CN102266330A - 一种西尼地平制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种西尼地平制剂及其制备方法。本发明的西尼地平制剂由西尼地平、分散介质与适量功能性辅料组成。该制剂中，高度分散的西尼地平具有快速溶出以及被迅速吸收的特点。本发明的西尼地平制剂的制备过程为：(1)将西尼地平溶解或者分散在分散介质中；(2)若(1)为液体形式则将其直接灌装于胶囊中，若(1)为固体形式，则将其粉碎后与功能性辅料混合，再通过一定的造粒方法制备成颗粒，所得颗粒直接包装即为颗粒剂，灌装于胶囊中即为胶囊剂，也可以将所得颗粒压制成片剂。

Description

一种西尼地平制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种西尼地平制剂及其制备方法，该制剂中高度分散的西尼地平会迅速溶出、快速被吸入体内。

背景技术

西尼地平(cilnidipine)，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯(E)-肉桂酯，属于1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂。西尼地平是双通道二氢吡啶类钙通道阻滞剂，除具备大多数钙通道阻滞剂的L通道阻滞作用外，还作用于周围神经的N通道，不会引起降压后反射性心率增快及压力感受器对急性冷刺激的升压反应，从而成为具有独特药理作用的新型钙通道阻滞剂，可阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到降压作用。临床上用于治疗轻、中度高血压，疗效确切，但是该药溶解度差，目前市售的普通片剂中药物的溶出速率缓慢，生物利用度低。为此，有必要发明一种新型的西尼地平制剂，制剂中高度分散的西尼地平在给药后能够快速溶出，迅速被吸收，从而提高其生物利用度。

发明内容

本发明提供一种西尼地平制剂，制剂中高度分散的西尼地平在给药后能够快速溶出，迅速进入体内。

本发明的西尼地平制剂，由西尼地平、分散介质与适量功能性辅料组成，其组分与配比如下：

组分            含量(克/毫升)

西尼地平        0.01-30％，优选0.1-10％；

分散介质        0.01-99.99％，优选0.1-99.9％；

功能性辅料      适量，0-99.99％，优选0-99.9％。

其中，

分散介质分为液体分散介质与固体分散介质，液体分散介质选自1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种，优选1，2-丙二醇和/或聚乙二醇400；固体分散介质选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、普朗尼克F68、尿素、枸橼酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇与赤藓糖醇中的一种或几种，优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

功能性辅料包括亲水性填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂与助流剂。

功能性辅料中的亲水性填充剂包括但不限于淀粉类、淀粉衍生物、糊精、无机盐类、糖类、糖醇类、纤维素类与纤维素衍生物。举例如下：玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、土豆淀粉等淀粉类，预胶化淀粉、羟丙基淀粉等淀粉衍生物，糊精，硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等无机盐，乳糖、葡萄糖、麦芽糖，甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、赤藓糖醇等糖醇类，微晶纤维素等纤维素类，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等纤维素衍生物；用量为1-95％，优选30-85％。

功能性辅料中的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-20、吐温-60、吐温-80、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂与苄泽-35中的一种或几种；用量为0-20％，优选0.1-5％。

功能性辅料中的崩解剂包括但不限于纤维素类、纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、交联聚维酮与泡腾崩解剂。举例如下：结晶纤维素等纤维素类，交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等纤维素衍生物，玉米淀粉等淀粉类，羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉衍生物，交联聚维酮，碳酸氢钠与枸橼酸等泡腾崩解剂；用量为0-30％，优选1-10％。

功能性辅料中的粘合剂包括但不限于纤维素类、纤维素衍生物与聚维酮。举例如下：微晶纤维素等纤维素类，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等纤维素衍生物，聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90；用量为0.1-15％，优选0.5-5％。

功能性辅料中的助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或几种；用量为0-3％，优选为0.1-1％。

本发明的西尼地平制剂，其制备方法如下：

(1)将西尼地平通过25-95℃加热搅拌或探头超声方式溶解于液体分散介质中；或将西尼地平通过一定方法与固体分散介质制成固体分散体；

(2)将上述药物溶液分装于胶囊中；或者将上述药物固体分散体与功能性辅料通过一定的造粒方法制备成颗粒，所得颗粒直接包装即为颗粒剂，灌装于胶囊中即为胶囊剂，也可以将所得颗粒压制成片剂。

制备西尼地平固体分散体的方法包括：将药物通过适宜的有机溶剂溶解后加至熔融的分散介质中，搅拌直至有机溶剂挥尽，快速冷却后粉碎；或直接将药物平加至熔融的分散介质中搅拌直至药物溶解，然后快速冷却，粉碎；或将药物与分散介质溶解在适宜的有机溶剂中，然后挥尽有机溶剂，粉碎；

制备过程中所用的有机溶剂选自乙醇、丙酮、氯仿或叔丁醇中的一种或几种；所用的造粒方法不限定其种类，优选湿法造粒法。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1

