CN104337783B - 一种卡培他滨片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种卡培他滨片剂，其崩解迅速、溶出度好且稳定性好。包含填充剂和润滑剂，还包含崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的混合物，所述混合物是经过湿法制粒所得颗粒混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。由如下方法制备：（1）卡培他滨过筛，加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；（2）崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀，加入乙醇适量，制粒，干燥，整粒，备用；（3）处方量称取上述两种颗粒，与填充剂、润滑剂混合，压片。

Description

一种卡培他滨片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡培他滨片剂及其制备方法。

背景技术

卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xeloda”，1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。

目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培他滨的桃色薄膜包衣片剂。市场上的卡培他滨片剂(Xeloda罗氏)典型地需要约7-12分钟以在水中崩解(USP崩解测试)，这取决于片剂的尺寸。目前用于这些片剂的常规赋形剂，如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解，由此在向吞咽-受损的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。

因此，目前上市的卡培他滨片剂对于由儿科和老年人群以及有吞咽障碍和堵塞的患者吞咽可能有困难。

CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用。由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备方法如下：原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。赋形剂中含有崩解剂，并且制备卡培他滨微粉工艺复杂。

CN102961342A提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致制剂性能改变。

CN102988320A公开一种卡培他滨分散片组合物及其制备方法。交联聚乙烯吡咯烷酮(颗粒大小＜15-400μm)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，PharmaburstC或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述片剂在USP崩解装置中37℃水中在少于2分钟、优选1分钟内崩解，且所述片剂具有8-13scu的硬度。同样加入了崩解剂。

现有技术中，为保证产品溶出迅速，加入了容易吸潮的崩解剂或二氧化硅，但是在较为苛刻的环境下（40℃，92.5%RH），放置3个月（模拟南方夏天的时间段），片剂吸潮，崩解剂或二氧化硅吸水膨胀使片面粗糙，同时因崩解剂吸湿膨胀后，崩解能力下降导致片剂崩解变慢，溶出差。故以上制剂的包装形式均需要防潮包装。

发明内容

本发明第一个目的是提供一种能崩解迅速、溶出度好且稳定性好的制剂。具体技术方案如下：

一种卡培他滨片剂，包含填充剂和润滑剂，还包含崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的混合物，所述混合物是经过湿法制粒所得颗粒混合物；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；

优选地，所述填充剂为乳糖、甘露醇、STARLAC淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

进一步优选地，所述填充剂为STARLAC淀粉乳糖复合物。

优选地，崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为1:3-10。

进一步优选地，崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为1:5。

优选地，该卡培他滨片剂包含以下组份：

本发明第二个目的是提供一种卡培他滨片剂的制备方法，具体步骤如下：

（1）卡培他滨过筛，加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；

（2）崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀，加入乙醇适量，制粒，干燥，整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与填充剂、润滑剂混合，压片。

将卡培他滨原料单独制粒，可以减小其表面积，增加压片的流动性；崩解剂和无引湿性的材料一起制粒，可以在崩解剂表面包裹水溶性好、成膜性好、引湿性差的材料，优选聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物（Kollicoat IR），本发明既能避免崩解剂吸潮，又不会妨碍崩解剂的崩解性能。

本发明制备的片剂崩解迅速，40℃，92.5%RH条件下加速考察3个月，崩解时间基本不变化。

本发明的卡培他滨片剂，与现有技术相比，具有如下优势：

（1）崩解迅速，崩解时间不受湿度影响；

（2）工艺简单，适合大生产需要；

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺

（1）卡培他滨过100目筛，加入乙醇适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，备用；

（2）羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过100目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、滑石粉混合，压片。

实施例2

制备工艺

（1）卡培他滨过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）交联聚维酮、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过120目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与STARLAC淀粉乳糖复合物、硬脂酸镁混合，压片。

