CN103102355A - 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 - Google Patents
具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及下式(I)所示的具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物、其药学上可接受的盐;本发明还涉及该化合物的制备方法,以及该化合物在制备预防和/或治疗血栓或栓塞性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物、其药学上可接受的盐,该化合物的制备方法,以及其在制备预防和/或治疗血栓或栓塞性疾病中的用途。
2、背景技术
心血管疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素,严重危害人类健康,同时近年来发病率成上升趋势。近年来,随着我国人口的日渐老龄化,血管血栓患病率逐年攀升,市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈逐年增长之势。2005年,我国抗血栓药市场年销售额为22.17亿元,同比上一年的18.80亿元增长了17.93%,近年仍呈增长趋势。
目前抗血小板药物主要是水杨酸类,噻吩吡啶类(噻氯匹定、氯吡格雷)和糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。我国临床应用的抗血小板聚集类药物包括氯吡格雷、奥扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹定和双嘧达莫,市场呈现高度集中的特点。阿司匹林与一种噻吩吡啶药物联用是目前急性动脉综合征的标准抗血小板治疗方案。
普拉格雷是赛氯吡啶、氯吡格雷类似物,是由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂,是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物,用做血小板凝聚抑制剂,以预防和治疗血栓形成。具有比氯吡格雷更好的抗凝血作用,同时毒副作用等综合风险低20%,见效快、疗效好。普拉格雷的结构式如下:
为了能更好的完善抗血小板治疗方案,我们急需研究一种更好的药物。通过努力,本发明发现了普拉格雷的S构型的异构体,并且研究了其拆分方法。
3、发明内容
本发明提供了一种抗血小板活性更好的化合物,以及合成该化合物的方法。具体技术方案如下:
本发明化合物为:
化学名称为5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯。
本发明的式(I)化合物是用手性拆分剂L-酒石酸或L-樟脑酸来拆分普拉格雷消旋体来获得的。
本发明式(I)化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。酸加成盐的酸部分的例子有:硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸等无机酸,或三氟乙酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸,优选氢溴酸、盐酸和马来酸。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种药用载体组成药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规制剂,可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法,添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有较好的抗血小板的活性,可用于预防和/或治疗预防和治疗血栓或栓塞性疾病,例如急性冠状动脉综合症-动脉粥样硬化。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 5-[(1R)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(R-普拉格雷)的制备
37.3g(0.1mol)普拉格雷用100ml乙酸乙酯室温溶解,室温搅拌15min,然后滴加7.5g(0.05mol)L-酒石酸的20ml乙酸乙酯溶液,滴加过程中有白色固体析出,15分钟滴加完毕。继续搅拌1小时,抽滤,得滤饼A,滤液B。滤饼A用乙酸乙酯洗涤,滤饼用100ml二氯甲烷溶解,加入2M的氢氧化钠的水溶液,调节pH=8左右,分出有机层,水洗,干燥减压浓缩得白色固体16.1g,(HPLC纯度96.4%,ee=96.5%),16.1g白色固体用50ml乙酸乙酯重结晶得14.8g白色固体R-普拉格雷(HPLC纯度99.2%,ee=99.0%,收率79.4%)。
实施例2 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(S-普拉格雷)的制备
实施例1中滤液B减压浓缩得19.7g白色固体,然后用50ml乙酸乙酯重结晶得13.6g白色固体S-普拉格雷(HPLC纯度99.3%,ee=99.3%,收率72.9%)。
实施例3 5-[(1R)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(R-普拉格雷)的制备
37.3g(0.1mol)普拉格雷用100ml四氢呋喃室温溶解,室温搅拌15min,然后滴加7.5g(0.05mol)L-酒石酸的20ml四氢呋喃溶液,滴加过程中有白色固体析出,15分钟滴加完毕。继续搅拌1小时,抽滤,得滤饼A,滤液B,滤饼A用四氢呋喃洗涤。
滤饼用100ml二氯甲烷溶解,加入2M的氢氧化钠的水溶液,调节pH=8左右,分出有机层,水洗,干燥减压浓缩得白色固体16.9g,(HPLC纯度96.4%,ee=96.5%),16.1g白色固体用50ml四氢呋喃重结晶得15.2g白色固体R-普拉格雷(HPLC纯度99.5%,ee=99.4%,收率81.5%)。
实施例4 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(S-普拉格雷)的制备
实施例3中滤液B减压浓缩得19.7g白色固体,然后用50ml四氢呋喃重结晶得14.2g白色固体S-普拉格雷(HPLC纯度99.3%,ee=99.6%,收率76.1%)。
实施例5 5-[(1R)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(R-普拉格雷)的制备
37.3g(0.1mol)普拉格雷用100ml乙酸乙酯室温溶解,室温搅拌15min,然后滴加10g(0.05mol)L-酒石酸的20ml乙酸乙酯溶液,滴加过程中有白色固体析出,15分钟滴加完毕。继续搅拌1小时,抽滤,得滤饼A,滤液B。滤饼A用乙酸乙酯洗涤,滤饼用100ml二氯甲烷溶解,加入2M的氢氧化钠的水溶液,调节pH=8左右,分出有机层,水洗,干燥减压浓缩得白色固体16.5g,(HPLC纯度96.4%,ee=98.5%),16.5g白色固体用50ml乙酸乙酯重结晶得15.3g白色固体R-普拉格雷(HPLC纯度99.5%,ee=99.5%,收率82.0%)。
