CN104337790B - 盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：占口服制剂20‑45wt％的盐酸鲁拉西酮，以及占口服制剂5‑30wt％的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。该盐酸鲁拉西酮口服制剂通过同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本发明的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。

Description

盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法。

背景技术

鲁拉西酮(lurasidone)是由日本住友制药公司开发一种非典型抗精神病药物，其已在美国上市销售，上市剂型薄膜衣片(20mg、40mg、80mg、120mg/片)。2010年10月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Latuda(盐酸鲁拉西酮)用于精神分裂症的治疗；2013年6月28日，FDA批准了的两个新适应症，一是作为单药治疗，二是作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。

鲁拉西酮与安慰剂相比，对于精神分裂症患者有明显疗效。鲁拉西酮在治疗精神分裂症方面不存在性别、年龄、人种的差异，且治疗效果显著。而对于双相情感障碍，鲁拉西酮组单药治疗时，与安慰剂相比具有显著差异性；作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗双相情感障碍时，虽然数据未进行统计分析，但相关报道已证明其有效性。

鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，对于患者的风险受益比是有利的；而对于治疗I型双相情感障碍作用虽然临床数据较少，但已有数据证明鲁拉西酮单药及辅助治疗双相情感障碍安全有效，因此在国外批准上市。

目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性并具有较快的溶出特性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。

目前，为了解决上述问题，有研究人员在盐酸鲁拉西酮制剂的制备过程中，将原料微粉化控制原料的粒径后再与其它辅料混和制粒，以达到盐酸鲁拉西酮片在各溶出介质中较好的溶出度，但是我们在实验中发现原料微粉化后原料静电较大，在原料处理过程中损失较大。

现在急需研发一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，以改善盐酸鲁拉西酮口服制剂的速释性及溶解度。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，以改善盐酸鲁拉西酮口服制剂的速释性及溶解度。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：按重量计，占口服制剂20-45wt％的盐酸鲁拉西酮，以及占口服制剂5-30wt％的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。本发明所提供的这种盐酸鲁拉西酮口服制剂，以盐酸鲁拉西酮为主要有效成分，其中盐酸鲁拉西酮为(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(lurasidone)，其结构式如下：

这种盐酸鲁拉西酮主要是用于精神分裂症的治疗，其可以作为单药治疗，还可以作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。但是由于这种鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。

为了改善这种以盐酸鲁拉西酮为主要成分的口服制剂的速释性及溶解度，发明人进行了大量研究。在一次偶然的机会，发明人发现在上述口服制剂中单独使用低取代羟丙纤维素，盐酸鲁拉西酮片在溶出时片与片之间崩解差异较大，导致溶出度批内差异大，而单独使用交联羧甲基纤维素钠时，盐酸鲁拉西酮片溶出太慢。然而，当同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本发明的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。

优选地，在上述口服制剂中，纤维素衍生物占口服制剂5-25wt％，优选其包括占口服制剂重量的5-20％的低取代羟丙基纤维素，以及占口服制剂重量的1-5％的交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素与交联羧甲基纤维素钠的重量比例为4～6∶1，优选5～6∶1。在上述用量范围，有利于更好的调整盐酸鲁拉西酮片的溶出度，降低批内差异。

优选地，本发明所使用的上述“低取代羟丙基纤维素”，可缩写为L-HPC，指纤维素的低取代羟丙基醚，其羟丙氧基(-OCH₂CHOHCH₃)含量应为5％-16％(按重量计)。本发明所用的低取代羟丙基纤维素可以是其各种商品化形式。

在本发明的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂还包括：占口服制剂重量的1-10％的二氧化硅。二氧化硅作为一种抗粘剂，可以消除盐酸鲁拉西酮粉碎后出现的静电，有利于促进盐酸鲁拉西酮的快速溶出。

在本发明的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂按照重量含量计还包括：占口服制剂重量的5-50％的填充剂，填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种。

