CN101554373B - 咖啡酸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种咖啡酸的组合物,其特征在于包含A、B两种组合物和表面活性剂、速效崩解剂、润滑剂,A组合物为咖啡酸和药用辅料,B组合物为药用辅料,A组合物和B组合物的重量比范围为1∶1~5.5.咖啡酸为A组合物的10~50%(W\W)。本发明的规格为0.95~0.105重量份,最佳为0.1重量份。本发明咖啡酸的组合物及其新型制备方法,解决了药物快速崩解、快速起效的问题,尤其是大大提高了咖啡酸片剂在体内的生物利用度和片剂稳定性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种咖啡酸组合物及其制备方法,属药物制剂技术领域。
背景技术
出血性疾病是危及病人生命的一种疾病。目前临床上常用的止血药,如维生素K及6-氨基己酸等止血作用慢,且存在不同程度的不良反应。因此,临床上急需开发疗效更高、作用更迅速、毒副作用更低的新型止血药。
咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分,英文名称:Caffeic acid,化学名称:3-(3,4-二羟苯基)-丙烯酸,分子式:C9H8O4,分子量:180.16,化学结构式如下图所示:
由于从植物中提取收率低,因此南京药学院对全合成的咖啡酸以及二乙胺盐进行了药理研究,首次证明其具有收缩增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板数量的多种止血作用,可使凝血时间及出血时间缩短31~79%。以咖啡酸为有效成分的临床常用止血药咖啡酸片,适用于外科手术时预防出血或止血,以及内科、妇产科等出血性疾病的止血,也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。临床实验证明,注射咖啡酸胺有效止血率为89.0%,口服咖啡酸有效止血率为72.5%。
目前国内上市的咖啡酸片处方中所用辅料仅为淀粉、糊精,其生产工艺为传统的粉碎、混合、制粒、压片工艺。但咖啡酸在水中溶解度较低,目前市售咖啡酸片溶出度较低,仅为67.2%,生物利用度较低,仅为43.8%,难以被人体吸收;此外,咖啡酸成酸性,在胃中不能彻底溶出,进入小肠后会使部分药物被破坏,严重影响药物的吸收,使该产品的生物利用度大大降低,影响产品的疗效;目前市场上所售产品的稳定性也不好,存放一段时间后其有关物质增加,溶出度降低较大,严重影响疗效,对人体的不良反应增大。
因此,有必要对现有咖啡酸片的处方及制造方法加以改进,增大其溶出度,减少在胃中的分解,提高其生物利用度度,减少不良反应,增强稳定性以提高其疗效。
发明内容
为解决目前市售咖啡酸片存在的上述问题,本发明提供了一种溶出度高、生物利用度好、易于被人体吸收、具有良好稳定性的咖啡酸组合物。
本发明所述的咖啡酸的组合物,包含A组合物、B组合物及速效崩解剂和润滑剂;其中A组合物为咖啡酸100重量份、PEG600050~150重量份、羟丙甲基纤维素150~250重量份,木糖醇酯8~15重量份和55%乙醇38~175份;B组合物为羧甲基淀粉钠100~200重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯5~7重量份和55%乙醇38~175重量份;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠5~12重量份;润滑剂为硬脂酸镁2.4~7.2重量份。
本组合物的主要特点为:崩解彻底、药物释放迅速、减少了胃液对药物的破坏,使的药物吸收彻底,很快达到血药浓度,显著提高了本发明的生物利用度,从根本上解决了目前市售咖啡酸制剂生物利用度低、产品不稳定、不良反应大的问题。
其提高药物生物利用度机理在于本组合物能在胃中快速崩解,崩解时间仅为1.5分钟,口服进入胃部后,迅速崩解并彻底溶出药物,在到达小肠时即被迅速吸收,达到提高生物利用度的效果。
其提高生物利用度机理还在于咖啡酸分子上有多个羟基集团、不饱和键、亚甲基氢原子,我们采用的表面活性剂木糖醇酯的分子中同样具有多个羟基集团、且分子为环状结构,因此根据结构相似相容原理,经试验得知上述两种物质分子能够结合成不稳定的复合物,该复合物水溶性较好,在溶剂中较稳定不容易破坏,在以复合物进入血液后即可解离使药物发挥作用,而解离后的木糖醇酯对人体没有危害被正常代谢。从而提高了咖啡酸的生物利用度。
本发明不仅提高了生物利用度而且还在于木糖醇酯的结构与咖啡酸分子的结构有其相似性,即有多个羟基集团,根据试验得知上述两种物质分子能够结合成不稳定的复合物,从而提高了其稳定性。
本发明所述的咖啡酸组合物的制备方法如下:
先将规定量的咖啡酸、PEG6000进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素充分混合后加入木糖醇酯和55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。
将规定量的羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合,加入木糖醇酯和55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。
再将规定量的A组合物、B组合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁充分混合后压片即得咖啡酸组合物。
