KR20070103709A - 고체 분산체의 필름 코팅방법 - Google Patents

고체 분산체의 필름 코팅방법 Download PDF

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KR20070103709A
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Abstract

본 발명은 수계 필름 코팅액에 의한 고체 분산체의 우수한 코팅방법을 제공한다. 고체 분산체의 필름 코팅을, 코팅액으로서 수계 코팅액을 사용하고, 코팅 장치의 배기 온도가 30℃보다 높고 60℃보다 낮아지는 온도 관리하에서 실시함을 포함하는, 필름 코팅방법이 제공된다.
고체 분산체, 수계 필름

Description

고체 분산체의 필름 코팅방법{Method for coating solid dispersion with film}
도 1은 타원형 할선정(割線錠)의 외관 사시도이다.
부호의 설명
1 정제
2a, 2b V자형 할선구(割線溝)
3a, 3b 표면
4a 가장자리부(평탄부)
본 발명은 고체 분산체의 필름 코팅방법 및 약물의 고체 분산체를 함유하는 수계 필름 코팅 제제의 제법에 관한 것이다.
의약품 제제 중, 정제, 환제, 과립제 등의 고체 제제는, 주약이 갖는 불쾌한 맛이나 악취의 차폐, 빛이나 습기에 대한 안정성 향상, 약 먼지 발생의 방지, 장용 화나 서방화 등 약효 발현의 조절 등을 목적으로 하여, 소정(素錠)이나 핵을 필름 코팅함으로 이루어지고 있다. 예를 들면, 필름 코팅정의 경우, 이의 제조는, 대부분의 경우, 코팅 기제를 유기 용매에 용해시킨 코팅제를 분무 코팅하는 등의 방법에 의해서 이루어지고 있다[참조: 특허문헌 1 내지 특허문헌 3]. 그러나, 최근, 유기 용제의 인화성, 배기 가스의 회수성, 경제성, 제제중으로의 잔류 등의 문제가 중시되어 이들 안전성이나 경제성의 관점에서 유기 용제를 사용하지 않는 수계 코팅이 사용되어 오고 있다[참조: 비특허문헌 1].
그러나, 코팅되어야 할 고체 제제가, 약물의 고체 분산체인 경우, 분산체 중에서 약물이 비정질로서 존재하기 때문에 수분에 대하여 불안정해지기 쉽고, 특히, 수계 코팅 등에 의한 가습의 조건하에서는 약물이 결정화되어 용해성, 용출율이 현저히 저하되어 흡수율이 내려가는 등의 문제가 있기 때문에, 실용까지는 이르지 못하고 있다. 예를 들면, 강압제로서 시판되고 있는 실니디핀의 고체 분산체정[아테렉® 정; 모치다세야쿠가부시키가이샤, 아지노모토가부시키가이샤]도, 유기 용매를 사용한 필름 코팅 제제이다. 코팅 기재로서는 에틸 셀룰로오즈가 사용되어 어느 정도 약물 방출이 제어되고 있고, 균일한 코팅막을 형성시킨다고 하는 점에서도 유기 용제가 필요하다고 생각되어 왔다.
