CZ302990B6 - Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití - Google Patents
Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302990B6 CZ302990B6 CZ20030018A CZ200318A CZ302990B6 CZ 302990 B6 CZ302990 B6 CZ 302990B6 CZ 20030018 A CZ20030018 A CZ 20030018A CZ 200318 A CZ200318 A CZ 200318A CZ 302990 B6 CZ302990 B6 CZ 302990B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorobenzyl
- acetoxy
- pyridine
- tetrahydrothieno
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Adicní soli 2-acetoxy-5-(.alfa.-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, pro prevenci i terapii onemocnení souvisejících s tvorbou trombu nebo embolií, výhodneji pro prevenci nebo lécbu trombózy nebo embolie.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kyselých adičních solí 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2~c]pyridinu (výhodně hydrochloridu nebo maleinátu), které vykazují výjimečnou perorální absorpci, metabolickou přeměnu na aktivní látku a účinnou inhibici shlukování krevních destiček a jsou užitečnými terapeutiky či profylaktiky při onemocněních indukovaných tvorbou trombů nebo embolií.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP 542 411 (Japonská patentová přihláška Hei 6 411 239 je popsáno, že 2acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3J2-c]pyridin a jeho deriváty, jako antagonisty receptorů adenosin difosfátu (ADP) vykazují výjimečně inhibují shlukování krevních destiček a jsou použitelné jako antitrombotika nebo antiembolika.
Podstata vynálezu
Mnoho let byly studovány farmaceutické účinky různých derivátů hydropyridinu a hledán výji25 mečný inhibitor shlukování krevních destiček. Bylo zjištěno, že adiční soli 2-acetoxy-5-(a~ cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2—c]pyridinu s kyselinami, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, vykazují výbornou perorální absorpci, jsou metabolizovány na aktivní látku, účinně inhibují shlukování krevních destiček, mají nízkou toxicitu, jsou stabilní pri skladování a zpracování a jsou tedy výbornými léčivy (výhodně terapeutiky a profylaktiky (výhodně terapeutiky)) pri onemocněních indukovaných tvorbou trombů nebo embolií (výhodně trombóza či embolie).
Předkládaný vynález poskytuje adiční soli 2-acetoxy--5-(cx—cyklopropylkarbonyl-2 fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-e]pyridinu s kyselinami, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, které účinně inhibují shlukování krevní destičky; způsoby jejich přípravy; a léčiva je obsahující, využitelná pri léčbě a profylaxi (výhodně léčbě) onemocnění indukovaných tvorbou trombů nebo embolií a výhodně využitelná pri léčbě a profylaxi (výhodně léčbě) trombózy či embolie.
Předkládaný vynález se týká adiční soli 2-acetoxy--5- (a-cyklopropylkarbonyl-2--fluorbenzyl) 4.5.6.7- tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinu s kyselinami, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, a léčiv obsahující adiční soli 2-acetoxy-5-(a—cykiopropylkarbonyl-2-fiuorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, jako účinnou složku.
Vhodnou kyselou složkou adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4.5.6.7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu je např. anorganická kyselina jako kyselina chlorovodíková nebo organická kyselina jako kyselina maleinová.
2- Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2—c]pyridin hydrochlorid předkládaného vynálezu je látka strukturního vzorce
- 1 CZ 302990 B6 .HCI
2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl>4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c|pyridin maleinát je látka strukturního vzorce
COOH
COOH
Ad i ční sůl 2—acetoxy-5-(a-cy klopropy (karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydroth ieno [3,2c]pyridinu s kyselinou obsahuje asymetrický uhlík a proto se každá sloučenina vyskytuje ve dvou io diastereomemích formách o R nebo S konfiguraci. Předkládaný vynález zahrnuje oba jednotlivé izomery i jejich směsi. Opticky aktivní izomer adiční solí 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarboiiy|-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou předkládaného vynálezu lze připravit z opticky aktivního výchozího materiálu, nebo jej lze izolovat z racemické směsi synteticky připravené adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,715 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou obvyklým separačním postupem pro opticky Čisté látky.
V některých případech, při krystalizací adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cykIopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)~4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou, kdy dochází ke styku krystali20 začního roztoku s atmosférickou vlhkostí, může vzniknout hydrát. Předkládaný vynález zahrnuje rovněž tento typ hydrátů.
Adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami se připravují v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při25 dáním 2-acetoxy-5-(a-cy klopropy 1 karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydroth ieno[ 3,2-c]pyridinu, připraveného podle postupu popsaného v EP 542 411 (Japonská patentová přihláška Hei 6-41139) ke kyselině (výhodně kyselina chlorovodíková, plynný chlorovodík, maleinová; výhodněji koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo maleinová; nejvýhodněji koncentrovaná kyselina chlorovodíková); v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla) přikapáním nebo přidáním kyseliny (výhodně kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo kyseliny maleinové; výhodněji koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo maleinové; nej výhodněji koncentrované kyseliny chlorovodíkové) najednou nebo po částech 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7—tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu. Tento postup, pokud je to žádoucí, zahrnuje přidání krystal izačních oček do reakční směsi.