1.西尼地平固体分散体的制备

称取32克聚乙二醇4000于烧杯中，水浴加热熔融；8克西尼地平用30ml热的无水乙醇溶解后加入熔融的聚乙二醇4000中，搅拌混匀，继续搅拌直至无水乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例2

1.西尼地平固体分散体的制备

称取100克聚乙二醇6000于烧杯中，水浴加热熔融；将4克西尼地平加入熔融的聚乙二醇6000中，搅拌直至药物溶解，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例3

称取3.5克西尼地平至85克1，2-丙二醇中，于85℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加1，2-丙二醇至100ml，放冷后灌装于硬质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例4

1.西尼地平固体分散体的制备

称取80克聚乙烯吡咯烷酮K30与18克西尼地平于烧杯中，加入400ml无水乙醇将其溶解，保持温度，搅拌混匀，继续搅拌直至乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的片剂的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到片剂。

将西尼地平分散体粉末、糊精、微晶纤维素、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，于单冲压片机中压片，硬度50N，片重140mg。

实施例5

1.西尼地平固体分散体的制备

称取32克聚乙二醇4000于烧杯中，水浴加热熔融；5.5克西尼地平用25ml热的无水乙醇溶解后加入熔融的聚乙二醇4000中，搅拌混匀，继续搅拌直至无水乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、乳糖、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例6

称取4克西尼地平至75克1，2-丙二醇中，于70℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加1，2-丙二醇至100ml，放冷后灌装于软质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例7

称取4.8克西尼地平至90克聚乙二醇400中，于65℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加聚乙二醇400至100ml，放冷后灌装于软质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例8

称取0.01克西尼地平至85克聚乙二醇300中，于30℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加甘油至100ml，放冷后灌装于软质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例9

1.西尼地平固体分散体的制备

称取4克聚乙烯吡咯烷酮、1克聚乙二醇6000与5克西尼地平于烧杯中，加入30ml无水乙醇将上述物质溶解，边水浴加热边搅拌直至无水乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的片剂的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到片剂。

将西尼地平分散体粉末、糊精、微晶纤维素、吐温-20、波洛沙姆188混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入微粉硅胶混匀，于单冲压片机中压片，硬度50N，片重140mg。

实施例10

1.西尼地平固体分散体的制备

称取80克聚乙烯吡咯烷酮与40克西尼地平于烧杯中，加入200ml无水乙醇，搅拌至完全溶解，边水浴加热边搅拌直至乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的颗粒的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到颗粒。

将盐酸贝尼地平分散体粉末、乳糖、小麦淀粉、吐温-60混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入滑石粉与硬脂酸镁混匀，分装于包装袋中。每袋含颗粒10g。

实施例11

1.西尼地平固体分散体的制备

称取52克聚乙二醇6000于烧杯中，水浴加热熔融；将3克西尼地平加入熔融的聚乙二醇6000中，搅拌直至药物溶解，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

在羟丙甲基纤维素水溶液的喷洒下，对西尼地平分散体粉末、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆188、枸橼酸、碳酸氢钠进行造粒，待颗粒烘干后灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例12

1.西尼地平固体分散体的制备

称取22克枸橼酸、8克赤藓糖醇、10克尿素与2克甘露醇于烧杯中，水浴加热熔融；8克西尼地平用30ml热的无水乙醇溶解后加入上述熔融物中，搅拌混匀，继续搅拌直至无水乙醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、乳糖、马铃薯淀粉、苄泽-35、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例13

1.西尼地平固体分散体的制备

称取5克聚乙烯吡咯烷酮、3克波洛沙姆188、2克山梨醇与20克木糖醇于烧杯中，水浴加热熔融；5克西尼地平用20ml丙酮溶解后加入上述熔融物中，搅拌混匀，继续搅拌直至丙酮挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、乳糖、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆188、羧甲基淀粉钠混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例14

称取3.7克西尼地平至85克聚乙二醇600中，于67℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加1，2-丙二醇至100ml，放冷后灌装于软质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例15

称取4.5克西尼地平至75克聚乙二醇400中，于82℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加甘油至100ml，放冷后灌装于硬质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例16

称取6.7克西尼地平至85克1，2-丙二醇中，于76℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加聚乙二醇400至100ml，放冷后灌装于硬质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例17

称取4.3克西尼地平至90克聚乙二醇300中，于86℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加1，2-丙二醇至100ml，放冷后灌装于硬质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例18

称取5.9克西尼地平至90克聚乙二醇200中，于76℃水浴加热条件下搅拌使之溶解，加聚乙二醇200至100ml，放冷后灌装于硬质胶囊中，每枚胶囊含药液140mg。

实施例19

1.西尼地平固体分散体的制备

称取33克聚乙二醇4000于烧杯中，水浴加热熔融；7克西尼地平用30ml热的叔丁醇溶解后加入熔融的聚乙二醇4000中，搅拌混匀，继续搅拌直至叔丁醇挥尽，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、甘露醇、乳糖混合均匀，在聚维酮K30乙醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