또한, 시판중인 정제는, 투여량을 조절하기 위해서 병원, 약국 등, 또는 환자 스스로가, 2분할 이상 할 수 있는 것이 요구되는 경우가 있으며, 이러한 목적을 위해 할선을 갖는 정제가 제공되고 있다. 상기 실니디핀의 고체 분산체 제제에 할선을 마련하기 위해서, 할선을 갖는 소정에 대하여, 유기 용매계의 필름 코팅을 실 시한 결과, 할선부 표면에 더스팅이 일어난 정제가 수득되어 버리는 문제가 발생하였다. 할선부 표면의 더스팅은 미관을 손상시키고, 사용자에게 품질 등에 대한 불신감을 일으키게 할 우려가 있다. 또한, 할선부 표면의 더스팅에 의해, 분할시에 할선부 부근의 코팅 박리를 일으키기 쉬운 우려가 있어 이것도 분할 후의 미관을 손상시키는 것으로 이어질 수 있다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 제(소)55-129224호
특허문헌 2: 일본 공개특허공보 제(소)63-27423호
특허문헌 3: 일본 특허공보 제3110794호
비특허문헌 1: 의약품의 개발 제11권, 3.5.2, 코팅법의 분류, 요코가와쇼텐(평성 원년)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 고체 분산체 제제에 관해서 수계 필름 코팅액을 사용한 코팅방법을 제공하고, 당해 방법에 의해 양호한 용출율과 표면 상태를 갖는 고체 분산체의 필름 코팅 제제를 제공하는 것, 특히, 할선을 갖고 있어도 양호한 실니디핀 고체 분산체 제제의 수계 필름 코팅액에 의한 코팅방법 및 코팅 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 수계 코팅에 있어서의 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 의외로 고체 분산체가, 특히 실니디핀을 함유하는 고체 분산체가 수계 필름 코팅을 실시하더라도 양호한 용출율을 유지할 수 있는 것, 또한 수계 코팅액에 의한 코팅 가공시의 온도를 적절히 관리함으로써, 코팅시의 제제 표면 상태 등의 품질 저하를 회피하여, 안정적인 수계 필름 코팅 제제를 수득할 수 있는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 코팅액으로서 수계 코팅액을 사용함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 고체 분산체의 필름 코팅을 코팅 장치의 배기 온도가 30℃보다 높고 60℃보다 낮아지는 온도 관리하에서 실시함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(3) 상기 항목 (2)에 있어서, 배기 온도가 32 내지 55℃인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(4) 상기 항목 (1)에 있어서, 고체 분산체의 필름 코팅을, 고체 분산체의 물품 온도가 20℃보다 높고 56℃보다 낮아지는 온도 관리하에서 실시함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(5) 상기 항목 (4)에 있어서, 고체 분산체의 물품 온도가 25 내지 50℃인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(6) 상기 항목 (1) 내지 (5) 중의 어느 한 항목에 있어서, 고체 분산체의 형태가 정제인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(7) 상기 항목 (6)에 있어서, 정제가 할선을 갖는, 고체 분산체의 필름 코팅 방법.
(8) 상기 항목 (1) 내지 (7) 중의 어느 한 항목에 있어서, 수계 코팅액이 용매로서 물, 또는 물과 수용성 유기 용매를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(9) 상기 항목 (1) 내지 (8) 중의 어느 한 항목에 있어서, 수계 코팅액이 용매로서 물만을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(10) 상기 항목 (1) 내지 (9) 중의 어느 한 항목에 있어서, 수계 코팅액이 수용성 고분자 화합물을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(11) 상기 항목 (10)에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(12) 상기 항목 (1) 내지 (11) 중의 어느 한 항목에 있어서, 수계 코팅액이 수난용성 고분자 화합물을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(13) 상기 항목 (12)에 있어서, 수난용성 고분자 화합물이 에틸 셀룰로오즈인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(14) 상기 항목 (1) 내지 (13) 중의 어느 한 항목에 있어서, 수계 코팅액이 착색제를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(15) 상기 항목 (14)에 있어서, 착색제가 산화티탄인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(16) 상기 항목 (1) 내지 (15) 중의 어느 한 항목에 있어서, 고체 분산체가 실니디핀을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(17) 상기 항목 (1) 내지 (16) 중의 어느 한 항목에 있어서, 고체 분산체가 실니디핀, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
(18) 상기 항목 (1) 내지 (17) 중의 어느 한 항목에 따르는 필름 코팅방법에 의해서 수득되는, 고체 분산체의 코팅 제제.
(19) 고체 분산체 소정을, 수용성 고분자 화합물을 함유하고 물, 또는 물과 수용성의 유기 용매를 용매로 하는 수계 코팅액으로 코팅하는 공정을 포함하는, 고체 분산체 코팅정의 제조방법.