Volba inertního rozpouštědla, jak je uvedeno výše, není omezena, s podmínkou že nemá žádný negativní účinek na reakci a že rozpouští výchozí reakční složky alespoň do určité míry. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou: alifatické uhlovodíky jako hexan, cyklohexan, heptan, ligroín nebo petroléter; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodí-2 CZ 302990 Β6 ky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran. dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglýkol)dimethylether; ketony jako aceton, methylethylketon nebo diethylketon; estery jako ethylacetát, propylacetát nebo butylacetát; karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo propionová; nitrily jako aceton i trii nebo propionitril. Hydrochloridy se výhodně připravují v rozpouštědlech jako jsou ethery, ketony, estery, karboxylové kyseliny nebo nitrily, výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methylketon, ethylacetát, kyselina octová nebo acetonitril; ještě výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, kyselina octová nebo aceton. Nej výhodnější rozpouštědlo je aceton. Maleináty se výhodně připravují v rozpouštědlech jako jsou ethery, ketony, estery nebo nitrily, výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methy lethyl keton, ethylacetát nebo aceton itril; ještě výhodněji tetrahydrofuran, dioxan nebo aceton. Nej výhodnější rozpouštědlo je aceton.
Reakční teplota se řídí použitým rozpouštědlem apod., obvykle se pohybuje v rozmezí -20 až 100 °C, výhodně 0 až 70 °C. Pro přípravu hydrochloridů je reakční teplota výhodně 30 až 60 °C, výhodněji 40 až 55 °C.
Reakční doba se řídí typem reagencií, rozpouštědla, reakční teplotou apod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min. až 10 h.
Při přípravě maleinátů se výhodně reakce provádí přidáním 2-acetoxy-5~(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)—4.5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu k roztoku kyseliny maleinové v acetonu při 0 až 70 °C a reakce se nechá stát při výchozí teplotě 1 až 3 h.
Při přípravě hydrochloridů se výhodně reakce provádí přikapáním požadovaných množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obvykle ekvimolámí množství vzhledem k thienopyridinovému derivátu) k roztoku 2-~acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,ó,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridinu v acetonu při 0 až 70 °C (výhodně 35 až 60 °C) a reakce se nechá stát při výchozí teplotě 30 min, až 3 h.
Ještě výhodněji se reakce provádí přikapáním poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obvykle ekvimolámí množství vzhledem k thienopyridinovému derivátu) k roztoku thienopyridinového derivátu v acetonu při 35 až 60 °C (výhodně 40 až 55 °C) během 2 až 10 min., následným přidáním krystalizačnich oček žádané soli, pokud je to nezbytné, a dále stáním reakční směsi po dobu 30 min. až 2 h; dále se přikape zbytek požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové během 30mín.až2ha reakční směs se ponechá stát při reakční teplotě po dobu 1 až 3 h.
Po reakci se vzniklá sůl 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například lze vzniklé krystaly odfiltrovat nebo rozpouštědlo odpařit. Produkt lze, pokud je to nutné, přečistit opakovanou krystalizací, srážením nebo chromatografii.
Předkládané adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu vykazují vynikají perorální vstřebávání, metabolíckou přeměnu na účinnou látku, inhibici shlukování krevních destiček, nízkou toxicitou, vynikající stabilitu při skladování a manipulaci; proto jsou tyto látky použitelné pro profylaxi nebo terapii (výhodně terapií) onemocnění souvisejících s tvorbou trombů či embolie; výhodněji při profylaxi nebo léčbě (výhodněji léčbě) trombózy nebo embolie. Výše popsaná léčiva jsou určena pro teplokrevné živočichy, výhodněji pro Člověka.
Předkládané adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-A5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu používané jako profylaktika či terapeutika výše zmiňovaných onemocnění se podávají samostatně nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ředidly,
-3CZ 302990 B6 v různých dávkových formách jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy apod. pro perorální podávání; ve formě injekcí, čípků apod. pro parenterální podávání.
Každý z výše uvedených přípravků lze připravit známými postupy oblasti techniky s použitím aditiv, jako jsou excipienty, lubrikanty, pojivá, disintegranty, emulgátory, stabilizátory, korekční přísady a ředidla.
Mezi příklady excipientů patří organické excipienty, např. cukerné deriváty jako laktóza, sacharóza, glukóza, manit nebo sorbit; škroby jako obilný škrob, bramborový škrob, α-škrob nebo dextrin; celulózy, jako je např. krystalická celulóza; akácie; dextran; pullulan; anorganické excipienty jako např. křemíkaté deriváty jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokremičitan, křemičitan vápenatý, metasilikát horečnato-hlinitý; fosforečnany jako hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý; sírany jako síran vápenatý apod.
Mezi příklady lubrikantů patří kyselina stearová, soli kyseliny stearové jako např. vápenatá nebo hořečnatá; talek, vosky jako včelí vosk nebo spermacet; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany jako síran sodný; gly kol; kyselina fumarová; benzoan sodný; DL-leucin; solí laurylsulfátu jako např. sodná nebo hořečnatá; deriváty kyseliny křemičité jako např. anhydrid nebo hydrát; a škroby uvedené výše.
Mezi příklady pojiv patří hydroxypropyicelulóza, hydroxypropylmethylceiulóza, polyvinylpyrrolidon, macrogol (obchodní název) nebo excipienty podrobně uvedené výše.
Mezi příklady disintegrantů patří deriváty celulózy jako nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, nebo vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy; chemicky modifikovaný škrob nebo deriváty celulózy jako karboxymethylškrob nebo jeho sodná sůl; zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty popsané výše.
Mezi příklady emulgátorů patří koloidní hlinky jako bentonit nebo veegum; hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý nebo hlinitý; aniontové povrchově aktivní látky jako je laurylsulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako je benzalkonium chlorid; neiontové povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen alkylether, polyoxyethylen sorbitové estery mastných kyselin nebo estery mastných kyselin a sacharózy.
