CN103007286B - 一种托伐普坦的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种托伐普坦的固体药物组合物，包括托伐普坦的颗粒或无定型粉末、糖和糖醇类稀释剂。制备方法为将活性成分托伐普坦高度分散在稀释剂中，制备成固体分散体，和药学上接受的辅料制备成口服固体制剂。临床上用于低钠血症的治疗。

Description

一种托伐普坦的固体药物组合物

技术领域：

本发明是涉及托伐普坦的固体药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术：

低钠血症(hyponatremia)：定义为患者的血清钠含量低于135mmol/L。仅反映钠在血浆中浓度的降低，并不一定表示体内总钠量的丢失，总体钠可以正常甚或稍有增加。

低钠血症一共分为四类：1缺钠性低钠血症：即低渗性失水。体内的总钠量和细胞内钠减少，血清钠浓度降低；2稀释性低钠血症：即水过多，血钠被稀释。总钠量可正常或增加，细胞内液和血清钠浓度降低；3转移性低钠血症：少见。机体缺钠时，钠从细胞外移入细胞内。总体钠正常，细胞内液钠增多，血清钠减少；4特发性低钠血症：多见于恶性肿瘤、肝硬化晚期、营养不良、年老体衰及其他慢性疾病晚期，亦称消耗性低钠血症。

低钠血症引起血液低渗状态，此种情况在临床上极为常见，特别在老年人中。因为老年人，年龄每增加10岁，血钠平均值比年轻人降低1mmol/L。因慢性病住院的患者中，22.5％病人有低钠血症。主要症状为软弱乏力、恶心呕吐、头痛嗜睡、肌肉痛性痉挛、神经精神症状和可逆性共济失调等。

托伐普坦，化学名为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。

其结构式为：

分子式：C₂₆H₂₅ClN₂O₃

分子量：448.94

托伐普坦为选择性加压素V2受体拮抗剂，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。同时，增强肾脏处理水的能力。用于治疗高容或等容性低钠血症(血清钠含量＜125mEq/L或限制水摄入后不能改变低钠血症状的患者)，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌综合征患者。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显提高了患者血浆中钠离子的浓度。

对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，直接影响其生物利用度。托伐普坦为水难溶性药物，其溶解度也没有pH值依赖性，胃肠道吸收不充分，生物利用度低。

专利CN101919864A公开了一种托伐普坦药物组合物，经气流粉碎的托伐普坦和包合材料羟丙基倍他环糊精制备包合物后压片。此种方法虽提高了托伐普坦的体外溶出度，但采用包合技术药物的包合率不高，而且使用大量的包合材料，提高了研发的成本，包合物的有关物质有待考察。

专利CN102114001A公开了一种托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法，将托伐普坦微粉化后(粒径90％以上小于75微米)和药学上可接受的辅料湿法制粒，制备成口服固体制剂。其核心为微粉化的托伐普坦微粒通过控制粒径提高溶出度。

本发明惊喜的发现使用糖和糖醇类稀释剂与托伐普坦制备成固体分散体，可有效的改善托伐普坦的难溶性，此种方法不仅明显提高了其溶解速度和体外溶出度，还促进了其在体内的吸收，提高了生物利用度，而且操作简单，成本低廉，适合于工业化生产。

发明内容：

本发明提供了一种托伐普坦的固体药物组合物，所述组合物包括托伐普坦的颗粒或无定型粉末、糖或糖醇类稀释剂。

该组合物托伐普坦的重量百分比10％-30％；糖或糖醇类稀释剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇的一种或几种，优选乳糖或甘露醇；醇类稀释剂的重量百分比40％-80％；托伐普坦的重量10-30mg。

作为适合本发明的固体药物组合物还包括药学上可接受的辅料。包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。

填充剂包括微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉等；崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30等；润滑剂包括硬脂酸镁等。

该组合物的制备方法包括将托伐普坦分散在糖或糖醇类稀释剂中，制备成固体分散体；制备固体分散剂的方法优选采用研磨法、溶剂法、熔融法、溶剂-喷雾干燥法或上述方法任意组合，更优选研磨法。再将得到的托伐普坦固体分散体和其他填充剂混合均匀，采用湿法制粒工艺或一步造粒工艺或干法制粒工艺制粒，外加入润滑剂混匀，制备成口服固体制剂。

该药物组合物优选为口服固体制剂，更优选为片剂、胶囊、颗粒、散剂。

该组合物用于治疗低钠血症。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不局限于下述实施例。

实施例1

此实施例的存在形式为片剂。

制备工艺：按处方比例称取托伐普坦和甘露醇混合，经球磨机研磨后过200目筛。按处方量称取微晶纤维素、羟丙纤维素采用等量递加法混合均匀后，加入水制软材，20目筛制粒，干燥，测定水分；18目筛整粒，外加处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。Φ6mm浅凹冲压片。