实施例20

1.西尼地平固体分散体的制备

称取40克聚乙二醇6000于烧杯中，水浴加热熔融；将2克西尼地平加入熔融的聚乙二醇6000中，搅拌直至药物溶解，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末。

2.西尼地平分散体的胶囊的制备

使用以上西尼地平分散体粉末，根据以下处方和制备方法得到胶囊。

将西尼地平分散体粉末、甘露醇、磷酸氢钙、吐温-80、羧甲基淀粉钠混合均匀，在聚维酮K30醇溶液的喷洒下，对混合物进行造粒，待颗粒烘干后再加入微粉硅胶混匀，灌装于胶囊中。每枚胶囊含颗粒140mg。

溶出试验

试验样品的制备：本发明西尼地平制剂样品采用实施例1、实施例2中制备的制剂；普通制剂也制备两种，参考实施例1、2中西尼地平固体分散体胶囊的制备方法，除药物使用西尼地平原料药外，其它成分与制备方法分别同实施例1、2。

溶出条件：溶出方法采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第一法的装置；溶出介质为含0.2％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液，介质体积为900ml，介质温度为37℃，转速50rpm；在试验开始后第10、20、30、45、60分钟采样。

含量测定方法：采用高效液相色谱法，分析柱为Diamonsil C₁₈分析柱(5μ，4.6mm×250mm)；流动相为甲醇-水(85∶15)，检测波长为240nm，柱温30℃，流速1.000ml/min。

实验结果如下：

从上述结果可以看出，本发明的制剂在30分钟基本溶出完全，而普通制剂在60分钟只溶出了50％左右。以上实验表明，本发明制剂中的药物能够快速溶出。

Claims (9)

1.一种西尼地平制剂，包括西尼地平、分散介质与功能性辅料，其组分与配比如下：

组分            含量(克/克)

西尼地平        0.01-30％；

分散介质        1-99.99％；

功能性辅料      适量，0-99.99％；

其中，

分散介质分为液体分散介质与固体分散介质，液体分散介质选自1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种，固体分散介质选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、普朗尼克F68、尿素、枸橼酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇与赤藓糖醇中的一种或几种；

功能性辅料包括亲水性填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂与助流剂。

2.按权利要求1所述的西尼地平制剂，其特征在于所说的配比如下：

组分        含量(克/克)

西尼地平    0.1-10％；

分散介质    1-99.9％；

功能性辅料  适量，0-99.9％。

3.按权利要求1或2所述的西尼地平制剂，其特征在于所说的组分如下：

分散介质分为液体分散介质与固体分散介质，液体分散介质选自选自1，2-丙二醇和/或聚乙二醇400，固体分散介质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；

功能性辅料包括亲水性填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂与助流剂。

4.按权利要求1或2或3所述的西尼地平制剂，功能性辅料中的亲水性填充剂包括但不限于淀粉类、淀粉衍生物、糊精、无机盐类、糖类、糖醇类、纤维素类与纤维素衍生物。

5.按权利要求1或2或3所述的西尼地平制剂，功能性辅料中的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-20、吐温-60、吐温-80、伯洛沙姆188、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂与苄泽-35中的一种或几种。

6.按权利要求1或2或3所述的西尼地平制剂，功能性辅料中的崩解剂包括但不限于纤维素类、纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、交联聚维酮与泡腾崩解剂。

7.按权利要求1或2或3所述的西尼地平制剂，功能性辅料中的粘合剂包括但不限于纤维素类、纤维素衍生物与聚维酮。

8.按权利要求1或2或3所述的西尼地平制剂，功能性辅料中的助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或几种。

9.权利要求1至8所述的西尼地平制剂，其制备方法如下：

(1)将西尼地平通过25-95℃加热搅拌或探头超声方式溶解于液体分散介质中；或将西尼地平通过一定方法与固体分散介质制成固体分散体；

(2)将上述药物溶液分装于胶囊中；或者将上述药物固体分散体与功能性辅料通过一定的造粒方法制备成颗粒，所得颗粒直接包装即为颗粒剂，灌装于胶囊中即为胶囊剂，也可以将所得颗粒压制成片剂；

制备西尼地平固体分散体的方法包括：将药物通过适宜的有机溶剂溶解后加至熔融的分散介质中，搅拌直至有机溶剂挥尽，快速冷却后粉碎；或直接将药物加至熔融的分散介质中搅拌直至药物溶解，然后快速冷却，粉碎；或将药物与分散介质溶解在适宜的有机溶剂中，然后挥尽有机溶剂，粉碎；

制备过程中所用的有机溶剂选自乙醇、丙酮、氯仿或叔丁醇中的一种或几种；所用的造粒方法不限定其种类。