Mezi příklady stabilizátorů patří estery para-hydroxybenzoové kyseliny jako je methylparaben; deriváty alkoholů jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol; benzalkonium chlorid; deriváty fenolu jako je fenol nebo kresol; thimerosal, dehydrooctová kyselina nebo kyselina sorbová.
Mezi příklady korekčních přísad patří sladidla, příchutě, aromatické látky a další obvykle užívané přísady.
Specifická dávka předkládané sloučeniny se řídí vážností příznaků onemocnění, věkem pacienta apod. Pro perorální podávání se množství účinné látky pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 mg, výhodně 1 až 500 mg. Dávkové množství předkládané sloučeniny pro intravenózní injekci se pohybuje v rozmezí 0,001 až 500 mg, výhodně 0,1 až 250 mg.
Dávkovou jednotku lze dospělému pacientovi podávat 1 až 7 x denně po dobu 1 až 7 dnů v závislosti na vážnosti příznaků onemocnění.
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, které však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují.
-4CZ 302990 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Acetoxy-5—(a—cyk lopropy I karbony 1-2-fluorbenzyl)—4.5.6,7-tetrahydrothieno[3.2-c] pyridin hydrochlorid (krystal A)
K roztoku 2-acetoxy-5~(a-cyklopropy(karbonyl~2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2io c]pyridinu (10 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (150 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (2,71 g) za stálého míchání a při laboratorní teplotě (25 °C). K roztoku bylo přidáno malé množství krystalků požadovaného produktu (krystaly A, připravené jiným postupem) jako krystalizačních center a směs byla míchána 90 min. při stejné teplotě. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím acetonu a sušeny 4 h pří
50 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 8,1 g; 74 % hmotn. krystalů A titulní sloučeniny.
t.t.: 133 až 136 °C 'HNMR (CDCb;6ppm): 0,92-0,99 (1H, m), 1,05-1,16 (2H, m), 1,23-1,34 (IH, m), 1,84 1,95 20 (IH, m), 2,26 (3H, s), 3,07-3,23 (2H, m), 3,57 4.39 (4H, m), 6,04 (IH, s), 6,45 (IH, brs), 7,377,57 (3H, m), 7,66-7,75 (IH, m);
MS (CI, m/z): 374 (M++ 1);
IČ (KBr, v^cm’1: 1762, 1720.
Příklad 2
2-Acetoxy—5—(a—cyklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)—4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát
K roztoku kyseliny maleinové (4,43 g) v acetonu (60 ml) byl přidán 2-acetoxy-5-(ct-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (15 g), připravený dle referenčního příkladu 1, reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě (25 °C) 2 h. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím acetonu a sušeny 4 h při 50 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 17,1 g; 92 % hmotn. titulní sloučeniny.
t.t: 171 až 172 °C 'HNMR (CD3 OD; δ ppm): 0,89-0,97 (IH, m) 1,02-1,09 (2H, m), 1,14-1,23 (IH, m), 1,94-2,03 (IH, m), 2,25 (3H, s), 3,00-3,09 (2H, m), 3,33-3,50 (2H, m), 3,88 (IH, d, J = 14,9 Hz), 4,05 (IH, d, J = 14,9 Hz), 5,70 (IH, s), 6,25 (2H, s), 6,40 (IH, s), 7,30-7,42 (2H, m), 7,45-7,52 (IH, m), 7,56-7,66 (IH, m);
MS (CI, m/z): 374 (M++ 1);
IČ(KBr. vmaxcm ': 1782, 1713.
-5CZ 302990 B6
Příklad 3
2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid (krystal Bl)
K roztoku 2-acetoxy-54a-cykÍopropyÍkarbonyl-2-tluorbenzyl)~4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2cjpyridinu (10 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (100 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (2,71 g) za stálého míchání během 1 min. a při teplotě 40 °C. Pak byla reakční směs míchána pri 40 °C ještě 60 min. (krystaly se začaly objevovat deset minut po okyselení reakční směsi). Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (20 ml) a sušeny 2 h při 60 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 9,72 g; 89 % hmotn. krystalů B1, vykazujících lepší stabilitu při skladování než krystaly A.
Příklad 4
2-Acetoxy-5-(a-cy klopropyl karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin hydrochlorid (krystal B2)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a cyklopropylkarbonyk2-fluorbenzyl)-4,5,6.7-tetrahydrothieno[3.2c]pyridinu (50 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (750 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (6,78 g) za stálého míchání během 5 min. a při teplotě 40 °C. Krystaly B2 (0,1 g) připravené v příkladu 3 byly přidány do směsi jako krystalizační centra a směs byla míchána za téže teploty 60 min. K výsledné směsi byla dále přidána po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36%, 6,10 g) během 60 min. a směs byla míchána za téže teploty 120 min. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (100 ml) a sušeny 3 h pri 70 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 47,8 g; 92 % hmotn. bílých krystalů B2, vykazujících lepší stabilitu při skladování než krystaly Bl.
Příklad 5
2-Acetoxy-5-(a-cy klopropyl karbony l-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin maleinát
K roztoku kyseliny maleinové (932 g) v acetonu (15 1) ohřátému na 40 °C byl přidán 2-acetoxy5-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin (3000 g), připravený dle referenčního příkladu 1. Reakční směs byla míchána pri laboratorní teplotě (25 °C) 2 h. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (4 I) a sušeny 8 h při 60 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 3538 g; 90 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Příklad 6
2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid (krystal B2)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a-cy klopropyl karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2cjpyridinu (50 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (750 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (6,78 g) za stálého míchání během 5 min. a pri teplotě 55 °C. Krystaly Bl (0.1 g) připravené v příkladu 3 byly přidány do směsi jako krystalizační centra a směs byla míchána za téže teploty 60 min. K výsledné směsi byla dále přidána po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36%, 6,08 g) během 60 min. a směs byla míchána za
-6CZ 302990 B6 téže teploty 120 min. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (100 ml) a sušeny 3 h při 70 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 46,2 g; 89 % hmotn. krystalů B2.