본 발명의 코팅법에 의하면, 수계 코팅액을 사용하는 코팅이면서, 코팅시의 품질 저하를 일으키지 않고서, 고품질의 고체 분산체 제제, 특히 실니디핀을 함유하는 고체 분산체 제제를 제공할 수 있다. 또한, 수계 코팅이기 때문에, 유기 용매를 사용하는 것에 의한 제조 공정에서의 방재 안전 위생상의 문제나, 제제후에 잔류하는 유기 용매의 문제를 회피할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 유기 용매를 필요로 하지 않거나 감소시킬 수 있어 유기 용매 배출을 위한 설비가 불필요해지는 등, 생산시의 비용 절감을 도모할 수도 있는 점에서, 공업적으로 매우 유용하다. 또한, 특히 할선을 갖는 필름 코팅정의 경우, 할선부의 표면 상태가 양호한 정제를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 고체 분산체란, 불활성 담체 중에 약물이 비정질 형태로 분산된 고체 제제를 말하고, 고체 분산체 제제란, 고체 분산체가 코팅제에 의해서 피복된 고체 제제를 말한다. 고체 분산체를 형성하는 불활성 담체는, 부형제, 결 합재, 붕괴제, 윤택제 등, 의약품의 제제에 있어서 통상적으로 사용되는 고체 담체이면 어느 것이라도 양호하고, 그 이외에, 가미ㆍ가취제를 함유하고 있어도 양호하다. 부형제로서는, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오즈, 천연 또는 합성 규산알루미늄염(메타규산알루민산마그네슘 등), 활석, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등을, 결합제로서는, α화 전분, 메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 플루란, 덱스트린, 아라비아 고무, 트라간트 고무, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등을, 붕괴제로서는, 아라비아 고무, 알긴산염(나트륨 등), 카복시메틸 셀룰로오즈염(나트륨, 칼슘 등), 전분류, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오즈(L-HPC), 글루콘산염(칼슘 등) 등을, 윤택제로서는 활석, 스테아르산염(마그네슘, 알루미늄, 칼슘 등), 아라비아 고무, 카르바나 왁스, 카르멜로스염(칼슘, 나트륨 등), 함수 2산화규소, 함수 무정형 이산화규소, 글리세린 지방산 에스테르, 규산마그네슘, 경질 무수규산, 결정 셀룰로오즈, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
약물은 수난용성의 약물이면 어느 것이라도 양호하고, 예를 들면, 실니디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 옥사실린, 크록사실린, 사이클로옥살린, 이브프로펜, 디펜하이드로민 등을 들 수 있다. 수난용성의 약물로서 바람직하게는, 물에 대한 용해도가 제14 개정 일본약국방ㆍ통칙, 용해성의 분류 중에서 매우 용해되기 어렵다, 대부분 용해되지 않는다로 분류 되는 것이다. 요컨대, 약물의 물에 대한 용해도가 1mg/mL 이하로 분류되는 것이다.
