CN102525967B - 一种恩替卡韦口服固体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种干法制粒制得的恩替卡韦口服固体组合物及其制备方法。本发明所述的恩替卡韦药用口服固体组合物包括恩替卡韦、分散剂、崩解剂、润滑剂，通过微粉化将恩替卡韦的粒径控制在一定范围内，使其在组合物中分散均匀，然后采用干法制粒制得。本发明的恩替卡韦口服固体组合物制备方法简单，易于控制，适合规模化工业生产，所制得的产品，含量均匀，稳定性好。

Description

一种恩替卡韦口服固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种恩替卡韦的口服固体组合物及其制备方法，特别涉及一种由干法制粒制得的恩替卡韦口服固体组合物。

背景技术

乙型肝炎是世界三大顽症之一，呈广泛性流行，但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染过乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5亿为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。我国属HBV高流行区，据专家估计，目前全国现有患慢性乙肝病人2000万～3000万人，每年约30万人死于慢性肝病，其中50％为原发性肝细胞癌，因此如何治疗乙肝疾病已成为当务之急。

恩替卡韦(Entecavir)，化学名为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦是一种良好的乙型病毒性肝炎治疗药。

恩替卡韦具有高选择性抗病毒作用，对核苷初治患者或者拉米夫定失效的患者均具有良好的临床疗效，在组织学、病毒学、生化学等各项指标的改善上较拉米夫定等核苷类似物有明显优势。同时，恩替卡韦具有良好的安全性和耐受性，其临床应用潜力巨大。

恩替卡韦药用制剂最早由美国布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司研发成功，于2005年通过FDA批准，上市销售的制剂产品商品名为Baraclude^TM(博路定)，有片剂和口服溶液两种剂型，剂量为0.5mg和1mg。而国内目前只有片剂的两种规格上市。

目前，对于恩替卡韦片的开发以湿法制粒为主，这与恩替卡韦自身性质有关。恩替卡韦日服用量十分小(常规使用剂量为0.5mg)，其药用组合物中恩替卡韦所占比重十分小(普遍＜1％)，从而在制备固体制剂过程中，恩替卡韦与药用辅料难以混合均匀，极易造成固体制剂产品含量不均匀。

在中国专利CN1813753A中公开了一种恩替卡韦制剂，该制剂通过将恩替卡韦溶解于聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，喷雾于高速搅拌的载体基质上，再经过干燥除去溶剂及后续制备，得到恩替卡韦组合物。另中国专利CN1732944A公开了一种恩替卡韦分散片，采用恩替卡韦与各种辅料粉碎混合后湿法制粒制备分散片。中国专利CN101069687A公开了一种恩替卡韦分散片，采用羟丙甲基纤维素作为湿法制粒粘合剂制备分散片。CN101181224A公开了一种恩替卡韦分散片，采用恩替卡韦与泊洛沙姆熔融分散后湿法制粒制备分散片。

这些方法通过不同方式促进了恩替卡韦的分散，解决了恩替卡韦的分散均匀性问题，但都采用了湿法制粒后干燥除去溶剂的湿热制备过程。但由于恩替卡韦水溶解性差，溶解度只有约2.4mg/ml，在溶解时需要对水溶液加热(50-80℃)或加酸降低pH(pH＜1)的方式来增加恩替卡韦的溶解度。增加了工艺的繁琐性，在生产时也存在一定的安全隐患(如烧伤，腐蚀性烫伤)。且恩替卡韦一水合物为结晶性物质，且溶解度低，溶解需要大量的溶剂或增溶剂，在干燥时由于有溶剂分子或其他辅料分子参与，易形成无定型固体，这种形态与晶体形态相比是不稳定的，在之后的存放过程中有逐步转变回晶体形态的倾向，转变过程对产品的稳定性会有一定影响。而且湿法制粒在药物制备常用工艺中，属于能耗较高，影响参数较多的一个工艺，对生产过程中的质量控制要求较高。