Referenční příklad 1
2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7~tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (a) Cyklopropyl 2-fluorbenzyl keton io
K suspenzi práškového hořčíku (7,2 g) v bezvodém diethyletheru (60 ml) byl přidán roztok 2fluorbenzylbromidu (30 ml) v diethyletheru (30 ml), pak byla směs míchána při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla přidána po kapkách k roztoku cyklopropyl kyanidu (18,2 ml) v diethyletheru (120 ml) během 100 min. Po dalším míchání 30 min. při laboratorní teplotě byla směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po skončení reakce byla reakční směs roztřepána mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická fáze byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl purifikován chromatografií na sloupci silikagelu s výtěžkem 23 g žádaného produktu (obsahujícího rozpouštědlo) jako žluté kapaliny.
(b) 5-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2- c]pyridin
K roztoku cyklopropyl-2-fluorbenzyl ketonu (8,7 g), připraveného dle referenčního příkladu 1 (a) v tetrachlormethanu (80 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (9,6 g) a benzoyl peroxid (0,5 g), směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6 h. Po skončení reakce byl ke směsi přidán toluen a vzniklá sraženina odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu s toluenem jako eluěním činidlem a získán a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl bromid (8,5 g) jako žlutý olej.
K roztoku α-cyklopropyl karbony 1-2-fluorbenzyl bromidu (6 g), připraveného dle výše uvedeného popisu, v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2c]pyridin hydrochlorid (4,8 g), připravený dle postupu uvedeného v EP 192 535 (Japonská patentová přihláška Sho 61-246186), a hydrogenuhliěitan draselný (7,0 g). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h a reakční směs roztřepána mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu eluční směsí toluen-ethylacetát = 3/1 byl produkt vykrystalován z diisopropyletheru s výtěžkem (2,6 g, 35 % hmotn.) ve formě nahnědlých krystalů.
(c) 2-Acetoxy-5-(a-cy klopropy lkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydroth ieno[3,2-c]pyridin
K roztoku 5(ct-cyklopropylkarbonyl-2~fluorbenzyl)-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3.2c]pyridinu (2,6 g) připraveného dle referenčního příkladu 1 (b) ve směsi dimethylformamidu (10 ml) a acetanhydridu (5 ml), ochlazeného v ledové lázni, byl přidán hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji (0,35 g)) a směs byla míchána za stálého chlazení 30 min. a další 3 h při laboratorní teplotě. Po skončené reakci byla směs extrahována ethylacetátem a extrakt promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn na sloupci silikagelu eluční směsí toluen-ethylacetát = 3/1, produkt vykrystalován z diisopropyletheru s výtěžkem 1,88 g (65 %hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
-7 CZ 302990 B6
Příklad testu 1
Plazmatícká koncentrace metabolitu u psu
Plazmatická koncentrace metabolitu byla stanovena na samcích psa beagle (o hmotnosti 10 kg, fa Kasiiu Co., Líd. a (Νίρρυη Nosan Kogyo K.K.)), po peroráiním podání testované sloučeniny. Jako referenční vzorek byla použita kyselina (2Z)-[I-[a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl]4-methylthio-3-piperidinyliden]octová (dále označovaná jako „S-methyl forma“). S-methyl forma je hlavní metabolit 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v plazmě člověka, psa nebo krysy. Jak bylo popsáno, S-methyl forma je měřítkem množství účinného metabolitu 2-acetoxy-5-(<x-cyklopropy lkarbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridinu, protože vzniká při dalším následném metabolizmu účinného metabolitu [Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51,1 (1999)].
Třicet minut po nakrmení psů krmivém byla každá testovaná sloučenina podána psům ve formě želatinové kapsle. Vzorek krve (3 ml) byl psům odebrán heparinovou injekční jehlou z brachiální žíly na noze, v časových intervalech 15, 30, 45, 60, 90 a 120 min. po podání testované látky. Okamžitě po odebrání byl vzorek krve centrifugován k oddělení plazmy. Vzorky plazmy byly uchovány pri teplotě -30 °C až do analýzy. K 0,5 ml rozmražené plazmy byl přidán hydroxy acetofenon (0,25 ml) (1 pg/ml jako vnitřní standard), 10 mol.!“1 fosforečnan draselný (pH = 4,5) a methanol (0,5 ml). Směs byla míchána pri 20 ± 3 °C.
Po přidání směsi isopropanol/chloroform (1/9,8 ml) byla směs míchána a S-methyl forma a vnitřní standard extrahovány do organické fáze. Fáze byly separovány nízkootáČkovou centrifugou (1500 x g, 15 min). Z organické fáze byl odebrán alikvot, vysušen dusíkem a rozpuštěn v 0,25 ml HPLC mobilní fáze. Odděleně bylo rozpuštěno známé množství S-methylformy ke kontrolní psí plazmě a provedena stejná extrakce. Byla sestrojena kalibrační křivka vynesením poměru plochy píku S-methyl formy na ose Y a koncentrace přidané S-methyl formy na ose X. Koncentrace Smethyl formy ve vzorku byla vypočtena z kalibrační křivky.