咖啡酸组合物的崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙甲基纤维素;表面活性剂为木糖醇酯;咖啡酸组合物的分散剂为PEG6000;外加的润滑剂为硬脂酸镁;外加的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
本发明所述的咖啡酸的组合物,采用A、B两种组合物分别制粒烘干再压片的方式制备,其机理在于:因咖啡酸是一种羧酸,虽然羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠在组合物中有很好的崩解效果,能够使药物在胃中彻底释放,但如果与咖啡酸、PEG6000、羟丙甲基纤维素等熔融湿法制粒烘干压片后,可造成所生产咖啡酸的组合物不稳定,因此采用分别制粒、烘干、压片所制备的咖啡酸的组合物,即保证了稳定性问题,又保证了高生物利用度问题。
咖啡酸作为止血升白药品,其药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药甚至持续给药是其最佳给药方法。根据咖啡酸制剂的用法用量,确定本组合物的规格为0.095重量份~0.105重量份(以咖啡酸计),最佳为0.1重量份(以咖啡酸计),即本发明咖啡酸的组合物中含咖啡酸的量是0.095重量份~0.105重量份(以咖啡酸计)。
为保证本发明咖啡酸组合物的快速崩解,需对组合物的硬度进行控制。本组合物的硬度范围应为50~110牛顿。
技术方案筛选与对比如下:
现有技术方案1
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
咖啡酸 100重量份
淀粉 500重量份
糊精 380重量份
硬脂酸镁 10%
55%乙醇 适量
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、淀粉、糊精、进行过筛,充分混合后加入乙醇水溶液混合制粒烘干得咖啡酸颗粒。
2、将规定量的硬脂酸镁与烘干得咖啡酸颗粒混合后压片。
3、再将所压片剂进行质检、包装、即得咖啡酸片。
本发明技术方案1.
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 50重量份
羟丙甲基纤维素 200重量份
木糖醇酯 10重量份
55%乙醇 138重量份
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 100重量份
淀粉 300重量份
木糖醇酯 5重量份
55%乙醇 138重量份
(3)外加
硬脂酸镁 3.8重量份
交联羧甲基纤维素钠 8重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000在135℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
本发明技术方案2.
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 100重量份
羟丙甲基纤维素 150重量份
木糖醇酯 8重量份
55%乙醇 175重量份
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 150重量份
淀粉 300重量份
木糖醇酯 5重量份
55%乙醇 152重量份
(3)外加
硬脂酸镁 2.4重量份
交联羧甲基纤维素钠 5重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000A在145℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
本发明咖啡酸组合物的体外溶出度、生物利用度试验、稳定性试验与原工艺所产咖啡酸片试验结果对比如下:
1、咖啡酸组合物体外溶出度的测定:
取现有工艺与本发明工艺2产品组合物,照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法),以500ml水为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,于分钟取样,滤过,取续滤液(浓度为每1ml中含咖啡酸250u重量份)作为供试品溶液。
另取本品10片,研细,精密称取适量(约相当于平均装重),用上述溶剂稀释溶解并制成每1ml中含咖啡酸250u重量份的溶液,滤过,取续滤液作为对照品溶液。分别量取上述两种溶液各1ml,置具塞试管中,精密加入上述溶剂3ml,摇匀,再精密加入硫酸溶液(75---100)4ml,摇匀,放置30分钟,冷却至室温,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA),在323nm波长处分别测定吸收度,按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。详见附表
体外累计溶出度及分散时限
时间(min) | 10 | 30 | 45 | 60 | 120 |
现有技术方案1累计溶出度1(%) | 35.4 | 48.6 | 55.3 | 67.2 | 68.1 |
本发明技术方案1.累计溶出度1(%) | 55.1 | 67.1 | 80.4 | 89.3 | 91.4 |
本发明技术方案2.累计溶出度1(%) | 55.4 | 66.8 | 81.1 | 89.1 | 92.5 |
溶出度说明:改进前市售咖啡酸片溶出度为67.2%左右,改进后的咖啡酸片溶出度达到89.1%以上。