实施例3

制备工艺

（1）卡培他滨过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）交联聚维酮、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过120目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与甘露醇、硬脂酸镁和滑石粉混合，压片。

实施例4

制备工艺

（1）卡培他滨过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过120目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与甘露醇、山嵛酸甘油酯混合，压片。

对比实施例1

制备工艺

（1）卡培他滨、交联聚维酮、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）处方量称取上述颗粒，与乳糖、硬脂酸镁混合，压片。

对比实施例2

制备工艺

卡培他滨、交联聚维酮、Kollicoat IR、乳糖过120目筛，与硬脂酸镁混合，直接压片。

对比实施例3

制备工艺

（1）卡培他滨过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素均过120目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与乳糖、硬脂酸镁混合，压片。

对比实施例4

制备工艺

（1）卡培他滨、交联聚维酮过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

（2）处方量称取上述颗粒，与乳糖、硬脂酸镁混合，压片。

对比实施例5

卡培他滨500mg，无水乳糖142.88mg，羟丙甲纤维素14.28mg，交联聚乙烯吡咯烷酮150mg，ludiflash357.2mg，甘露醇92.84mg，微晶纤维素187.28mg，硬脂酸镁32.88mg，纯水适量。

1、将卡培他滨与无水乳糖和一部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合。

2、将羟丙甲纤维素溶解在纯水中。

3、将步骤1的掺和物用步骤2的造粒溶液造粒。

4、湿磨步骤3的颗粒。

5、干燥并研磨步骤4的颗粒。

6、将步骤5的颗粒与ludiflash、其余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、微晶纤维素掺和。

7、筛分硬脂酸镁，将他添加到步骤6的掺合物并混合。

8、将步骤7的压片混合物压制成核。

9、通过将薄膜包衣混合物分散在纯水中而制备薄膜包衣混悬液。

10、使用步骤9的薄膜包衣混悬液，将步骤8的核进行薄膜包衣。

验证实施例

1.崩解时间。照中国药典2010年版二部附录崩解时限测定法测定。

2.溶出度。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液；另取卡培他滨对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含560μg（0.5g规格）的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），用1mm吸收池，在325nm(0.5g规格)的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

表1.测定结果

从表中可知，本发明实施例经加速考察后，崩解时间与溶出度基本不变，稳定性较好；对比实施例1，采用普通湿法制粒，加速考察，崩解时间有所延长，溶出度下降；对比实施例2，直接压片，加速考察，崩解时间明显延长，溶出度下降明显；对比实施例3，用羟丙基甲基纤维素代替Kollicoat IR，加速考察，崩解时间明显延长，溶出度下降明显，可能是因为羟丙基甲基纤维素成膜粘度大，阻碍了崩解剂的崩解，从而使片剂崩解变慢；对比实施例4和5，加入了大量崩解剂，0天时崩解快，但加速后崩解时间明显延长，溶出明显变慢，可能是因为崩解剂吸潮导致崩解性能变差。

实施例测定结果，进一步证明了本发明的优越性。

Claims (8)

1.一种卡培他滨片剂，包含填充剂和润滑剂，其特征在于，还包含崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的混合物，所述混合物是经湿法制粒后所得颗粒混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、甘露醇和STARLAC淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的卡培他滨片剂，其特征在于，所述填充剂为STARLAC淀粉乳糖复合物。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为1:3-10。

5.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为1:5。

6.根据权利要求1～5任一项所述的卡培他滨片剂，其特征在于，包含以下组份：

7.一种根据权利要求1～5任一项所述卡培他滨片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）卡培他滨过筛，加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；

（2）崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀，加入乙醇适量，制粒，干燥，整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与填充剂、润滑剂混合，压片。

8.一种根据权利要求6所述卡培他滨片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）卡培他滨过筛，加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；

（2）崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀，加入乙醇适量，制粒，干燥，整粒，备用；

（3）处方量称取上述两种颗粒，与填充剂、润滑剂混合，压片。