优选地，上述填充剂为乳糖和甘露醇，采用甘露醇和乳糖两种亲水性辅料作为填充剂协同添加，可以使盐酸鲁拉西酮片剂快速溶出，且保证该制剂中的活性成分的含量在较宽范围内变化时该制剂同样具有相同的溶出特性。优选，填充剂包括占口服制剂重量的10-40％的乳糖，以及占口服制剂重量的20-50％的甘露醇。

在本发明的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂还包括：占口服制剂重量的1-20％的粘合剂和/或润滑剂，优选粘合剂为水溶性聚合物，优选该水溶性聚合物具有在水中溶解或溶胀的特性，可以使用的水溶性聚合物包括但不限于羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素和聚乙烯醇中的至少一种，优选润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇或其组合。

在本发明的一种优选的实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂照重量含量计包括：水溶性聚合物。在制备过程中，采用这种水溶性聚合物混合粉碎后的盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅，能够有效提高盐酸鲁拉西酮的收率，降低损失，使该制剂具有更好的溶出特性。

在本发明的一种优选的实施方式中，每单位制剂中，盐酸鲁拉西酮的含量为10-160mg。在本发明中，每单位上述盐酸鲁拉西酮口服制剂中盐酸鲁拉西酮的含量并不限于上述范围。将其控制在上述范围内，更利于人体口服吸收需求。

在本发明的一种优选实施方式中，上述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

同时，在本发明中还提供了一种上述盐酸鲁拉西酮口服制剂的制备方法，其中，口服制剂为片剂，制备方法包括以下步骤：将盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅粉碎后混合，得到第一混合物；将第一混合物、可选的填充剂、以及包括低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的纤维素衍生物混合，得到第二混合物；采用溶剂或可选的水溶性粘结剂对第二混合物进行湿法制粒，干燥，获得颗粒混合物；以及可选地在颗粒混合物中加入润滑剂，压片获得片剂。

优选地，上述粉碎后的盐酸鲁拉西酮颗粒的平均粒径为0.1-20μm，上述颗粒混合物的平均粒径为0.1-20μm。

优选地，在上述压片获得片剂的步骤后，任选进行薄膜包衣：如果需要，上述得到的片剂可任选经薄膜包衣。用于包衣的设备包括例如属于包衣锅类型的设备。优选为包括属于穿孔包衣系统的设备。

包衣试剂包括例如，基体材料混合物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等)和增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇，等等)。如果需要，可以向其中加入诸如氧化钛之类的添加剂。在薄膜包衣后，也可以加入巴西棕榈蜡等作为抛光剂。

应用本发明上述方案盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本发明的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明实施例1制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度批内差异结果；

图2示出了根据对比例1制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度批内差异结果；

图3示出了根据本发明实施例1以及对比例1和2制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度比对结果；

图4示出了根据本发明实施例1至4制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度比对结果；

图5示出了根据本发明实施例1、5和6制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度比对结果；以及

图6示出了根据本发明实施例1、7-9制备的盐酸鲁拉西酮片剂的累积溶出度比对结果。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1-12对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

如下各实施例中盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法如下：

(1)称取处方量盐酸鲁拉西酮原料和可选的二氧化硅混合后粉碎控制粒径0.1-20μm，备用；

(2)制备水溶性聚合物粘合剂的水溶液：将水溶性聚合物粘合剂溶于纯水中。水溶性聚合物粘合剂的量例如为纯水重量的1至20wt％，优选2至8wt％，可以使用的水溶性聚合物粘合剂例如羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。

(3)制备含有盐酸鲁拉西酮的颗粒：向高效湿法制粒机中加入含有盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅的混合物料、甘露醇、乳糖、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。加入(2)中制备好的粘合剂水溶液，制软材，采用摇摆颗粒机制粒或者直接高速剪切制粒。