直接压片靠物料简单混合，难以解决药物分散均匀的问题。而干法制粒是继传统的湿法混合制粒而发展起来的一种新的制粒工艺，它通过机械挤压直接对原料粉末进行压缩→成型→破碎→造粒的一种制粒工艺。其特点：原料粉末连续地直接成型、造粒，省略了加湿和干燥工序，节约了大量的电能；环保式的制粒工艺，无需添加粘合剂，既节能又无污染。干法制粒是一种效率高，节省人力、物力、财力的节能环保型制备工艺。

干法制粒虽然具有很多优点，但也具有潜在的风险性。比较突出的问题有两点，一是对物料的压制成型性要求较高，否则颗粒成型性不好，制得产品(尤其是片剂)硬度低，易磨损。二是对物料流动性要求高，原料若处方中所占比例较少或流动性差，给均匀混合造成困难，压片过程中也可能产生物料分层，有出现产品含量不均的风险。而恩替卡韦规格小，可大量使用有较好塑性的赋形剂，较好地解决压缩成型性问题，但是却存在含量不均的风险。这也是目前恩替卡韦片大多采用湿法制粒技术的原因。

因此，有必要开发新工艺以解决干法制粒制备恩替卡韦口服固体制剂过程中易出现的含量不均匀问题，以在大规模工业化生产中采用干法制粒工艺能生产出合格的恩替卡韦固体制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于干法制粒得到的恩替卡韦口服固体组合物及其制备方法。

针对现有技术的不足，本发明人经研究发现，对于低规格制剂而言，影响均匀混合的因素往往不仅仅是物料自身的流动性，更与物料自身的粒径密切相关。大粒径原料颗粒的存在，使原料均匀分布于每个给药剂量的可能性微乎其微。通过微粉化的方式，将恩替卡韦原料粉碎至足够小的粒径，去除了大颗粒的存在，成倍增加了原料粉末的几何数量，使原料均匀分布的几率大大提高。

经过多次实验，本发明人发现以恩替卡韦原料微粒粒径分布为1μm＜d(0.5)(50％粉末粒径分布)＜30μm，d(0.9)(90％粉末粒径分布)＜50μm较佳，即可保证物料混合均匀，产品含量均一。整个物料中不能有大颗粒的存在(90％颗粒需＜50μm)，否则不利于均匀混合。而粒径粉碎过度(d(0.5)＜1μm)，则粉末过轻，制备过程中容易扬尘，原料损失大。

通过微粉化，原料的比表面积增大，更易均匀吸附于其他物料的表面。但同时由于微粉化后原料比表面积增大，表面化学能增高，易产生静电导致微粉重新聚集，此时使用对恩替卡韦原料有吸附作用且相容的特定分散剂将物料分散，可降低微粉间的表面化学能，可避免重聚集现象的产生。因此将原料微粉化后，先与特定分散剂混合，使原料均匀分散，再与其他辅料混合，可保证原料分布的均匀性。

所用分散剂要求与原料具有良好的相容性，并具有一定的吸附性。要求与原料具有相近的粒度，这样利于原料均匀分布分散剂之中，但分散剂自身又需要有一定粒径，以避免静电及保持一定的流动性，才可与其他辅料均匀混合。符合要求的分散剂包括微晶纤维素(如Avicel PH101、PH102和PH301等)、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙等，优选微晶纤维素、磷酸氢钙。

本发明通过微粉化及加入特定分散剂的方式，很好地解决了低规格的恩替卡韦在干法制粒中不易分散均匀的问题。本领域的普通技术人员在此发明的基础上，再根据需要，加入填充剂、崩解剂、干粘合剂及润滑剂等药学常用赋形剂，按照本领域常用的制备方法，压片或装胶囊，即可制得符合要求的恩替卡韦口服固体组合物。

本发明提供一种恩替卡韦组合物，按重量计，包含0.1％-1.0％恩替卡韦或其一水合物，5.0％-50.0％的分散剂，35.7％-93.5％的填充剂，1.0％-7.0％的崩解剂，0-5.0％的干粘合剂，0.3％-2.0％的润滑剂。