2、生物利用度试验:取现有技术方案与本发明技术方案两产品组合物,进行生物利用度试验。
方法:利用微生物学方法测定血浆中咖啡酸浓度。
试验设计及流程
一随机分为I、II、III三组,每组9人,在3个试验阶段分别交叉口服试验药,本发明技术方案1T1、本发明技术方案2T2、现有技术方案1R(上市片),交叉给药前经2周清洗期。采用三交叉试验设计生物利用度计算和生物等效性分析程序(DAS 1.0)计算机软件,计算各个体的药代动力学参数,Cmax、Tmax以实测值计算,
AUC按梯形面积法计算。取值范围0~Th,计算方法如下:
试验结果如下表所述:
测试指标 | 本发明技术方案1(T1) | 本发明技术方案技术方案2(T2) | 现有技术方案1产品(R) |
T1/2(h) | 2.76±1.30 | 2.16±1.38 | 8.00±8.32h |
Tmax(h) | 2.43±1.70 | 2.27±1.32 | 5.17±1.32h |
Cmax(n重量份/ml) | 418.37±60.55 | 417.84±170.21 | 326.39±145.21h |
AUC(0-T(n重量份/h/ml) | 1578.5±35.76 | 1679.1±462.35 | 1141.4±368.58h |
生物利用度说明:现有市售咖啡酸片生物利用度为43.8%左右,本发明咖啡酸片生物利用度达到76.5%以上。可见,本发明咖啡酸组合物的生物利用度显著得到了提高。
3、稳定性实验:取现有技术方案1产品与本发明技术方案1进行稳定性实验。
按中国药典2005年版二部附录中的稳定性试验原则进行考察。将样品分别置于强光(4700Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5%)条件下考察5天和10天,结果见表2。
表2:现有技术方案1:
表3:本发明方案1:
由上表可知,本发明的片剂在强光和高温下对其含量和崩解时限影响不大,在高湿条件下有所变化,因此应注意密封保存。
本发明咖啡酸的组合物运用了生物药剂学、物理药剂学等多学科的综合研究,根本解决了咖啡酸各种制剂普遍存在的几大缺陷,大大提高了生物利用度。
1、药效学方面:本组合物服用2小时内,血药浓度迅速达峰,总生物利用度达到现有技术方案(市售咖啡酸片)的153.6%。血药浓度高于MIC时间的比普通市售咖啡酸片提高接近一倍,可获得较好的临床疗效。由于血药浓度的大幅度提高,有助于药物的止血疗效。
2、时效学方面:在对照研究中,上市咖啡酸片达峰时间大约4小时,而本组合物仅需2小时即可达峰,而且最大浓度已超出了近100%,临床用药显示在2小时内即显示突出疗效,对手术止血尤为显著,这主要归功于血药浓度的提高而提高疗效。
采用本发明技术的咖啡酸的主要特点为遇水具有较大的粘性,采用普通方式制出的片子,约10分钟崩解,采用本发明利用空白颗粒的带动作用,取得了显著的效果。本组合物崩解迅速,从而使得吸收增加,生物利用度提高。
本发明咖啡酸的组合物,解决了药物快速崩解、快速起效的问题,同时也大大提高了生物利用度并为临床用药提供了一种最佳选择。
由于咖啡酸为水难溶性药物,本发明将其与水溶性载体混合后,增加了其比表面积,有利于药物以最佳状态分散;本发明采用先进的熔融技术进行制粒,不但增加了药物的分散度,提高了药物溶出速率,对药物的稳定性也有一定的改善;通过对多种表面活性剂筛选,本发明所使用的表面活性剂木糖醇酯,不但有助于药物快速崩解释放后的保护,其配比也有利于减轻药物比重,从而起到一定的缓释作用,使药物能够彻底释放出来,在小肠中被充分吸收,因此有利于药物的充分吸收,提高了药品的生物利用度,相应地减少了药物不良反应,方便患者服用。
本发明的有益效果是:改进后新工艺成熟、生产易操作,能够满足药品规模化生产要求,所制得的片剂稳定性好,生物利用度高,易被人体吸收。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。但不受这些实施例限制。
实施例1
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 50重量份
羟丙甲基纤维素 200重量份
木糖醇酯 10重量份
55%乙醇 40重量份
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 100重量份
淀粉 300重量份
木糖醇酯 5重量份
55%乙醇 100重量份
(3)外加
硬脂酸镁 5重量份
交联羧甲基纤维素钠 8重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000A在135℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇水溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯水溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
实施例2
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 150重量份
羟丙甲基纤维素 250重量份
木糖醇酯 15重量份
55%乙醇 150重量份
适量
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 200重量份
淀粉 300重量份
木糖醇酯 7重量份
55%乙醇 175重量份
(3)外加
硬脂酸镁 5重量份