Podmínky HPLC:
Kolona: YMC A302 (4,6 x 150 mm)
Mobilní fáze: acetonitril/isopropanol/voda/trifluoroctová kyselina (10/12/78/0,01)
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce UV 220 nm
Nástřik: 30 μΐ
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. V této tabulce je plocha pod plazmatickou koncentrací Časová křivka, měřítko množství produkovaného in vivo, a maximum plazmatické koncentrace, což jsou farmakokinetické parametry, označované jako AUC a Cmax. V této tabulce výraz „hydrochlorid“ znamená 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid připravený v příkladu 1, zatímco „volná forma“ znamená 2-acetoxy-5-(cc-cyklo propy l karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydroth i eno[3,2-c] pyridin.
-8CZ 302990 B6
Tabulka 1
Farmakokinetické parametry (střed ± standardní odchylka) S-methyl formy v plazmě psů po 5 perorálnírn podání
| Testovaná sloučenina | n | AUC (pg.mm/ml) | Cmax (pg/ml |
| Hydrochlorid | 4 | 74,1 ±25,8 | 1,09 ±0,26 |
| Volná forma | 3 | 36,4 + 8,2 | 0,615 ±0,141 |
Výsledky naznačují, že hodnoty AUC i Cmax jsou pro formu 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylio karbonyl-2-fluorbenzyl)-^k5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochloridu vyšší.
Příklad testu 2 i? Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček (krmení)
Tento test byl proveden na samcích psa beagle (o hmotnosti asi 10 kg, fa Kasho Co., Ltd. a Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna skupina sestávala z pěti nebo šesti psů. Shlukování krevních destiček bylo měřeno na automatickém agregometru („PAM-6C“, obchodní název; Mebanix
Corporation) postupem dle Boma, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)), mírně modifikovaným.
Každé 2,5 a 4,5 hodiny po krmení byl psům odebrán vzorek krve z cefalické žíly (5,4 ml), s použitím natrium citrátu jako antikoagulantu (0,6 ml, 3,8% (hmotn./obj.)). Krev s citrátem byla centrifugována (240 g, 20 min) k oddělení plazmy obohacené o krevní destičky (označené jako
PRP) a plazmy ochuzené o krevní destičky (PPP). V PRP byl na automatickém hematologickém analyzátoru stanoven počet krevních destiček („K-l000“, obchodní název; Sysmex Corporation), a bylo přidáno PPP ke konečné koncentraci 3 x 108/ml. PRP (240 μΙ) bylo dáno do kyvety a uloženo do automatického agregometru. Po předehřátí (na 37 °C) 1 min, bylo přidáno 10 μΐ ADP (konečná koncentrace: 20pmol.Ll) k vyvolání shlukování krevních destiček. Shlukování bylo měřeno 10 min. a maximum bylo použito jako hodnota před podáním testované sloučeniny.
Další den, 30 min. po krmení byly psům podány testované sloučeniny perorálně, ve formě želatinových kapslí. 2 a 4 hodiny po podání byly odebrány krevní vzorky. Byla stanovena maximální hladina shlukování v PRP. Inhibice (%) shlukování testovanými sloučeninami byla vypočtena s hodnotou naměřenou před podáním sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a 3.
V těchto tabulkách výraz „hydrochlorid“ znamená 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzv 1)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid připravený v příkladu 1, zatímco „volná forma“ znamená 2-acetoxy-5-(ct--cyklopropylkarbony 1-2-fluorbenzy 1)-4.5,6,740 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin a „maleinát“ znamená 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl~2fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát připravený v příkladu 2.
-9CZ 302990 B6
Tabulka 2
Inhibíce shlukování krevních destiček (střed ± standardní odchylka) po perorálním podávání 5 U pSŮ.
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | n | Inhibíce (%) shlukování | |
| 2h | 4h | |||
| Hydrochlorid | 0,3 | 5 | 49,0 ±18,7 | 48,5 ±18,3 |
| Volná forma | 0,3 | 5 | 25,8 ± 10,9 | 28,6 ±14,2 |
io Tabulka 3
Inhibíce shlukování krevních destiček (střed ± standardní odchylka) po perorálním podávání u psů.
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | n | Inhibíce (%) shlukování | |
| 2h | 4h | |||
| Maleinát | 0,3 | 5 | 50,9 ±14,5 | 58,6 ±15,7 |
| Volná forma | 0,3 | 5 | 21,7 ±9,8 | 23,8+12,6 |
Příklad testu 3
Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček (hladovění)
Tento test byl proveden na samcích psa beagle (o hmotnosti asi 10 kg), fa Kasho Co., Ltd. aNippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna skupina sestávala ze tří psů. Shlukování krevních destiček bylo měřeno na automatickém agregometru („PAM -6C“, obchodní název; Mebanix Corporation) postupem dle Boma, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)), mírně modifikovaným.
Po celonočním hladovění byl psům odebrán vzorek krve z cefalické žíly (5,4 ml), s použitím natři um citrátu jako antikoagulantu (0,6 ml, 3,8% (hmotn./obj.)). Krev s citrátem byla centrifugována (240 g, 20 min) k oddělení plazmy obohacené o krevní destičky (označené jako PRP) a plazmy ochuzené o krevní destičky (PPP). V PRP byl na automatickém hemato logickém analyzátoru stanoven počet krevních destiček („K-1000“, obchodní název; Sysmex Corporation), a bylo přidáno PPP ke konečné koncentraci 3 x 108/ml. PRP (240 μΙ) bylo dáno do kyvety a uloženo do automatického agregometru. Po předehřátí (na 37 °C) 1 min, bylo přidáno 10 ml ADP (konečná koncentrace: 20 pmol.Γ1) k vyvolání shlukování krevních destiček. Shlukování bylo měřeno 10 min. a maximum bylo použito před podáním testované sloučeniny.