所述恩替卡韦或其一水合物为微粒化形式的恩替卡韦或其一水合物，其粒径分布为1μm＜d(0.5)＜30μm，d(0.9)＜50μm。

所述分散剂选自微晶纤维素(如Avicel PH101、PH102、PH301等)、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙，优选微晶纤维素、磷酸氢钙。

所述填充剂选自微晶纤维素(如Avicel PH101、PH102和PH302等)、乳糖、甘露醇、糊精、磷酸氢钙、预胶化淀粉。填充剂分内加和外加两种，内加填充剂优选乳糖、微晶纤维素，外加填充剂优选微晶纤维素。其中，内加填充剂含量优选为组合物总重的35.7％-83.6％；外加填充剂优选为组合物总重的0-24.0％。

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，优选交联聚维酮。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁，其中内加润滑剂的总含量优选为组合物总重的0.2％-1.0％，外加润滑剂含量优选为总组合物总重0.1％-1.0％。

本发明所述的恩替卡韦口服固体组合物还可含有干粘合剂。若处方所用填充剂本身具有良好可压性，可不加入干粘合剂。处方中也可加入干粘合剂，所述干粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素。

本发明所述恩替卡韦口服固体组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)将恩替卡韦微粉化，再和分散剂混匀；

(b)将步骤(a)制得的混合物与内加填充剂、内加润滑剂混匀，干法制粒，

其中内加填充剂为组合物总重量的35.7％-83.6％，内加润滑剂为组合物总重量的0.2％-1.0％；

(c)将步骤(b)制得的颗粒与外加填充剂、外加润滑剂、干粘合剂和崩解剂混匀，压片制成所需剂型或填充颗粒制成所需胶囊。其中外加填充剂优选为组合物总重0-24.0％，外加润滑剂含量优选为总组合物总重0.1％-1.0％；

其中，步骤(a)中，恩替卡韦微粉化物粒径分布为1μm＜d(0.5)＜30μm，d(0.9)＜50μm。

如有需要，还进一步还可将步骤(c)制得的片剂进行包衣。可用于包衣的物质包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、增塑剂、甜味剂和着色剂，适宜的增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，适宜的着色剂包括二氧化钛和各种氧化铁。

微粉化可用气流粉碎机或研磨、碾扎、切割等原理的超微粉碎机，得到目标粒径的微粉；物料混合可采用常规混合设备，如单臂固定料斗混合机、V型混合机、三维混合机等；干法制粒可通过常规设备完成，典型的是可采用通过滚轮压制机或被称为chilsonator的辊压装置；包衣可采用高效包衣锅完成。

本发明制得的恩替卡韦片含量均一，各项质量指标符合要求，并且经制粒后，在不同粒径的颗粒中的药物含量可保持一致，保证了在压片过程中即使出现物料分层，也不会影响产品的含量均匀性。说明该工艺可有效解决干法制粒含量均匀度的问题，且简化了混合工艺，不需采用繁琐的等量递加混匀方式，克服了恩替卡韦干法制粒工艺的缺点，制得了符合要求的恩替卡韦口服固体组合物。

与现有技术相比，本发明所述恩替卡韦的口服固体组合物采用干法制粒，避免了水(特别是液态水)的加入，从而减少了湿热过程，工序简单，生产能耗减少，利于生产过程中的质量控制及成本节约及增强工人顺应性。整个制备过程原料晶型保持不变，有利于产品的稳定性。

本发明所用制备技术克服了低规格药物采用干法制粒工艺易出现含量不均风险的缺陷，原料微粉化快速简便，无湿热过程，有利于恩替卡韦保持理化性质稳定(如晶型保持不变)，从而对产品稳定性影响较小。本发明制备工艺简单，易于控制，适合规模化生产。