고체 분산체의 형태는, 세립, 과립, 정제 중 어느 것이라도 양호하고, 정제의 경우는, 분할을 용이하게 하기 위한 1 내지 2의 할선을 마련해도 양호하다. 또한, 정제의 형상은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 환형, 타원형(정원을 제외한 모든 장원형: 오발형, 계란형, 타원동형, 엽전형 등), 마름모꼴형, 삼각형 등을 들 수 있다. 할선의 형상은 평구형, U자 구형 또는 V자 구형 중 어느 것이라도 양호하고, 정제가 타원형상인 경우에는, 단축을 따라 형성하는 것이 바람직하다. 고체 분산체는 통상의 방법에 의해서 제조되지만, 예를 들면, 약물 및, 필요에 따라, 결합제를 유기 용매에 용해시키고, 고체 분산체의 그 밖의 구성 성분과 혼합한 후, 용매를 증류 제거, 건조시켜 고체 분산체 조립물을 수득하는 방법이 예시된다. 고체 분산체의 그 밖의 구성 성분과의 혼합은, 약물의 용액을 그 밖의 구성 성분에 분무(스프레이)하는 방법, 또는, 약물의 용액과 그 밖의 구성 성분을 혼합 교반하는 방법이 예시된다. 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 수득된 조립물은, 필요에 따라, 통상의 방법에 의해 윤택제를 가하는 등하여 타정하여, 임의의 소정으로 한다. 예를 들면, 실니피딘의 고체 분산체는 특허문헌 3에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 수계 코팅액이란, 코팅제의 수계 분산액 또는 용액을 말하고, 물, 또는 물/수용성 유기 용매의 혼합 용액을 매체로서 함유하는 코팅액을 의미한다. 코팅제는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 메틸하이드록시에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈 등의 셀룰로오즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리프로필렌 글리콜 폴리비닐 아세테이트 부분 비누화물 등의 합성 고분자 화합물, 전분, 플루란, 구아검 등의 다당류, 등의 수용성 고분자 화합물을 주성분으로 하고, 여기에 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 등의 수난용성 고분자 화합물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸 셀로솔브, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 시트르산트리에틸, 트리아세틴 등의 가소제, 실리콘 오일, 스테아르산 등의 왁스류, 대두유, 피마자유 등의 유지류 및 식용 색소, 산화티탄 등 유기ㆍ무기계 착색제, 당류나 향료 등의 가미가취제를 배합해도 양호하다. 또한, 코팅제는 오파드라이와 같은 미리 코팅 기제를 프레믹스한 것도 사용할 수 있다.
코팅액 중의 수분량은, 각 성분의 종류 및 배합량, 또한 수용성 유기 용매의 첨가량에 따라서 적절하게 설정되지만, 바람직한 수분량은 수용성 고분자 화합물의 1중량부에 대하여, 5 내지 1000중량부, 더욱 바람직하게는 7 내지 100중량부, 특히 바람직하게는 8 내지 50중량부의 물을 매체로 하여 첨가함으로써 실현된다. 코팅액 중에 첨가해도 양호한 수용성 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 특히 에탄올이 바람직하다. 수용성 유기 용매의 첨가량 은, 각 성분의 종류 및 배합량에 따라서도 다르지만, 물 1중량부에 대하여 0 내지 8.0중량부가 바람직하고, 0 내지 2.4가 보다 바람직하고, 0 내지 1.3, 또는 0 내지 0.4가 더욱 바람직하다. 이들 중에서도, 수용성 유기 용매는 첨가하지 않고서 매체는 물만인 것이 특히 바람직하다. 여기에서 매체는 물만이라는 것은, 실질적으로 물만이면 양호하고, 약간(예를 들면, 물 1중량부에 대하여 0.03중량부 이하)의 유기 용제의 혼입은 허용된다.