Další den byly psům podány testované sloučeniny perorálně, ve formě že lati nových kapslí. 2 a 4 hodiny po podání byly odebrány krevní vzorky. Byla stanovena maximální hladina shluková- 10CZ 302990 B6 ní v PRP. Inhibice (%) shlukování testovanými sloučeninami byla vypočtena porovnáním s hodnotou naměřenou před podáním sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
V této tabulce výraz „maleinát“ znamená 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)5 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát připravený v příkladu 2, zatímco „volná forma“ znamená 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)~4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin.
io Tabulka 4
Inhibice shlukování krevních destiček (střed ± standardní odchylka) po perorálním podávání u psů.
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | n | Inhibice (%) shlukování | |
| 2h | 4h | |||
| Maleinát | 1,0 | 3 | 63,4 + 22,9 | 88,5 ± 5,7 |
| Volná forma | 1,0 | 3 | 27,9 + 24,8 | 28,7 ± 24,4 |
Výsledky testu 2 a 3 naznačují, že inhibiční účinek 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2fl uorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin hydrochloridu a maleinátu na ADP induko20 váné shlukování krevních destiček je silnější než účinek volné formy 2~acetoxy~5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-A5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu a 2-acetoxy-5-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)—4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid a maleinát oba vykazují lepší farmakologické účinky než 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
Příklad přípravy lékové formy 1
Tvrdá kapsle
2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothÍeno[3,2-c]pyridin hydrochlorid v práškové formě (50 mg), laktóza (128,7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) se smísí, prosejí sítem (60 mesh) a rozplní do tvrdých želatinových kapslí (č. 3, 250 mg).
Příklad přípravy lékové formy 2
Tableta
2-Acetoxy-5—(a—cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)—4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2~c]pyridin hydrochlorid v práškové formě (50 mg), laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magnézium stearát (1 mg) se smísí a komprimují na tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 200 mg, které lze, pokud je to žádoucí, potahovat.
- 11 CZ 30299» B6
Příklad přípravy lékové formy 3
Tvrdá kapsle
2-Acetoxy-5~(tt-cy k 1 opropv I karbony l-2-fluor benzyl )-4,5,6,7-tetrahydroth i eno[ 3.2-c] pyridin uialeiiiáí v práškové formě (50 mg), iaktóza (128,7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) se smísí, prosejí sítem (60 mesh) a rozplní do tvrdých želatinových kapslí (č. 3, 250 mg).
Příklad přípravy lékové formy 4
Tableta
2-Acetoxy-5-(a-cvklopropylkarbonyl-2-ťIuorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin maleinát v práškové formě (50 mg), laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magnézium stearát (1 mg) se smísí a komprimují na tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 200 mg, které lze, pokud je to žádoucí, potahovat.
Průmyslová využitelnost
2-Acetoxy-5(a-cyklopropy 1 karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin hydrochlorid a maleinát jsou farmaceuticky využitelné účinné látky inhibující shlukování krevních destiček.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Adiční sůl 2-acetoxy-5—(ot-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7 -tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát.
- 2. 2-Acetoxy-5-(a”Cyklopropytkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-<]pyridin hydrochlorid.
- 3. 2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-A5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát.
- 4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
- 5. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že je určeno pro prevenci nebo léčbu onemocnění související s tvorbou trombů nebo embolií u teplokrevných živočichů.
- 6. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že je určeno pro léčbu nebo prevenci trombózy a embolie u člověka.
- 7. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že ie určeno pro léčbu trombózy a embolie u člověka.- 12 CZ 302990 B6
- 8. Použití soli podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva na prevenci nebo léčbu onemocnění souvisejícího s tvorbou trombů nebo embolií u teplokrevných živočichů.
- 9. Použití léčiva podle nároku 8, kde léčivo je určeno pro prevenci nebo léčbu trombózy nebo5 embolie u člověka.
- 10. Použití léčiva podle nároku 8, kde léčivo je určeno pro léčbu trombózy nebo embolie u člověka.io
- 11. Způsob přípravy adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4.5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu do roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo maleinové v inertním rozpouštědle a pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček.
- 12. Způsob přípravy adiční soli s kyselinou podle nároku 11, vyznačující se tím, že inertní rozpouštědlo je aceton a kyselina je kyselina maleinová.
- 13. Způsob přípravy adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2~fluorbenzyl)-4,5,6,720 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu skyselinou, kde sůl je hydrochlorid nebo maleinát, vyznačující se tím, že zahrnuje přikapání kyseliny chlorovodíkové nebo maleinové, jednou nebo opakovaně, do roztoku 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v inertním rozpouštědle a pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček.
- 14. Způsob přípravy adiční soli s kyselinou podle nároku 13, vyznačující se tím, že inertní rozpouštědlo je aceton a kyselina je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
- 15. Způsob přípravy 2-acetoxy-5-(a-cy klopropy lkarbonyi-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydro30 thieno[3,2-c]pyridin hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje přikapání poloviny z požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové do roztoku 2-acetoxy-5(α-cy klopropy 1 karbony I-2-fluorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydroth ieno [3,2-c] pyridinu v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě, pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček, přikapání dalšího množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové následované reakcí směsi při stej35 né teplotě.
- 16. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 15, vyznačující se tím, že zvýšená reakční teplota je v rozmezí 35 až 60 °C.40
- 17. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 15, vyznačující se tím, že zvýšená reakční teplota je v rozmezí 40 až 55 °C.
