CN101993447A - 一种人工合成普拉格雷的方法 - Google Patents

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芦启锋
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种人工合成普拉格雷的方法。即采用二溴海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，将邻氟苄基环丙基酮转化为α-环内基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)，然后采用相转移催化剂与无机盐的协同催化的方法较高收率的生成2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(化合物3)，再经过缩合，酰化得到普拉格雷油状物。本发明还提供一种普拉格雷的纯化方法，即以乙醇为结晶溶剂通过结晶得到高纯度的普拉格雷晶体。该方法是一种高收率、安全、经济、低污染、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。

Description

一种人工合成普拉格雷的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种普拉格雷及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。
(二)背景技术
普拉格雷(prasugrel)是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，普拉格雷的盐酸盐与其马来酸盐被报道具有良好抗血栓功能，是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药，因此普拉格雷化合物的合成方法倍受关注。其结构式如下：
EP.Pat.No.0542411、US.Pat.No.20030134872、EP.Pat.No.0785205报道了普拉格雷游离碱的合成的几种方法，这些方法都以α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)与2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐(化合物3)缩合得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)，最后经酰化、提纯得到普拉格雷(化合物5)。
但上述这些专利所提供的工艺存在的缺陷在于：中间体4的合成步骤收率较低，仅有32～35％；采用的溴化试剂NBS成本较高，溶剂采用四氯化碳或氯仿，毒性相对较高，环保程度低；最后以柱层析分离的提纯方式得到目标化合物，不但分离方法烦琐，而且分离成本较高，不利于大规模的工业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种反应收率高、安全、经济、低污染、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
(1)首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，于60-85℃反应温度下生成α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)。
在60-85℃温度下，采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，采用分批投料的方式，避免了自由基反应的爆发现象，平缓的生成α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(中间体2)。采用了二溴海因为卤化试剂，与US.Pat.No.20030134872中的工艺相比操作环境大为改善，大大提高了卤化的选择性和高效性；醋酸为溶媒，与采用氯仿为溶剂相比降低了污染，提高了环保程度。
(2)α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)再与2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(化合物3)在相转移催化剂与无机盐的协同催化下，以碳酸氢钠为缚酸剂，DMF为溶剂，于40-55℃，氮气保护条件下生成化合物4。
该步骤所述的相转移催化剂可选自四丁基溴化胺、四乙基溴化胺、四丁基氯化胺、四乙基氯化胺等季胺盐；无机盐包括溴化钠、溴化钾等溴化物。其中化合物2(mol)∶催化剂(mol)＝1∶0.05～1.2，优选为1∶0.1；化合物2(mol)∶无机盐(mol)＝1∶0.02～1.2；优选的摩尔比为1∶0.1。该步所用的无机碱缚酸剂可以选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠。
如上所述的步骤中，催化剂的使用温度通常为0℃～100℃，优选温度为40℃～50℃。
在该步反应中使用了催化量的相转移催化剂与无机盐的联用协同催化。溴化钠等无机盐在此反应过程中可能起到亲核取代反应的催化作用或盐效应。与US.Pat.No.20030134872中的工艺相比不仅提高了反应收率90％，而且缩短了反应时间，反应时间缩短到45分钟。
(3)化合物4又以三乙胺为缚酸剂，DMF为溶剂，醋酐为酰化试剂，氮气保护，于室温条件下酰化。最后经萃取、干燥、过滤得到普拉格雷母液。该步所用的酰化试剂可以选用醋酐或乙酰氯，优选为醋酐。
(4)将上述步骤所得母液浓缩后以醇类为溶剂，室温搅拌12小时后晶体析出、过滤得到普拉格雷固体。
所述的醇类化合物包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇等脂肪族醇；苯甲醇等芳香醇。优选醇类为甲醇、乙醇、异丙醇。
醇类溶剂所用的体积量为α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)的质量2.5～6.5倍(ml/g)，优选用量为3.0倍(ml/g)。
该步骤所得普拉格雷的纯度≥95％，将该产物产物以乙醇为溶剂再重结晶一次，得到白色晶体，纯度≥99.50％。
在该步骤中，普拉格雷的最后分离提纯中使用了以醇类溶剂为结晶溶剂及重结晶溶剂，结晶提纯得到目标化合物，与US.Pat.No.20030134872中的分离提纯工艺(柱层析)相比分离方法更简单可行，经济，更有利于大规模的工业化生产。
以醇类化合物为结晶及重结晶溶剂，结晶提纯所得到的普拉格雷粉状晶体的一种晶型，该晶型的特征在于所得到的普拉格雷粉状晶体X射线多晶体衍射谱图有如下特征衍射峰2θ：7.63±0.2，11.11±0.2，13.34±0.2，14.63±0.2，18.48±0.2，18.76±0.2，19.22±0.2，20.64±0.2，21.30±0.2，22.64±0.2，23.30±0.2，24.68±0.2，26.22±0.2，26.86±0.2，29.42±0.2，31.28±0.2。
如上所述的晶型的熔点为121.3～125.2℃。
本发明的反应式如下：
Figure B200910170675XD0000051
附图说明
图1普拉格雷A型粉状晶体粉末X射线衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(化合物2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100ml四口烧瓶内，放入邻氟苄基环丙基酮(13.1g)、醋酸(40ml)，于60-85℃条件，采用分批投料的方式，于2小时内将二溴海因(12.1g)与偶氮二异丁腈(0.66g)投入到反应体系中去。投料结束后保温搅拌25分钟。冷却，蒸馏除去大部分乙酸。浓缩液加入乙酸乙酯(40ml)、水(40ml)，分液。有机层用依次用饱和Na2SO3(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)，饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色油状物21.1g，收率83.5％，纯度74.8％。
实施例2：
α-环丙基羰基-2-氟苄基氯(化合物2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100ml四口烧瓶内，放入邻氟苄基环丙基酮(13.1g)、醋酸(40ml)，于室温条件，采用滴加投料的方式，于0.5小时内将磺酰氯(9.9g)投入到反应体系中去。投料结束后室温搅拌2小时。冷却，蒸馏除去大部分乙酸。浓缩液加入乙酸乙酯(40ml)、水(40ml)，分液。有机层用依次用饱和Na2SO3(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)，饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色油状物16.6g，收率79.5％，纯度75.0％。
实施例3：
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶内，放入实施例1得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(25.7g)、2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(37.6g)、碳酸氢钠(33.6g)、溴化钠(1.0g)、四丁基溴化铵(3.2g)、DMF(150ml)。于40-55℃，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯(200ml)、水(300ml)，分液。有机层用依次用水(300ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物26.75g，收率94.5％，纯度87.46％。
实施例4：
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶内，放入实施例1得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(25.7g)、2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(37.6g)、碳酸氢钾(40.0g)、溴化钠(1.0g)、四丁基溴化铵(3.2g)、DMF(150ml)。于40-55℃，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯(200ml)、水(300ml)，分液。有机层用依次用水(300ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物27.10g，收率91.0％，纯度83.21％。
实施例5：
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶内，放入实施例2得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基氯(25.7g)、2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(47.5g)、碳酸氢钠(40.6g)、溴化钠(1.2g)、四乙基溴化铵(2.6g)、DMF(180ml)。于40-55℃，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯(220ml)、水(350ml)，分液。有机层用依次用水(350ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物38.45g，收率72.3％，纯度86.45％。
实施例6：
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，放入实施例3、例4或例5得到的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(中间体3，18.76g))、DMF(60ml)。氮气保护，冰水浴条件，注入三乙胺(17.17g)。控制温度-10～5℃，于30分钟内缓慢滴入乙酸酐(17.34g)。滴加完毕，保温搅拌10分钟，然后于室温条件搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml)、水(150ml)，分液。有机层用依次用水(150ml)、饱和NaHCO3(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物26.10g。
实施例7
实施例6得到的普拉格雷胶状物26.10g加入乙醇(70ml)，氮气保护，室温搅拌12小时，结晶析出固体，过滤得到类白色固体12.2g，收率56.0％，纯度97.02％。产物以乙醇(33ml)再重结晶一次，得到白色固体10.6g，熔点为123℃，纯度99.75％。
实施例8
实施例6得到的普拉格雷胶状物26.1克加入异丙醇(100ml)，氮气保护，室温搅拌12小时，结晶析出固体，过滤得到类白色固体10.5g，收率48.2％，纯度99.54％。产物以异丙醇(42ml)再重结晶一次，得到白色固体9.0g，熔点为122℃，纯度99.80％。