实施例2

此实施例的存在形式为片剂。

制备工艺：按处方比例称取托伐普坦和乳糖，混合，经球磨机研磨后过200目筛。按处方量称取微晶纤维素、羟丙纤维素采用等量递加法混合均匀后，加入50％乙醇制软材，20目筛制粒，干燥，测定水分；18目筛整粒，外加低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁。Φ6mm浅凹冲压片。

实施例3

此实施例的存在形式为胶囊。

制备工艺：按处方比例称取托伐普坦和乳糖，混合，经球磨机研磨后过200目筛。按处方量称取预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉混合均匀。装3号胶囊。

实施例4

此实施例的存在形式为颗粒剂。

制备工艺：按处方比例称取托伐普坦和乳糖，混合，经球磨机研磨后过200目筛。按处方量称取淀粉、交联聚维酮采用等量递加法混合均匀后，加入50％乙醇制软材，20目筛制粒，干燥，测定水分；18目筛整粒，外加低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖、硬脂酸镁。分装即得颗粒。

实施例5

此实施例的存在形式为片剂。采用CN101919864A专利处方

制备工艺：将托伐普坦经气流粉碎处理，与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎。加入处方量的微晶纤维素PH102、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀。Φ6mm浅凹冲压片。

实施例6

此实施例的存在形式为片剂。采用CN102114001A专利处方

制备工艺：将托伐普坦微粉化，得到90％以上粒径小于75微米的微粉。与处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素混合均匀加入10％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥，测定水分，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀。Φ6mm浅凹冲压片。

实施例7

此实施例的存在形式为片剂，采用FDA上市的SAMSCA^TM(tolvaptan)原研处方。

制备工艺：将处方量托伐普坦和羟丙纤维素混合溶解于乙醇和二氯甲烷中，然后喷雾干燥制成混合细颗粒，加入乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素，混合均匀。10％淀粉浆制软材，20目制粒，干燥，测定水分，18目整粒，外加低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁混合均匀。Φ6mm浅凹冲压片。

实施例8

对实施例2、5、6、7制备的样品进行质量检验。溶出试验方法参照FDA公布的溶出方法：900ml，50rpm，0.22％十二烷基硫酸钠(SLS)，专家建议采用30分钟点控制溶出。

不同实施例(2、5、6、7)检验结果

由以上结果可知，实施例2的各项指标均优于专利CN101919864A、CN102114001A和FDA上市的SAMSCA^TM(tolvaptan)原研处方。

进一步对溶出方法进行筛选，降低表面活性剂十二烷基硫酸钠用量。分别采用0.1％、0.15％的十二烷基硫酸钠(SLS)，以900ml水，50rpm，对实施例2和7进行溶出对比试验，结果如下：

对溶出介质中表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量进行筛选(0.22％、0.15％、0.1％)。由以上结果可知，实施例2的溶出度均高于实施例7。在30分钟托伐普坦在溶出介质中能更快的溶出，显示出较FDA处方有更好的溶出效果。本发明采用乳糖和托伐普坦共研磨制成固体分散体制备得到的托伐普坦片，所用辅料为常用辅料，成本低廉，制备工艺简单，产品质量良好，具有更好的溶出度效果。

实施例9

对实施例2制备的样品进行影响因素试验。

高温试验：

取样品置于60℃恒温箱中放置10天，于第5天、10天取样，检查样品的性状、溶出度、含量、有关物质，并测定样品在该温度条件下5天、10天的失重情况。

高温试验结果

样品置于60℃恒温箱中放置10天，与0天结果比较，本品外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，干燥失重小于0.5％，表明本品在60℃高温条件下放置10天稳定。

高湿试验：

取样品置于25℃相对湿度RH90±5％的条件下放置10天，于第5天、10天取样，检查样品的性状、溶出度、含量、有关物质，并测定样品在该湿度条件下5天、10天的增重情况。

高湿试验结果

样品置于25℃相对湿度90±5％的条件下放置10天，与0天比较，本品外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，引湿增重小于5％，表明本品在25℃相对湿度90±5％的条件下放置10天稳定。

强光试验

取样品置于光橱中，置于4500Lx强光照射条件下放置10天。于第5天、10天取样，检查样品的性状、溶出度、含量、有关物质。

表19强光试验结果

样品置于4500Lx强光照射条件下放置10天，与0天比较，本品外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，表明本品在4500Lx强光照射条件下放置10天稳定。

由此可知，该种含托伐普坦的口服固体制剂制备的样品不仅溶出度高，影响因素试验显示制剂的质量稳定，并且制备工艺简单，成本低廉，利于开发。

Claims (1)

1.一种托伐普坦片，其特征在于所述片剂处方及制备方法如下：

制备工艺：按处方比例称取托伐普坦和乳糖，混合，经球磨机研磨后过200目筛；按处方量称取微晶纤维素、羟丙纤维素采用等量递加法混合均匀后，加入50％乙醇制软材，20目筛制粒，干燥，测定水分；18目筛整粒，外加低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁；Φ6mm浅凹冲压片。