- 18. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že doba prikapávání poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové je45 v rozmezí 2 až 10 min.
- 19. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 15 až 18, vyznačující se tím, že následuje přikapávání poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs je ponechána stát s mícháním po dobu v rozmezí 30 min. až 2 h,
- 20. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 15 až 19, vyznačující se tím, že doba přikapávání zbytku požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové je v rozmezí 15 min. až 2 h.- 13 CZ 302990 B6
- 21. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 15 až 20, vyznačující se tím, že následuje přikapávání zbytku požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs je ponechána stát s mícháním po dobu v rozmezí 1 až 3 h.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000205396 | 2000-07-06 | ||
| JP2000266780 | 2000-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200318A3 CZ200318A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ302990B6 true CZ302990B6 (cs) | 2012-02-08 |
Family
ID=26595526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030018A CZ302990B6 (cs) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693115B2 (cs) |
| EP (2) | EP1298132B1 (cs) |
| KR (6) | KR20120062906A (cs) |
| CN (1) | CN1214031C (cs) |
| AT (2) | ATE346071T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001267916B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112168A (cs) |
| CA (2) | CA2415558C (cs) |
| CY (3) | CY1107554T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302990B6 (cs) |
| DE (2) | DE60134508D1 (cs) |
| DK (2) | DK1728794T3 (cs) |
| ES (2) | ES2276801T3 (cs) |
| HK (2) | HK1051362A1 (cs) |
| HU (2) | HU230762B1 (cs) |
| IL (2) | IL153546A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000031A (cs) |
| NO (1) | NO328651B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523416A (cs) |
| PL (1) | PL208386B1 (cs) |
| PT (2) | PT1728794E (cs) |
| RU (1) | RU2238275C1 (cs) |
| TW (1) | TWI290927B (cs) |
| WO (1) | WO2002004461A1 (cs) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL206138B1 (pl) | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| IL166312A0 (en) * | 2002-07-18 | 2006-01-15 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition containing an adp receptor antagonist and an acat inhibitor |
| US20060217351A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-09-28 | Brandt John T | Method for treating cardiovascular diseases |
| US8586085B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-19 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion |
| US20060099262A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US20060099261A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| CN1318428C (zh) * | 2005-02-23 | 2007-05-30 | 天津药物研究院 | 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| KR20080016647A (ko) * | 2005-06-17 | 2008-02-21 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 프라수그렐에 대한 투여 계획 |
| EP1940399A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-07-09 | Eli Lilly & Company | Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases |
| US8056072B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-11-08 | Microsoft Corporation | Rebootless display driver upgrades |
| KR101784001B1 (ko) | 2006-04-04 | 2017-10-23 | 케이지 액퀴지션 엘엘씨 | 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
| TWI392681B (zh) * | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| SI2032521T1 (sl) * | 2006-06-27 | 2010-02-26 | Sandoz Ag | Nov postopek za pripravo soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| WO2008072535A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物 |
| KR101647842B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2016-08-11 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 저장 안정성이 개선된 의약 조성물 |
| KR101665705B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2016-10-12 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 안정성이 개선된 필름 코팅 제제 |
| EP2100609A4 (en) * | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | MEDICAL PREPARATION IN SOLID FORM CONTAINING MANNITOL OR LACTOSE |
| KR101503083B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2015-03-16 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 고형 제제의 제조 방법 |
| CN102424686A (zh) * | 2007-03-02 | 2012-04-25 | 第一三共株式会社 | 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法 |
| KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
| CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
| HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
| WO2009098142A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Helm Ag | Prasugrel salts with improved properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| DE602008002820D1 (de) * | 2008-04-25 | 2010-11-11 | Sandoz Ag | Hydrogensulfat von 2-Acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoÄ3,2-cÜpyridin und dessen Zubereitung |
| US20090281136A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Sandeep Mhetre | Prasugrel pharmaceutical formulations |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| JP2011529859A (ja) | 2008-08-02 | 2011-12-15 | ルナン ファーマシューティカル グループ コーポレーション | プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用 |
| EA024980B1 (ru) | 2009-02-17 | 2016-11-30 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Лекарственные формы, содержащие основание прасугреля или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и способы их приготовления |
| EP2415774B1 (en) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate |
| CA2758322C (en) | 2009-04-10 | 2019-04-02 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| US8236782B2 (en) | 2009-05-13 | 2012-08-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| WO2011004392A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Glenmark Generics Limited | Crystalline form of prasugrel hydrobromide, preparation and application thereof |
| DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| CN101993447A (zh) | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| WO2011036533A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal |
| EA028885B1 (ru) | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| HU229035B1 (en) * | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2360159A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-24 | Ratiopharm GmbH | Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| KR101184915B1 (ko) | 2010-03-11 | 2012-09-21 | 한미사이언스 주식회사 | 고순도 프라수그렐의 제조방법 |
| WO2011117782A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| EP2377520A1 (de) | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
| CN102212068A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用 |
| SI2448945T1 (sl) | 2010-04-08 | 2015-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kristalinične oblike prasugrelovih soli |
| CN102212071B (zh) * | 2010-04-08 | 2014-03-26 | 上海医药工业研究院 | 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法 |
| EP2560644B1 (en) | 2010-04-19 | 2016-06-29 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| WO2012001486A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
| TR201007926A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formülasyonları. |
| TR201005900A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri. |
| TR201006802A1 (tr) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları. |
| EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN101985450B (zh) * | 2010-11-02 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