具体实施方式

实施例中试验方法及测试仪器如下：

1微粉化设备：FDV超微粉碎机。

2干法制粒设备：亚历山大WP120Pharma干法制粒机。

3硬度测定仪器：YD-20智能硬度测定仪。

4粒径测定仪器：马尔文mastersizer2000激光粒度仪

5崩解时限测定：按照国家2010版药典附录XA法测定

6溶出度：按国家2010版药典附录XC法第二法测定

7溶出度、含量、含量均匀度、有关物质采用HPLC法，测定仪器：Aglent1200高效液相色谱仪。

8含量均匀度按照国家2010版药典附录XE法测定。

9溶出度含量测定方法：取研究模型片剂，照溶出度测定法，以磷酸缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液配置成供试品溶液。注入液相色谱仪，按外标法计算溶出量。

下列实施例的目的在于举例说明本发明，但对本发明的范围或精神并无限制。

实施例1

制备0.5mg恩替卡韦片

首先将恩替卡韦粉碎至d(0.5)＝12μm，d(0.9)＝38μm，与分散用微晶纤维素预先混匀，再向混合物中加入内加用微晶纤维素和乳糖，混合均匀后加入内加用硬脂酸镁，混合均匀。然后将所得混合物加入干法制粒机干法制粒。所制得颗粒与外加用微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。制得片剂置入包衣锅中，喷入Opady系列包衣液，薄膜包衣，包衣增重3％，得到产品。

实施例2

制备1.0mg恩替卡韦片

首先将恩替卡韦粉碎至物料d(0.5)＝30μm，d(0.9)＝50μm，与分散用微晶纤维素预先混合均匀，再向混合物中加入内加用微晶纤维素和甘露醇，混合均匀后加入内加用硬脂酸镁，混合均匀。然后将所得混合物加入干法制粒机干法制粒。所制得颗粒与外加用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。制得片剂置入包衣锅中，喷入Opady系列包衣液，薄膜包衣，包衣增重6％，得到产品。

实施例3

制备0.1mg恩替卡韦片

首先将恩替卡韦粉碎至d(0.5)＝1μm，d(0.9)＝13μm，与分散用微晶纤维素预先混合均匀，再向混合物中加入内加用微晶纤维素，混合均匀后加入内加用硬脂酸镁，混合均匀。然后将所得混合物加入干法制粒机干法制粒。所制得颗粒与外加用微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。制得片剂置入包衣锅中，喷入Opady系列包衣液，薄膜包衣，包衣增重2％，得到产品。

实施例4

制备2.0mg恩替卡韦片

首先将恩替卡韦粉碎至物料d(0.5)＝25μm，d(0.9)＝46μm，与分散用磷酸氢钙预先混合均匀，再向混合物中加入内加用微晶纤维素，混合均匀后加入内加用硬脂酸镁，混合均匀。然后将所得混合物加入干法制粒机干法制粒。所制得颗粒与外加用微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。得到产品。

实施例5

制备0.5mg恩替卡韦胶囊

首先将恩替卡韦粉碎至d(0.5)＝12μm，d(0.9)＝35μm，与分散用微晶纤维素混合均匀，再向混合物中加入内加用微晶纤维素和共聚维酮，混合均匀后加入内加用硬脂酸镁，混合均匀。然后将所得混合物加入干法制粒机干法制粒。所制得颗粒与交联聚维酮混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊。得到产品。

实施例6

微粉化作用研究

取实施例1所制片剂与恩替卡韦原料未微粉化，普通粉碎未控制粒径三种工艺制得片剂产品除粉碎工序外其余工序皆按实施例1所列工序制得，三者进行比较，数据如下：

由表中可见，用干法制粒工艺可制得硬度好，崩解快，溶出完全的恩替卡韦制剂，但从产品含量均匀度测定来看，若不控制粒径，产品的含量差异较大，普通粉碎可减小粉末平均粒径，但无法避免大颗粒的存在，仍存在质量风险。经过微粉化后，粉末粒径小，呈正态分布，所得产品含量较均一。