코팅의 수법은, 팬 코팅 장치, 드럼 타입 코팅 장치, 유동 코팅 장치에 의한 통상의 방법 중의 어느 것이라도 양호하다. 이들은 통기식의 코팅 장치인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서 바람직하게는, 코팅 공정 중의 코팅 장치의 배기 온도가 30℃보다 높고 60℃보다 낮아지도록 온도 관리된다. 여기에서, 코팅 공정이란, 고체 분산체에 대한 코팅액의 분무 등에 의한 부여의 공정이고, 이 때, 급기 및 배기가 이루어진다. 상기 배기 온도는, 바람직하게는 32 내지 55℃이고, 보다 바람직하게는 35 내지 45℃이다. 상기 배기 온도를 30℃ 이하, 또한 60℃ 이상으로 하면, 피막의 박리가 생기기 쉽고, 또한 까칠함이 커지는 등, 양호한 피막이 형성되지 않는다. 또는, 본 발명에 있어서 바람직하게는, 코팅 공정 중의 물품 온도가 20℃보다 높고 56℃보다 낮아지도록 온도 관리된다. 여기에서, 코팅 공정 중의 물품 온도란, 코팅 공정중의 고체 분산체의 온도이다. 물품 온도는 적외선식 온도계로 측정된다. 상기 물품 온도는 바람직하게는 25 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 35 내지 45℃이다. 상기 물품 온도를, 20℃ 이하, 또한 56℃ 이상으로 하면, 피막의 박리가 생기기 쉽고, 또한 까칠함이 커지는 등, 양호한 피막이 형성되지 않 는다. 배기 온도나 물품 온도의 관리에 있어서, 배기 온도나 물품 온도의 조절은, 예를 들면, 급기 온도, 급기 풍량, 또는 코팅액의 부가 속도(분무 속도 등)를 조절함으로써 실시할 수 있다. 특히 급기 온도를 조절하는 것에 의한 것이 바람직하다. 코팅액의 부가는 주가(注加)에 의해서도, 스프레이에 의해서도 양호하지만, 스프레이가 바람직하다. 코팅은, 예를 들면, 1kg의 소정(250mg/정)을 하이코터[제조원: 플로인트산교] 등의 통기식 코팅 장치를 사용하여 분무 코팅하는 경우, 송풍 온도를 배기 온도 기준에 기초하여 설정하고, 풍량은 1.5 내지 3.5㎥, 분무 속도 5 내지 50g/min에서 이루어진다.
고체 분산체에 대한 코팅 피막의 양은, 고체 분산체 100중량부에 대하여, 0.1 내지 20중량부, 바람직하게는 1 내지 15중량부, 더욱 바람직하게는 2 내지 10중량부로 한다. 고체 분산체에 대한 코팅 피막은, 다른 코팅액을 사용함으로써 2층 이상으로 되어도 양호하지만, 1층 또는 2층이 바람직하다. 코팅 공정 후, 수득된 필름 코팅 제제는, 또한 송풍이나 가온에 의해 충분히 건조시켜도 양호하다.
실시예
다음에 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
[참고예]
일본 특허공보 제3110794호[참조: 특허문헌 3]의 제조법에 준하여, 즉 이하에 나타내는 방법에 의해서, 1정(250mg)당 10mg의 실니디핀을 함유하고, 도 1에 도 시한 V자형의 할선구를 갖는 타원형의 소정 및 직경 약 9mm, 두께 약 3.7mm의 환형의 소정을 제조하였다.
1) 특허문헌 3의 실시예 2에 준하여, 실니디핀, 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 유당, 결정 셀룰로오즈, 마크로골 400, 메타규산알루민산마그네슘, 및 크로스카르멜로스나트륨을 함유하는 고체 분산체 과립(HPCㆍSD 과립)을 수득한다.
2) 특허문헌 3의 실시예 4에 준하여, 실니디핀, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(HP55), 유당, 결정 셀룰로오즈, 마크로골 400, 메타규산알루민산마그네슘, 및 크로스카르멜로스나트륨을 함유하는 고체 분산체 과립(HP55ㆍSD 과립)을 수득한다.
3) 1) 및 2)에서 수득된 HPCㆍSD 과립과 HP55ㆍSD 과립을, 특허문헌 3의 실시예 5에 준하여 3/7(중량/중량)이 되도록 혼합하여, 스테아르산마그네슘과 활석을 가하고, 타정(타정압 약 1.5 내지 2.5t)함으로써, 1정당 10mg의 실니디핀을 함유하는 소정(250mg)을 수득한다.
[실시예 1 내지 실시예 12, 비교예 1]
A: 코팅액의 제조
코팅액은 이하의 방법에 의해서 제조하였다.
