CN104414988A - 一种达沙替尼片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于制剂技术领域，具体涉及一种达沙替尼片剂及其制备工艺，该发明所述片剂有达沙替尼、二氧化硅、填充剂、润滑剂组成。本发明的技术方案大大提高达沙替尼的溶出均一性，且崩解迅速，保证了药物在胃肠道体液中的快速溶出，药物释放过程中没有出现粘连现象，提高了用药的安全性，消除了粘连和药物均一性差异大给患者所带来的隐患。另一方面，本发明制备工艺简单适合大生产要求。

Description

一种达沙替尼片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种达沙替尼片剂及其制备工艺。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C₂₂H₂₆C_lN₇O₂S.H₂O，分子量506.02，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖。具有疗效较持久、安全性较高的优点，已在全世界大多数国家被批准使用。

达沙替尼，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆C_lN₇O₂S，结构式为：

目前已上市的达沙替尼剂型以口服片剂为主，参见WO2006121742，WO2007035874，研究发现，这种口服片在释放过程中易出现粘结，造成药物释放不完全，从而会造成生物利用度低。

CN102429880A公开了一种达沙替尼片，所述的达沙替尼片包括达沙替尼及药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述的达沙替尼为无水物，且其粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。但溶出结果并不快，5min仅溶出45%。且从药物晶型方面考虑，无水物的稳定性可能较一水物差，更容易降解。

CN102836159A以达沙替尼为活性成分，制成达沙替尼固体分散体，并将其制成不同规格的片剂。本发明提供的达沙替尼的固体分散片，很好地克服了达沙替尼普通口服片在药物释放过程中易出现粘结，使药物释放不完全，从而造成生物利用度偏低等缺陷。但是制备分散体，工艺较为复杂，产业化困难，生产成本高，增加了患者用药负担。

CN102048736A达沙替尼的药物组合物，含有达沙替尼、预胶化淀粉及粘合剂；组份含量按重量百分比是：达沙替尼1％-20％，预胶化淀粉20％-35％，粘合剂60％-79％。粘合剂用量大，可能会影响到药物溶出。

从85年我国药典收载溶出度检查及新药审批办法公布以来，我国的药物制剂工艺有了长足的发展，主要反映在辅料、剂型、工艺上。采用新辅料不仅可以改变药物制剂外观，也可以改善溶出度，现有技术中，均未能提供一种快速溶出、稳定性好的达沙替尼片剂，并且药物释放过程中易出现粘结现象，造成不同片剂之间溶出均一性差异大，而粘连的药物如果服用后，片子之间溶出差异明显，影响到药物吸收和代谢，给患者用药带来较大的隐患。

发明内容

为了解决现有技术的不足，发明人公开了一种达沙替尼片剂。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所提供的达沙替尼片剂，由达沙替尼、二氧化硅、填充剂、润滑剂制备而成，且二氧化硅的用量为片剂重的10%-30%。

进一步优选地，上述片剂中二氧化硅的用量为片剂重的15%-25%；最优选的是，上述片剂中二氧化硅的用量为片剂重的15%。

本发明对所述达沙替尼片剂的填充剂进行了优选，优选的是，上述填充剂为硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种组成，更优选的是，上述填充剂为硫酸钙。

本发明对所述达沙替尼片剂的润滑剂进行了优选，优选的是，上述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种组成，更优选的是，上述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明还公开了一种上述达沙替尼片剂的制备工艺，具体步骤如下：

1）达沙替尼、填充剂过100目筛，称取达沙替尼50重量份、填充剂10-38重量份，与二氧化硅10-30份混合均匀，加入水适量，制粒，50-60℃干燥，18目筛整粒；

2）将过筛后的颗粒与润滑剂2份混合均匀，压片。

本发明技术与现有技术相比，具有如下明显优势。

在本发明中，发明人创造性将制剂技术应用到片剂溶出度测定中。在试验中意外发现，达沙替尼溶出度测定时，加入二氧化硅，会防止药物粘连。同时，发明人经过大量的研究得出：加入二氧化硅的量为片剂重的10%-30%，溶出测定过程中药物基本不粘连。进一步地，在对填充剂的筛选过程中，发明人意外的发现采用无机盐作为填充剂，并结合二氧化硅应用，可以彻底解决溶出测定过程中的粘连问题。为此解决了达沙替尼片剂进行溶出度测定时，因个别片剂粘到溶出杯壁而造成的片间溶出均一性差异大的问题。