根据2010版中国药典规定，药物含量均匀度判定标准为，含量均匀度值A＜15即合格，微粉化后制得产品计算值为2.27，完全符合标准；普通粉碎不控制粒径计算值为13.78，有不合格的风险，而不进行微粉化，产品含量均匀度测得16.12，不符合中国药典规定。

另将2种制备方法所得颗粒，经过筛分仪得到不同粒径的颗粒，测定同批物料不同粒径颗粒中恩替卡韦的含量

由表中数据可见，微粉化后，经干法制粒所得颗粒即便粒径不同，但其中所含恩替卡韦量接近。未微粉化工艺得到的不同粒径的颗粒中药物含量不同。颗粒粒径分布范围过大，在压片过程中可能会造成分层，若不同粒径颗粒含量不均，易造成含量均匀性问题，但微粉化后物料在各种粒径的颗粒中含量近似，不受压片过程中分层的影响，有利于保证产品的含量均匀度。

实施例7

实施例1所得产品制备质量数据与市售产品博路定比较

经比较，实施例1处方所制产品与市售产品博路定质量检测数据相比较，硬度、崩解、溶出、有关物质、含量差值皆极为相近，说明实施例1处方所得产品与原研市售产品质量相近。

实施例1压片过程中均匀度考察

针对实施例1制备产品，在压片初期、中期、后期随机取样10片，测定含量，计算相对标准偏差(RSD)。对于压片过程中产品含量均匀的接受标准如下：

所有样品平均RSD≤4.0％，每个样品含量均在90.0％-110.0％内。实验结果见下表：

由表中数据可见，压片过程中所有抽取样品含量在90.0％-110.0％范围内，平均RSD为1.9％，符合接受标准，而且3个取样点平均含量接近，无显著改变，说明在整个压片过程，所制产品具有良好的均匀性。

稳定性研究

将实施例1与实施例2所制产品，包装后放置于40℃，75％RH的稳定实验箱内，6个月后所得数据如下

项目	实施例1	实施例2
			15min溶出度	97.4％	97.2％
最大单杂	0.07％	0.10％
			总杂	0.71％	0.87％
平均含量	98.7％	98.3％

稳定性研究表明，实施例1和实施例2所制产品，经6个月加速实验后溶出、含量无明显变化，杂质无明显增长，符合产品质量标准。说明产品质量良好。

Claims (4)

1.一种采用干法制粒制得的恩替卡韦药用口服固体组合物，该口服固体组合物为片剂或胶囊剂，按重量计，含有0.1％-1.0％的恩替卡韦或其一水合物，5.0％-50.0％的分散剂，35.7％-93.5％的填充剂，1.0％-7.0％的崩解剂，0.3％-2.0％的润滑剂，0％-5.0％的干粘合剂；

其中恩替卡韦或其一水合物为微粒化形式的恩替卡韦或其一水合物，其粒径分布为1μm＜d(0.5)＜30μm，d(0.9)＜50μm；

所述分散剂为微晶纤维素或磷酸氢钙；

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、磷酸氢钙、预胶化淀粉，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠，所述干粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素；

所述的口服固体组合物由以下步骤的制备方法制成：

(a)将恩替卡韦或其一水合物微粉化至粒径分布为1μm＜d(0.5)＜30μm，d(0.9)＜50μm，然后和分散剂混匀；

(b)将步骤(a)制得的混合物与内加填充剂、内加润滑剂混匀，干法制粒；其中内加填充剂为组合物总重量的35.7％-83.6％，内加润滑剂为组合物总重量的0.2％-1.0％；

(c)将步骤(b)制得的颗粒与外加填充剂、外加润滑剂、干粘合剂和崩解剂混匀，压片制成所需剂型或填充颗粒制成所需胶囊；其中外加填充剂为组合物总重0-24.0％，外加润滑剂含量为总组合物总重0.1％-1.0％。

2.权利要求1所述的口服固体组合物，其中所述填充剂为微晶纤维素、乳糖。

3.权利要求1所述的口服固体组合物，其中所述崩解剂为交联聚维酮。

4.权利要求1所述的口服固体组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。