(4)干燥颗粒：将上述得到的颗粒在干燥箱中干燥。干燥的标准是通过红外水分仪测得的干燥失重例如为5wt％以内，优选为2-4wt％。

(5)混合润滑剂：向在上述(4)干燥的颗粒加入润滑剂，混合。为了达到混合目的，可以使用例如属于扩散混合器类型[滚筒]的搅拌机。特别地，使用滚筒型搅拌机、V搅拌机、双锥型搅拌机、料斗型搅拌机，等等，但并不限于这些。

(6)压片：将上述混合物压片得到片剂。用于压片的设备包括例如属于压片机类型的设备，等等。选择压片硬度，例如范围为30至200N。

(7)包衣：将上述压制的素片，包衣得到最终包衣片。包衣材料选择薄膜包衣预混剂。用于包衣的设备包括属于包衣锅类型的设备，等等。选择包衣增重，例如范围为2～5％。

一、实施例1与对比例1和2：

(1)实施例1与对比例1和2原料及配比如表1所示：

表1.实施例1与对比例1和2原料及配比(批量：1000片)

	实施例1	对比例1	对比例2
				盐酸鲁拉西酮	80.0g	80.0g	80.0g
甘露醇	116.0g	116.0g	144.0g
				乳糖	58.0g	58.0g	72.0g

低取代羟丙纤维素(羟丙基的含量％)	42.0g(11％)	50.0g(11％)	-
				交联羧甲基纤维素钠	8.0g	-	8.0g
二氧化硅	6.0g	6.0g	6.0g
				羟丙甲纤维素	7.0g	7.0g	7.0g
硬脂酸镁	3.2g	3.2g	3.2g
				欧巴代薄膜包衣预混剂	8.3g	8.3g	8.3g

(2)、测试

(2.1)溶出试验：根据参比制剂溶出曲线的研究结果，对本发明制备的制剂进行溶出试验。测量条件包括：试验溶液：pH1.2盐酸溶液；方法：浆法；转速：50rpm；溶出介质体积：900ml。

(2.2)溶出特性的相似性

采用相似性因子f2在此用作评价溶出特性相似性的指标。f2值由下述公式算出。据测定，如果由每一种制剂的溶出率计算得到的f2值在50≤f2≤100，则本发明制备的每一种制剂具有相似的溶出特性。在试验开始后，在三个时间点，如在10分钟，15分钟和30分钟的溶出率用于计算f2值，相似性因子f2的计算公式如下：

上式中，Ti和Ri为在每一个时间点的溶出百分比，n为要进行比较的点的数目。

(2.3)实施例1与对比例1和2溶出度结果如表2～表5

表2实施例1溶出度实验结果(n＝6)

表3对比例1溶出度实验结果(n＝6)

表4对比例2溶出度实验结果(n＝6)

表5实施例1与对比例1和2溶出实验结果

如表5所示，对比例1中单独使用崩解剂L-HPC时，样品在pH1.2盐酸溶液中的溶出度虽然与实施例1有溶出相似性(相似因子f2大于50)，但是批内差异(RSD值)较大，而对比例2中崩解剂单独使用交联羧甲基纤维素钠时，样品在pH1.2盐酸溶液中的溶出太慢，与实施例1不具有溶出相似性。实施例1中崩解剂选用L-HPC和交联羧甲基纤维素钠联用，样品在pH1.2盐酸溶液中溶出较快，且RSD值较小，批内差异小。

二、实施例1-4：

(1)实施例1-4原料及配比如表6所示：

表6.实施例1-4原料及配比(批量：1000片)

(2)、测试

实施例1-4溶出度结果如表8

表7溶出实验结果

如表7所示，实施例2-4中的f2值显示出与实施例1的相似性。即，如表7和图4所示，在实施例1-4中，代表溶出特性相似性的f2值在50≤f2≤100范围内，得到具有相似溶出特性的制剂。

三、实施例1、5-6

(1)实施例1、5-6原料及配比如表9所示：

表8.实施例1、5-6原料及配比(批量：1000片)

制备工艺区别如下：

实施例1将盐酸鲁拉西酮原料和二氧化硅同时粉碎控制粒径，备用。

实施例5先将盐酸鲁拉西酮原料粉碎控制粒径，备用，然后再将二氧化硅与其他辅料一同加入混合。

实施例6中不含有二氧化硅，步骤中也相应删除粉碎和加入二氧化硅的步骤。

(2)、测试

实施例1、5-6溶出度结果如表10.