| CN102532157A (zh) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 瑞阳制药有限公司 | 普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法 |
| CZ305314B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
| CN102199163A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| CN102746318A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 上海信谊药厂有限公司 | 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法 |
| CA2835434A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Velico Medical, Inc. | Improved platelet storage using a sialidase inhibitor |
| US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
| CN102838618A (zh) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
| EP2736509B1 (en) | 2011-07-28 | 2015-09-23 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for preparing prasugrel |
| CN103102355A (zh) * | 2011-11-09 | 2013-05-15 | 丁克 | 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 |
| CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| WO2014055988A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
| WO2014060554A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
| WO2014060560A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
| WO2014120886A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide |
| KR102235732B1 (ko) | 2013-12-26 | 2021-04-02 | 에스케이플래닛 주식회사 | 쿠폰 관리 시스템 및 방법, 그리고 이를 위한 장치 및 컴퓨터 프로그램이 기록된 기록매체 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
| CN104479502A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 江阴市天邦涂料股份有限公司 | 一种水性防腐涂料 |
| WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
| EP3106151A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide |
| EP3156049A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel |
| EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
| EP3528790A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Laboratorios Lesvi S.L. | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
| CN106632391A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-10 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物 |
| BR112019022676A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-05-19 | Chiesi Farm Spa | método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar |
| KR102063862B1 (ko) | 2018-08-09 | 2020-01-08 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | Qr코드 기반의 공유시점관리 시스템 |
| KR102485021B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-05 | 효성중공업 주식회사 | 델타구조 반도체변압기 기반 에너지 저장장치의 SoC 균등제어 장치 및 방법 |
| KR102491932B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-27 | 현대엠시스템즈 주식회사 | 통신 방식 가변형 원격 모니터링 제어 시스템 및 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6422847A (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | Mitsubishi Chem Ind | Production of 2-(4-methylaminobutoxy)diphenylmethane hydrochloride |
| EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141894A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines |
| FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US5342851A (en) * | 1992-10-07 | 1994-08-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| JPH07188168A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法 |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
-
2001
- 2001-07-03 PT PT06017487T patent/PT1728794E/pt unknown
- 2001-07-03 AU AU2001267916A patent/AU2001267916B2/en not_active Expired
- 2001-07-03 KR KR1020127010456A patent/KR20120062906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 CA CA2415558A patent/CA2415558C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DE DE60134508T patent/DE60134508D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 IL IL15354601A patent/IL153546A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-03 AT AT01945799T patent/ATE346071T1/de active
- 2001-07-03 AT AT06017487T patent/ATE398624T1/de active
- 2001-07-03 DE DE60124712T patent/DE60124712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CA CA2703697A patent/CA2703697C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 MX MXPA03000031A patent/MXPA03000031A/es active IP Right Grant
- 2001-07-03 PL PL359393A patent/PL208386B1/pl unknown
- 2001-07-03 BR BR0112168-5A patent/BR0112168A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 CZ CZ20030018A patent/CZ302990B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 NZ NZ523416A patent/NZ523416A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 ES ES01945799T patent/ES2276801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 PT PT01945799T patent/PT1298132E/pt unknown
- 2001-07-03 EP EP01945799A patent/EP1298132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK06017487T patent/DK1728794T3/da active
- 2001-07-03 RU RU2003100082A patent/RU2238275C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-03 WO PCT/JP2001/005764 patent/WO2002004461A1/ja active IP Right Grant
- 2001-07-03 ES ES06017487T patent/ES2308633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 KR KR1020137026138A patent/KR20130118395A/ko active Search and Examination
- 2001-07-03 AU AU6791601A patent/AU6791601A/xx active Pending
- 2001-07-03 HU HU1100350A patent/HU230762B1/hu unknown
- 2001-07-03 HU HU0301645A patent/HU227746B1/hu unknown
- 2001-07-03 CN CNB018151086A patent/CN1214031C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 KR KR1020027018077A patent/KR20030014294A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 EP EP06017487A patent/EP1728794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK01945799T patent/DK1298132T3/da active
- 2001-07-03 KR KR1020107017585A patent/KR20100105763A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 KR KR1020097004397A patent/KR20090033917A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 KR KR1020087001896A patent/KR20080021152A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 TW TW090116563A patent/TWI290927B/zh active
-
2002
- 2002-12-19 IL IL153546A patent/IL153546A/en unknown
- 2002-12-26 US US10/329,629 patent/US6693115B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030022A patent/NO328651B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 HK HK03103335A patent/HK1051362A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 CY CY20071100188T patent/CY1107554T1/el unknown
- 2007-04-13 HK HK07103874A patent/HK1096684A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-11 CY CY20081100983T patent/CY1110395T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-03 CY CY2009011C patent/CY2009011I2/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6422847A (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | Mitsubishi Chem Ind | Production of 2-(4-methylaminobutoxy)diphenylmethane hydrochloride |
| EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Asai F. et al., - "CS-747 a new platelet ADP.."Annual. Rep. Sankyo Res. Lab. vol. 51, 1999, p. 1-44 * |
| Sugidachi A., Br.-"The in vivo pharm. profile of CS-747..." J. Pharmacol., 2000, vol. 129, p. 1439-1446 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302990B6 (cs) | Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití | |
| KR101375469B1 (ko) | 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법 | |
| KR101505212B1 (ko) | 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법 | |
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| CA3111725C (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| RU2114845C1 (ru) | Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) | |
| JP4001199B2 (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 | |
| JP2003246735A (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬 | |
| JP2000072776A (ja) | チエノジピリジン誘導体、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210703 |