙醇，得澄明溶液；

5)取羟丙基甲基纤维素2910，在搅拌条件下溶解于适量纯化水中，依次加入聚乙二醇400，聚山梨酯80，丁羟甲苯无水乙醇溶液，搅拌，使溶解，得澄明溶液；

6)在步骤5)所得澄明溶液中加入二氧化钛粉末，得白色混悬液体，为薄膜包衣混悬液，持续搅拌，备用；

7)取上述粉碎备用的恩替卡韦一水合物，微晶纤维素，一水乳糖，以等量递加法混合均匀，得到三种原辅料的混合物料；

8)取步骤3)所得粘合剂适量，加入步骤7)所得混合物料中，制软材，24目筛网制湿颗粒，60℃烘干，24目筛网整粒，得干颗粒；

9)计算干颗粒收率，按比例加入处方量交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片；

10)以步骤6)备用薄膜包衣液对步骤9)所得素片进行包衣，包衣增重3％-6％，得恩替卡韦薄膜包衣片剂；

11)将步骤10)所得恩替卡韦薄膜包衣片剂，以PVC/铝箔进行泡罩包装，得成品。