1) 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 9 내지 실시예 12의 코팅액
i) 컬러층 코팅액
물 약 3,528g과 폴리에틸렌 글리콜 600 19.92g을 교반기로 혼합한다. 당해 혼합액에 에틸 셀룰로오즈 47.52g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 19.92g과 하이드록시프로필 셀룰로오즈 159.72g를 가하여 교반기로 혼합하여 수득된 혼합액(컬러층 1액)과, 별도로 물 약 386g과 산화티탄 95.04g을 균질기로 혼합시킨 액(컬러층 2액)을 잘 혼합하여, 100메쉬의 체로 여과하여, 컬러층 코팅액을 수득한다. 단, 실시예 4에 관해서는 컬러층 1액의 물 약 3,528g을 절반량인 약 1,764g으로 한다.
ii) 클리어층 코팅액
물 약 4,194g, 폴리에틸렌 글리콜 600 26.4g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 26.4g와 하이드록시프로필 셀룰로오즈 214.2g를 교반기로 혼합한다. 당해 액을 100메쉬의 체로 여과하여, 클리어층 코팅액을 수득한다.
2) 실시예 6 내지 실시예 8의 코팅액
i) 컬러층 코팅액
상기 1)의 i)와 동일하게 제조한다. 단, 컬러층 1액의 물 약 3,528g을 물 약 1,058g 및 에탄올 약 2,470g, 컬러층 2액의 물 약 386g을 에탄올 약 386g으로 한다.
ii) 클리어층 코팅액
상기 1)의 ii)와 동일하게 제조한다. 단, 물 약 4,194g을, 물 약 1,260g 및 에탄올 약 2,934g으로 한다.
3) 비교예 1의 코팅액
i) 컬러층 코팅액
상기 1)의 i)와 동일하게 제조한다. 단, 컬러층 1액의 물 약 3,528g을, 디클로로메탄 약 1,411.2g 및 메탄올 약 2,116.8g, 컬러층 2액의 물 약 386g을 메탄올 약 386g으로 한다.
ii) 클리어층 코팅액
상기 1)의 ii)와 동일하게 제조한다. 단, 물 약 4,194g을, 디클로로메탄 2,519g 및 메탄올 1675g으로 한다.
B: 코팅정의 제조
참고예에서 수득한 실니디핀 고체 분산체 소정(환형정 및 할선정) 합계 1.2kg를 하이코터 48N[제조원: 플로인트산교] 중에 투입하여, 상기 A의 코팅액과 표 1에 기재한 조건을 사용하는 이하의 공정을 거쳐 필름 코팅정을 수득하였다.
공정 1) 원료 투입
공정 2) 가온
급기 온도: 70℃, 배기 온도: 55℃ 이하, 팬 회전수: 5rpm, 가온 시간: 배기 온도가 50℃ 이상으로 될 때까지 가온
공정 3) 코팅 공정 1
코팅액: 컬러층 코팅액, 분무 속도: 표 1 참조, 배기 온도: 표 1 참조, 팬 회전수: 10 내지 15rpm, 분무 시간: 피막 18mg까지, 풍량: 3㎥, 아토마이즈 에어: 100L/min, 패턴 에어: 50L/min
공정 4) 코팅 공정 2
공정 3)과 동일. 단, 코팅액: 클리어층 코팅액, 분무 시간: 피막 2mg(총 20mg)까지로 한다.
실시예 1 내지 실시예 12 및 비교예 1에서 수득된 코팅정의 소정(250mg)당의 코팅 피막의 조성은, 다음과 같다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 10mg
에틸 셀룰로오즈 2.5mg
폴리에틸렌 글리콜 600 1.25mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.25mg
산화티탄 5mg
코팅 공정 조건
분무 속도(g/min) 배기 온도(℃) 물품 온도(℃) 코팅액 매체
실시예 1 26 35 25 물
실시예 2 14 40 35 물
실시예 3 16 40 37 물
실시예 4 23 40 37 물
실시예 5 22 42 39 물
실시예 6 24 32 25 물 및 에탄올
실시예 7 24 35 28 물 및 에탄올
실시예 8 24 40 35 물 및 에탄올
실시예 9 16 55 50 물
실시예 10 16 35 29 물
실시예 11 16 30 20 물
실시예 12 16 60 56 물
비교예 1 44 35 36 디클로로메탄 및 메탄올
표 1에서, 배기 온도는 코팅 공정 중에, 하이코터 48N[제조원: 플로인트산교]에 있어서 배기 온도로서 측정된 온도이고, 물품 온도는 코팅 공정 중에, 써머-헌터(THERMO-HUNTER)[제조원: 옵텍스(OPTEX)]에 의해 측정된 정제 온도이다. 물품 온도 측정시에는 코팅액이 직접 분무되는 부위에 존재하는 정제는 대상으로 하지 않는다.