表9溶出实验结果

表10不同原料处理方式粉碎收率

	实施例1	实施例5
			原料粉碎收率(％)	73.4	83.7

如表9所示，不加二氧化硅的实施例6与实施例1不具有溶出相似性，且在pH1.2盐酸溶液中显示较慢的溶出特性。而二氧化硅直接加入到处方中，不与原料混合粉碎的实施例5与实施例1具有溶出相似性，但是在pH1.2盐酸溶液中显示偏慢的溶出特性，与实施例6比较，在pH1.2盐酸溶液中溶出稍快。实施例1与实施例5比较，原料与二氧化硅混合后粉碎，静电减小，原料粉碎收率增加。

四、实施例1、7-9：

在实施例1，7，8和9中，通过使用具有不同粒度分布的盐酸鲁拉西酮粉末制备含有特定药物组合物的制剂，该药物组合物含有二氧化硅和低取代羟丙纤维素。结果如表11所示盐酸鲁拉西酮粉末的粒度分布D50％(50％粒径)代表某一点的粒径，在这一点以体积计算出的积分分布为50％，D90％(90％粒径)代表某一点的粒径，在这一点以体积计算出的积分分布为90％(经筛分)。

表11粒径分布

表12实施例1、7-9原料及配比(批量1000片)

(2)、测试

实施例1、7-9溶出度结果如表14。

表13溶出实验结果

溶出试验如表14所示，实施例9中的f2显示与实施例1具有相似性。即，通过使用盐酸鲁拉西酮粉末制备的制剂显示相似的溶出特性，其中所述粉末的50％粒度分布在2至8μm，90％粒径的粒度分布为20μm或更小。

五、实施例1、10-12和对比例3-4：

1)实施例1、10-12和对比例3-4原料及配比如表14所示：

表14实施例1、10-12和对比例3-4原料及配比(批量1000片)

(2)、测试

实施例1、10-12和对比例3-4的溶出度结果如表15。

表15溶出实验结果

由上述表1至表15中数据可知，应用本发明上述方案盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，其特征在于，所述盐酸鲁拉西酮口服制剂，按所述的口服制剂的重量计，包括：20-45％的盐酸鲁拉西酮，5-30％的纤维素衍生物，1-10％的二氧化硅，5-50％的填充剂；

其中，所述纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，低取代羟丙基纤维素为所述口服制剂重量的5-20％，交联羧甲基纤维素钠为所述口服制剂重量的1-5％，低取代羟丙基纤维素与交联羧甲基纤维素钠的重量比例为4～6：1；

所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种；所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基的含量为5％-16％。

3.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和甘露醇的混合物，其中乳糖占所述口服制剂重量的10-40％，甘露醇占所述口服制剂重量的20-50％。

4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括：1-20％的粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂为水溶性聚合物，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇或其组合。

5.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，每单位制剂中，所述盐酸鲁拉西酮的含量为10-160mg。

6.一种根据权利要求1至5中任一项权利要求，所述的盐酸鲁拉西酮口服制剂的制备方法，其特征在于，所述口服制剂为片剂，所述制备方法包括以下步骤：

将盐酸鲁拉西酮和二氧化硅粉碎后混合，得到第一混合物；

将所述第一混合物、填充剂、以及包括低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的纤维素衍生物混合，得到第二混合物；

采用溶剂和/或水溶性粘结剂对所述第二混合物进行湿法制粒，干燥，获得颗粒混合物；以及

在所述颗粒混合物中加入润滑剂，压片获得所述片剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎后的盐酸鲁拉西酮颗粒的平均粒径为0.1-20μm，所述颗粒混合物的平均粒径为0.1-20μm。