Claims (12)

1.一种普拉格雷的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，反应生成α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)。
(2)α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素再与2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(化合物3)在相转移催化剂与无机盐的协同催化下，以无机碱为缚酸剂，DMF为溶剂，氮气保护条件下反应生成化合物4。
(3)化合物4又以三乙胺为缚酸剂，DMF为溶剂，酰化试剂存在下，氮气保护，于室温条件下酰化。最后经萃取、干燥、过滤得到普拉格雷母液，将其母液浓缩后得到普拉格雷胶状物。
(4)将上述步骤所得到的普拉格雷胶状物以醇类为溶剂，室温搅拌后晶体析出、过滤后得到普拉格雷固体。
Figure F200910170675XC0000011
2.如权利要求1步骤(1)所述的工艺，其特征在于反应温度通常为0℃～100℃，优选温度为60℃～85℃。
3.如权利要求1步骤(2)所述的工艺，其特征在于所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠。
4.如权利要求1步骤(2)所述的工艺，其特征在于所用的相转移催化剂包括四丁基溴化胺、四乙基溴化胺、四丁基氯化胺、四乙基氯化胺等季胺盐；无机盐包括溴化钠、溴化钾等溴化物。
5.如权利要求1步骤(2)所述的工艺，其特征在于催化剂的使用温度通常为0℃～100℃，优选温度为40℃～50℃。
6.一种普拉格雷的纯化方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将普拉格雷胶状物加热溶解在醇类溶剂中。
(2)冷却上述溶液，析出固体。
(3)过滤析出的固体，干燥得到高纯度的普拉格雷。
7.如权利要求6所述的工艺，其特征在于所制备的普拉格雷化学纯度≥97.0％。
8.如权利要求6所述的工艺，其特征在于所述的醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇等脂肪族醇；苯甲醇等芳香醇。优选醇类为甲醇、乙醇、异丙醇。
9.如权利要求6所述的工艺，其特征在于所述的醇类溶剂的体积用量为α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)的质量2.5～6.5倍(ml/g)，优选用量为3.0倍(ml/g)。
10.一种普拉格雷晶型A，其特征在于其具有使用衍射仪(铜对阴极)测量并以晶面间距d，布拉格角2θ、强度和相对强度(以相对最强射线的百分数表达)表达的以下粉末X射线衍射图：
Figure F200910170675XC0000031
11.如权利要求10所述的晶型，其特征在于所述的晶型的熔点为121.3～125.2℃。
12.如权利要求11所述的晶型，该晶型可通过权利要求6中所述的工艺，将普拉格雷胶状物以醇类溶剂为结晶及重结晶溶剂，通过结晶得到的A型普拉格雷粉状晶体。
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