[시험예 1]
(용출율의 측정)
상기 필름 코팅정(환형정)에 관해서, 용출율의 측정을 제14 개정 일본약국방 용출시험 제2법을 사용하여, 하기 조건으로 실시하였다.
시험액: 0.1%(W/V) 폴리솔베이트 80ㆍpH 6.8 인산염 완충액 900mL
패들 회전수: 75rpm
시험액 온도: 37 ±0.5℃
결과: 실시예 1 내지 실시예 12의 정제(환형정)는 모두 90분 후, 120분 후의 용출율이, 각각의 시점의 비교예 1의 정제의 용출율 ±10%의 범위에 들어가 있었다.
(정제의 표면 상태의 관찰)
상기 필름 코팅정(환형정 및 할선 부착 타원형정)에 관해서, 정제의 표면 상태를 관찰하였다. 결과를 표 2에 기재한다.
평가 기준:
양호: 육안에 의해 코팅 표면이 매끄러운 것으로 확인된다.
불량: 육안에 의해 코팅 표면이, 까칠까칠한 상태이고, 박리를 갖는 등, 매끄럽지 않은 것으로 확인된다.
정제 표면 상태
실시예 1 양호
실시예 2 양호
실시예 3 양호
실시예 4 양호
실시예 5 양호
실시예 6 양호
실시예 7 양호
실시예 8 양호
실시예 9 양호
실시예 10 양호
실시예 11 불량: 코팅의 박리
실시예 12 양호: 까칠함이 크다
비교예 1 불량: 할선부에 더스팅이 많다(할선정)
실시예 1 내지 실시예 12의 정제는, 유기 용매계(비교예 1)와 동일한 정도의 용출율을 수득하고, 또한 배기 온도 및 물품 온도가 본원 발명의 바람직한 범위내인 실시예 1 내지 실시예 10의 정제는 표면 상태에 관해서, 환형정도 할선 부착 타원형정도 양호하고, 할선부의 더스팅도 특별히 보이지 않았다. 한편, 실시예 11 및 실시예 12에서는, 정제의 환형정도 할선 부착 타원형정도 표면 상태가 나쁘고, 코팅액의 용매가 유기 용매인 비교예 1에서는, 할선 부착 타원형정에 관해서 할선부 표면의 더스팅의 정도가 높았다.
[실시예 13]
이하의 제조법에 의해서, 도 1에 도시한 타원형 할선정(V자형의 할선구를 갖는다)의 필름 코팅정을 제조하였다.
1) 컬러층 코팅액의 제조
물 154kg에 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 2910 12.6kg, 에틸 셀룰로오즈 3.75kg, 마크로골 600 1.58kg, 마크로골 6000 1.58kg 및 산화티탄 7.50kg을 교반 혼합하여, 컬러층 코팅액을 수득한다.
2) 클리어층 코팅액의 제조
물 60kg에 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 2910 3.07kg, 마크로골 6000 0.38kg, 및 마크로골 600 0.38kg을 교반 혼합하여, 클리어층 코팅액을 수득한다.
3) 코팅
참고예에서 수득한 실니디핀 고체 분산체 소정을 코팅기(하이코터 170, 플로인트산교)에 넣고, 컬러층 코팅액을 1건(gun)당 분무 속도 50 내지 100ml/분으로 피막 중량 18mg/정까지 분무한다. 그 후, 클리어층 코팅액을 분무 속도 50 내지 100ml/분으로 피막 중량 2mg/정까지 분무한다.