交联羧甲基纤维素钠 12重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000A在145℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
实施例3
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 45重量份
羟丙甲基纤维素 205重量份
木糖醇酯 11重量份
55%乙醇 120重量份
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 98重量份
淀粉 295重量份
木糖醇酯 4重量份
55%乙醇 120重量份
(3)外加
硬脂酸镁 6重量份
交联羧甲基纤维素钠 9重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000A在135℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
实施例4
制备1000片规格为0.1重量份/片的咖啡酸片剂,处方如下:
(1)A颗粒
咖啡酸 100重量份
PEG6000 155重量份
羟丙甲基纤维素 250重量份
木糖醇酯 15重量份
55%乙醇 适量
(2)B颗粒
羧甲基淀粉钠 200重量份
淀粉 300重量份
木糖醇酯 7重量份
55%乙醇 175重量份
(3)外加
硬脂酸镁 7.2重量份
交联羧甲基纤维素钠 12重量份
上述片剂的制备方法如下:
【操作工艺】
1、先将规定量的咖啡酸、PEG6000A在145℃左右进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。
2、将规定量的羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合后加入木糖醇酯与55%乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。
3、再将规定量的A组合物、B组合物、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠充分混合后压片、质检、包装、即得咖啡酸片。
Claims (5)
1.一种咖啡酸组合物的制备方法,其特征在于由A、B两种组合物分别制粒、干燥,再与速效崩解剂和润滑剂混合后,压片制成;其中:A组合物原料组分为咖啡酸100重量份、PEG6000 50~150重量份、羟丙甲基纤维素150~250重量份、木糖醇酯8~15重量份和55%乙醇138~175份;B组合物原料组分为羧甲基淀粉钠100~200重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯5~7重量份和55%乙醇138~175份;速效崩解剂为交联羧甲基纤维素钠5~12份;润滑剂为硬脂酸镁2.4~7.2重量份;
具体制备工艺为:先将咖啡酸、PEG6000熔融后,再与羟丙甲基纤维素充分混合,加入木糖醇酯乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A;再将羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合,加入木糖醇酯乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B;然后再将A组合物、B组合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸酯混合后压片,即得咖啡酸片。
2.如权利要求1所述咖啡酸组合物的制备方法,其特征在于由A组合物、B组合物和8重量份交联羧甲基纤维素钠及3.8重量份硬脂酸镁制成;其中A组合物原料组分为咖啡酸100重量份、PEG6000 50重量份、羟丙甲基纤维素200重量份和木糖醇酯10重量份和55%乙醇138重量份;B组合物原料组分为羧甲基淀粉钠100重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯5重量份和55%乙醇138重量份。
3.如权利要求1所述咖啡酸组合物的制备方法,其特征在于由A组合物、B组合物和5重量份交联羧甲基纤维素钠及2.4重量份硬脂酸镁制成;其中A组合物原料组分为咖啡酸100重量份、PEG6000 100重量份、羟丙甲基纤维素150重量份、木糖醇酯8重量份和55%乙醇175重量份;B组合物为羧甲基淀粉钠150重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯5重量份和55%乙醇152重量份。
4.如权利要求1所述咖啡酸组合物的制备方法,其特征在于由A组合物、B组合物和12重量份交联羧甲基纤维素钠及7.2重量份硬脂酸镁制成;其中A组合物原料组分为咖啡酸100重量份、PEG6000 150重量份、羟丙甲基纤维素250重量份、木糖醇酯15重量份和55%乙醇175重量份;B组合物原料组分为羧甲基淀粉钠200重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯7重量份和55%乙醇175重量份。
5.如权利要求1所述咖啡酸组合物的制备方法,其特征在于先将咖啡酸、PEG6000在135~145℃熔融后,再与羟丙甲基纤维素充分混合,加入木糖醇酯乙醇溶液混合制粒,烘干得组合物A。
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