CZ2009828A3

CZ2009828A3 - Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B

Info

Publication number: CZ2009828A3
Application number: CZ20090828A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Kaminská@Katerina; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2009-12-09
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2011-06-22
Also published as: EA201290481A1; WO2011069473A1

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl-acetátu vzorce I (prasugrelu hydrochloridu) v krystalické forme B, pricemž prasugrel báze vzorce II se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštedle a ponechá se reagovat s chlorovodíkem rozpušteným v organickém rozpouštedle nebo ve vode pri teplote v rozmezí -20 .degree.C až 75 .degree.C a prípadne po pridání kosolventu se krystaluje.

Description

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (vzorce I) známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochlorid v polymorfní formě B.

Dosavadní stav techniky

Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411.

Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu. Hydrochlorid prasugrelu označený zde jako krystal A se připravoval reakcí báze v acetonu s 36% vodnou kyselinou chlorovodíkovou při 25 °C. Byly získány krystaly hydrochloridu prasugrelu s teplotou tání 133 až 136 °C. Ve stejném rozpouštědle byl opět reakcí s 36% kyselinou chlorovodíkovou, ale při zvýšené teplotě (40 °C) připraven hydrochlorid, označovaný jako krystal B1 s teplotou tání 166 až 174 °C. Stejným postupem byl, ale po očkování krystalem Bl, získán hydrochlorid s teplotou tání 165 až 178 °C, zde krystal B2.

V další patentové přihlášce EP 2 003 136 firmy Sankyo jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně-analytickými metodami. Forma B hydrochloridu podle této přihlášky je získávána jako v předchozím případě z báze v acetonu přídavkem 36% HC1 při zvýšené teplotě (zde 52 °C) a po naočkování. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfhí formy báze prasugrelu.

Obecná patentová přihláška firmy Sandoz WO 2008/000418 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in sítu generovaného HC1 z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu formy B a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.

Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 (Reddy laboratories) popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, D, E a také jeho amorfní formu. Forma C podle tohoto patentu vznikala konverzí báze prasugrelu s vodnou kyselinou chlorovodíkovou v 2-butanolu při 40 °C nebo 28 °C. Forma D byla připravena reakcí báze rozpuštěné v i-propylalkoholu s HC1 v tomtéž rozpouštědle při 40 °C.

Forma D byla získána reakcí báze rozpuštěné v ethyl-acetátu s HC1 v tomtéž rozpouštědle při 40 °C. Amorfní produkt vznikal odpařením i-propylalkoholového roztoku hydrochloridu.

Patentová přihláška WO 2009/066326 firmy MSM laboratories uvádí fumarát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a jablečnan prasugrelu.

Firma Helm publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a arylsulfonových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochlorid v polymorfní formě B,.

Způsob výroby hydrochloridu prasugrelu formy B podle tohoto vynálezu vede k vysokému výtěžku produktu s čistou polymorfní formou a o vysoké chemické čistotě.

·..· .:..:.. ..·

Detailní popis vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yI acetátu (vzorce I) známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochloríd v polymorfní formě B,

který zahrnuje proces, při němž se báze prasugrelu vzorce II rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle a ponechá se reagovat s chlorovodíkem rozpuštěným v organickém rozpouštědle nebo ve vodě při teplotě v rozmezí -20 °C až 75°C rozpouštědla a dále se krystaluje za téže teploty a/nebo po přidání kosolventu nebo po ochlazení. Vzniklý produkt se separuje a suší.

Prasugrel báze se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle, které je zvolené z řady estery kyseliny octové a Cl až C5 alkoholy nebo jejich směsi. K roztoku nebo suspenzi se přikape chlorovodík rozpuštěný v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové, Cl až C5 alkoholy a voda nebo jejich směsi.

Pro přípravu hydrochloridu prasugrelu se použije 0,8 až 1,1 ekvivalentu chlorovodíku. Reakce a následná krystalizace se provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu rozpouštědla.

Po reakci s chlorovodíkem je v některých provedeních vhodné přidat kosolvent, kterým jsou estery kyseliny octové, zejména ethyl nebo i-propyl-acetát. Po přídavku chlorovodíku je výhodné také reakční směs naočkovat krystaly hydrochloridu formy B.

Podle tohoto vynálezu se takto připraví hydrochlorid prasugrelu formy B, který je charakterizován RTG difraktogramen, který je uveden v příloze na obrázku 2a, a DSC záznamem uvedeným příloze na obrázku 2b.

Hydrochlorid prasugrelu připravený podle tohoto vynálezu se vyznačuje vysokou chemickou čistotou, vyšší než 96 %.

Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se prasugrel báze rozpustí v ethyl-acetátu nebo 2-propyl-acetátu a ponechá se reagovat s chlorovodíkem v ethanolu při teplotě 25 °C a získá se ve výtěžku vyšším než 80% hydrochlorid formy B v chemické čistotě vyšší než 99%.

Výhodou provedení podle tohoto vynálezu je, že tvorba hydrochloridu a jeho krystalizace se provádí při nižší teplotě 20 až 25 °C o proti dosud známému postupu přípravy z acetonu při teplotě 40 °C, v praxi to představuje značné energetické úspory. Provedení podle tohoto vynálezu navíc minimalizuje tvorbu rozkladného produktu sloučeniny vzorce III. Získá se tak ve vysokém výtěžku produkt s velmi vysokou čistotou vhodnou pro použití ve farmacii.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek la RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 1b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 2a RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy B

Obrázek 2b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy B

Konkrétní příklady provedeni

Teploty tání byly měřeny na Koflerovč bloku.