4) 건조
배기 온도 50℃에서 12 내지 95시간 동안 건조를 실시한다.
[시험예 2]
실시예 13에서 수득된 필름 코팅정에 관해서, 상기 용출율의 측정과 동일하게 하여, 시판 아테렉® 정 10(환형정, 유기 용매 코팅)와 용출 프로파일을 비교하였다. 이하에 나타낸 바와 같이 동등한 결과가 수득되었다. 또한, 정제 표면 상태도 양호하였다.
실시예 13 시판정*
용출율 10분 48.4% 47.6%
90분 82.7% 83.1%
* 아테텍 10mg정(환형정, 유기 용매 코팅)
본 발명의 코팅법에 의하면, 수계 코팅액을 사용하는 코팅이면서, 코팅시의 품질 저하를 일으키지 않고서, 고품질의 고체 분산체 제제, 특히 실니디핀을 함유하는 고체 분산체 제제를 제공할 수 있다. 또한, 수계 코팅이기 때문에, 유기 용매를 사용하는 것에 의한 제조 공정에서의 방재 안전 위생상의 문제나, 제제후에 잔류하는 유기 용매의 문제를 회피할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 유기 용매를 필요로 하지 않거나 감소시킬 수 있어 유기 용매 배출을 위한 설비가 불필요해지는 등, 생산시의 비용 절감을 도모할 수도 있는 점에서, 공업적으로 매우 유용하다. 또한, 특히 할선을 갖는 필름 코팅정의 경우, 할선부의 표면 상태가 양호한 정제를 제공할 수 있다.

Claims (19)

  1. 코팅액으로서 수계 코팅액을 사용함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  2. 제1항에 있어서, 고체 분산체의 필름 코팅을 코팅 장치의 배기 온도가 30℃보다 높고 60℃보다 낮아지는 온도 관리하에서 실시함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  3. 제2항에 있어서, 배기 온도가 32 내지 55℃인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  4. 제1항에 있어서, 고체 분산체의 필름 코팅을, 고체 분산체의 물품 온도가 20℃보다 높고 56℃보다 낮아지는 온도 관리하에서 실시함을 포함하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  5. 제4항에 있어서, 고체 분산체의 물품 온도가 25 내지 50℃인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  6. 제1항에 있어서, 고체 분산체의 형태가 정제인, 고체 분산체의 필름 코팅방 법.
  7. 제6항에 있어서, 정제가 할선을 갖는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  8. 제1항에 있어서, 수계 코팅액이 용매로서 물, 또는 물과 수용성 유기 용매를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  9. 제1항에 있어서, 수계 코팅액이 용매로서 물만을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  10. 제1항에 있어서, 수계 코팅액이 수용성 고분자 화합물을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  11. 제10항에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  12. 제1항에 있어서, 수계 코팅액이 수난용성 고분자 화합물을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  13. 제12항에 있어서, 수난용성 고분자 화합물이 에틸 셀룰로오즈인, 고체 분산 체의 필름 코팅방법.
  14. 제1항에 있어서, 수계 코팅액이 착색제를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  15. 제14항에 있어서, 착색제가 산화티탄인, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  16. 제1항에 있어서, 고체 분산체가 실니디핀을 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  17. 제1항에 있어서, 고체 분산체가 실니디핀, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트를 함유하는, 고체 분산체의 필름 코팅방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 필름 코팅방법에 의해서 수득되는, 고체 분산체의 코팅 제제.
  19. 고체 분산체 소정(素錠)을, 수용성 고분자 화합물을 함유하고 물, 또는 물과 수용성의 유기 용매를 용매로 하는 수계 코팅액으로 코팅하는 공정을 포함하는, 고체 분산체 코팅정의 제조방법.
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