更出乎发明人意料的是，当选用无机盐和二氧化硅作为赋形剂时，制剂崩解迅速，无需加入崩解剂，取得了意想不到的效果。本发明所述片剂崩解迅速，20min内完全溶出，达到99.5%以上，且RSD小，表明溶出均一性好，药物溶出度高且迅速，药物释放过程中没有出现粘结现象；本发明所述药物有关物质基本不变，初始单杂低于0.10%，总杂低于0.14%，经加速考察，单杂低于0.13%，总杂低于0.20%，表明稳定性好，为此本发明所述片剂保证了用药的均一性，提高了达沙替尼用药安全性，消除了药物粘连和药物均一性差异大给患者用药带来较大隐患。

另一方面，本发明制备工艺简单适合大生产要求。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

（1）达沙替尼、硫酸钙、碳酸钙分别过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

（1）达沙替尼、磷酸氢钙过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与滑石粉、硬脂富马酸钠混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

（1）达沙替尼、硫酸钙过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

制备工艺：

（1）达沙替尼、硫酸钙过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

制备工艺：

（1）达沙替尼、硫酸钙过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

（1）达沙替尼、羧甲基淀粉钠、硫酸钙过100目筛，处方量称取，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

（1）达沙替尼、二氧化硅、乳糖过100目筛，处方量称取，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例3

制备工艺：

（1）达沙替尼、交联羧甲基纤维素钠、乳糖过100目筛，处方量称取，加入水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例4

制备工艺：

达沙替尼100目筛，处方量称取，与微晶纤维素、二氧化硅混合均匀，然后与硬脂酸镁混合均匀，压片。

验证实施例

1.有关物质。在含量测定项下的供试品溶液的色谱图中，量取各杂质峰面积，按归一化法以峰面积计算杂质的含量，单个杂质不得过0.2%，总杂不得过0.5%。

2.溶出度。以含1%曲拉通的醋酸盐缓冲液（pH4.0+0.05％）1000ml为溶出介质，转速每分钟60转，依法操作，经20min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取达沙替尼对照品适量，溶解并稀释制成0.05mg/ml的溶液作为对照品溶液，分别精密量取5μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量，限度为标示量的80%。

表1.实施例中有关物质和溶出度测定

从表1中可知，

1）本发明实施例1-5，经加速考察，有关物质基本不变；对比实施例1，用羧甲基淀粉钠代替二氧化硅，有关物质增加明显；对比实施例2，用乳糖代替硫酸钙，有关物质略有增加；对比实施例3，用交联羧甲基纤维素钠和乳糖代替二氧化硅与硫酸钙，有关物质增加明显；对比实施例4，辅料选用二氧化硅和微晶纤维素，直接压片，有关物质略有增加。对比实施1、3例有关物质增加明显，可能与加入崩解剂羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠有关。由此也表明本发明所述的达沙替尼片剂稳定性好。

2）本发明实施例1-5，20min完全溶出，RSD较小，表明溶出均一性好；对比实施例1、3，尽管平均溶出度较好，但溶出均一性差；对比实施例2、4，不但溶出慢，而且均一性较差。

3）本发明实施例1-5所述片剂有非常高的崩解能力，且在溶出介质中迅速崩解，无粘连；而对比实施例1-4均有不同程度的粘连，对溶出有一定的抑制作用。

综述，实施例测定结果，进一步验证了本发明的优越性，增加了用药的安全性。

Claims (5)

1.一种达沙替尼片剂，其特征在于，该片剂由达沙替尼、二氧化硅、填充剂、润滑剂组成，且二氧化硅的用量为片剂重的10%-30%。

2.根据权利要求1所述的达沙替尼片剂，其特征在于，该片剂中二氧化硅的用量为片剂重的15%-25%。

3.根据权利要求1所述的达沙替尼片剂，其特征在于，填充剂为硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种组成。

4.根据权利要求1所述的达沙替尼片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种组成。

5.一种权利要求1所述的达沙替尼片剂的制备方法，其特征在于，由如下方法制备：

1）达沙替尼、填充剂过100目筛，称取达沙替尼50重量份、填充剂10-38重量份，与二氧化硅10-30份混合均匀，加入水适量，制粒，50-60℃干燥，18目筛整粒；

2）将整好的颗粒与润滑剂2份混合均匀，压片。