·..· .:..:.. ’..* ..·

Vzorky solí prasugrelu v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:

Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 26 při setrvání na reflexi 50s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.

DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3 až 4 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min

Teplotní program:

1) 1 minuta na 50 °C

2) 50 až 200 °C rychlostí 10°C/minutu (kromě prasugrelu HC1 50 až 250 °C rychlostí 10 °C/min).

Nosný plyn: N₂ 20 ml/min.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:

HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 pm) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientova eluce fosfátovým pufrem (0,01 Μ KH2PO4 pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μί. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.

Příklad 1

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

Báze prasugrelu (1,324 g; 3,545 mmol) se rozpustí v isopropylacetátu (13 ml) při teplotě do 45 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku se za míchání přikape roztok HC1 v ethanolu (0,753 g o obsahu 0,123g HC1). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 1,28 g hydrochloridu prasugrelu formy B (88,1%) o t.t.= 165,8 až 168,2 °C. HPLC: čistota 99,8%; obsah sloučeniny vzorce III 0,1%.

..

RTG analýza

Tabulka 2: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy B

Pos. [°2Th.]	d-spacing [A]	Rcl. Int. [%]
8,01	11,028	27,1
12,88	6,870	15,2
13,52	6,545	41,4
14,52	6,095	100,0
16,17	5,476	27,0
22,01	4,035	47,7
25,57	3,481	47,0
27,28	3,267	16,2
28,17	3,165	10,7
29,27	3,049	11,8

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 2a, DSC záznam na obrázku 2b.

Příklad 2:

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

Báze prasugrelu (1,430 g, 3,83 mmol) se rozpustí v ethylacetátu při 40 °C a ponechá ochladnout na teplotu místnosti. K roztoku prasugrelu se přikape 16,3% roztok chlorovodíku v ethanolu (1 ekvivalent). Roztok se zaočkuje a ponechá za míchání krystalovat po dobu 2 h při teplotě 20 až 25 °C. Odsátím se získá 1,32 g (84 %) bílých krystalů formy Bot. t.: 165 až 167 °C. HPLC čistota: 99,5 %; obsah sloučeniny vzorce III 0,1%; X-Ray a DSC jsou shodné s měřeními uvedenými v příkladu 2.

Příklad 3:

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

K suspenzi báze prasugrelu (1,627 g; 4,357mmpl) v ethanolu (5 ml) se přikape 1 ekvivalent HC1 v ethanolovém roztoku, ke vzniklému roztoku se přidá 28 ml ethylacetátu, směs se zaočkuje krystaly formy B a nechá se za míchání při teplotě místnosti míchat. Vyloučené bílé krystaly se odsají a získá se tak 1,54 g (86,5%) hydrochloridu prasugrelu formy Bot. 1.:167 až 168 °C. HPLC: 96,4 %; X-Ray a DSC jsou shodné s měřeními uvedenými v příkladu 2.

Příklad 4

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (2,55 g; 6,82 mmol) se rozpustí v ethylmethylketonu (25 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se v lázni voda + led na 0 °C. Do tohoto roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přikape roztok HC1 v ethanolu (1,45 ml o obsahu 0,237g HC1). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 2,26 g hydrochloridu prasugrelu formy A (80,7%) o t.t.= 122 až 124 °C. HPLC: čistota 99,3%.

RTG analýza

Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy A

Pos. [°2Th.]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
8,33	10,600	59,9
11,94	7,407	41,5
12,55	7,045	23,4
12,88	6,869	18,4
13,24	6,681	45,8
15,52	5,705	100,0
18,52	4,786	12,7
20,41	4,348	16,0
20,72	4,283	27,7
25,29	3,518	40,4
26,68	3,339	39,0
27,31	3,263	15,6 .
28,35	3,146	10,1

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku 1b.

Μ'Μ

I * .:. .:λ ’ '*·

Patentové nároky

Claims

Patentové nároky

1. Způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl-acetátu vzorce I (prasugrelu hydrochloridu) v krystalické formě B,

vyznačující se tím, že prasugrel báze vzorce II se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle a ponechá se reagovat s chlorovodíkem

rozpuštěným v organickém rozpouštědle nebo ve vodě při teplotě v rozmezí -20 °C až 75°C a případně po přidání kosolventu se krystaluje.
2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že se prasugrel báze rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové a Cl až C5 alkoholy nebo jejich směsí.
3. Způsob výroby podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že se suspenze nebo roztok ponechá reagovat s 0,8 až 1,1 ekvivalenty chlorovodíku rozpuštěném v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové, Cl až C5 alkoholy a voda nebo jejich směsí.
4. Způsob výroby podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce s chlorovodíkem a krystalizace provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu rozpouštědla.

9 ·..· ..· .:..:.. ·„· ..·
5. Způsob výroby podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce s chlorovodíkem a krystalizace provádí při teplotě 0 až + 30 °C.
6. Způsob výroby podle nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že se po reakci s chlorovodíkem přidá do směsi jako kosolvent ester kyseliny octové.
7. Způsob výroby podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že ester kyseliny octové je ethyl nebo 2-propylester kyseliny octové.
8. Způsob výroby podle nároku 1 až 7 vyznačující se tím, že Cl až C5 alkohol je ethanol.
9. Způsob výroby podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se získá prasugrel hydrochlorid v chemické čistotě (HPLC) vyšší než 96%.
10. Způsob výroby podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se získá prasugrel hydrochlorid v chemické čistotě (HPLC) vyšší než 99%.