实施例6 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(S-普拉格雷)的制备
实施例5中滤液B减压浓缩得19.7g白色固体,然后用50ml乙酸乙酯重结晶得13.1g白色固体S-普拉格雷(HPLC纯度99.6%,ee=99.5%,收率70.2%)。
实施例7 5-[(1R)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(R-普拉格雷)的制备
37.3g(0.1mol)普拉格雷用100ml四氢呋喃室温溶解,室温搅拌15min,然后滴加10g(0.05mol)L-酒石酸的20ml四氢呋喃溶液,滴加过程中有白色固体析出,15分钟滴加完毕。继续搅拌1小时,抽滤,得滤饼A,滤液B。滤饼A用乙酸乙酯洗涤,滤饼用100ml二氯甲烷溶解,加入2M的氢氧化钠的水溶液,调节pH=8左右,分出有机层,水洗,干燥减压浓缩得白色固体17.6g,(HPLC纯度97.8%,ee=99.0%),17.6g白色固体用50ml四氢呋喃重结晶得16.0g白色固体R-普拉格雷(HPLC纯度99.9%,ee=99.8%,收率85.7%)。
熔点:120℃-122℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:0.92-0.99(1H,m),1.05-1.16(2H,m),1.23-1.34(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.26(3H,s),3.07-3.23(2H,m),3.57-4.38(4H,m),6.05(1H,s),6.45(1H,brs),7.37-7.57(3H,m),7.66-7.74(1H,m)
质谱(Cl,m/z):374(M++1)
实施例8 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(S-普拉格雷)的制备
实施例7中滤液B减压浓缩得19.7g白色固体,然后用50ml四氢呋喃重结晶得14.8g白色固体S-普拉格雷(HPLC纯度99.6%,ee=99.7%,收率79.4%)。
熔点:120℃-122℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:0.92-0.99(1H,m),1.05-1.16(2H,m),1.23-1.34(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.26(3H,s),3.07-3.23(2H,m),3.57-4.38(4H,m),6.05(1H,s),6.45(1H,brs),7.37-7.57(3H,m),7.66-7.74(1H,m)
质谱(Cl,m/z):374(M++1)
实施例9 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯盐酸盐(S-普拉格雷盐酸盐)的制备
将实施例8得到的5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯20g溶解在250ml丙酮中,室温搅拌下滴加36%的浓盐酸约5.5g,滴加完毕在室温搅拌1.5小时,析出晶体,过滤,滤饼用少量丙酮清洗,减压常温干燥得白色晶体的标题化合物(15.2g,HPLC纯度99.6%,ee=99.6%收率69.4%)
熔点:134℃-136℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:0.92-0.99(1H,m),1.05-1.16(2H,m),1.23-1.34(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.26(3H,s),3.07-3.23(2H,m),3.57-4.38(4H,m),6.05(1H,s),6.45(1H,brs),7.37-7.57(3H,m),7.66-7.74(1H,m)
质谱(Cl,m/z):374(M++1)
IR谱(KBr)γmaxcm-1:1762,1721
实施例10 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯马来酸盐(S-普拉格雷马来酸盐)的制备
将实施例8得到的5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯20g溶解在250ml丙酮中,室温搅拌下滴加马来酸约5.9g,滴加完毕在室温搅拌1.5小时,析出晶体,过滤,滤饼用少量丙酮清洗,减压常温干燥得白色晶体的标题化合物(16.9g,HPLC纯度99.5%,ee=99.7%收率64.5%)
熔点:171℃-172℃
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:0.89-0.98(1H,m),1.03-1.10(2H,m),1.14-1.23(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.26(3H,s),3.02-3.11(2H,m),3.33-3.52(2H,m),3.88(1H,d,J=15.0Hz),4.05(1H,d,J=15.0Hz),5.77(1H,s),6.26(2H,s),6.41(1H,s),7.30-7.42(2H,m),7.40-7.52(1H,m),7.56-7.66(1H,m)
质谱(Cl,m/z):374(M++1)
IR谱(KBr)γmaxcm-1:1782,1713
实施例10 5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯氢溴酸盐(S-普拉格雷马来酸盐)的制备
将实施例8得到的5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯20g溶解在250ml丙酮中,室温搅拌下滴加氢溴酸约4.3g,滴加完毕在室温搅拌1.5小时,析出晶体,过滤,滤饼用少量丙酮清洗,减压常温干燥得白色晶体的标题化合物(16.6g,HPLC纯度99.5%,ee=99.7%收率68.6%)
熔点:185℃-187℃
质谱(Cl,m/z):374(M++1)
IR谱(KBr)γmaxcm-1:1780,1716
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:0.89-0.98(1H,m),1.03-1.10(2H,m),1.14-1.23(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.26(3H,s),3.02-3.11(2H,m),3.33-3.52(2H,m),3.88(1H,d,J=15.0Hz),4.05(1H,d,J=15.0Hz),5.77(1H,s),6.26(2H,s),6.41(1H,s),7.30-7.42(2H,m),7.40-7.52(1H,m),7.56-7.66(1H,m)
试验例活性测定
对实验性动脉血栓形成的影响:
雄性Wistar大鼠,体重(281±29)g,按体重随机分为4组,每组10只。分别为灌服蒸馏水(对照组),普拉格雷的S构型的异构体、普拉格雷的R构型的异构体0.2mg/(kg·d),0.4mg/(kg·d),0.8mg/(kg·d),1.0mg/(kg·d)及消旋体的普拉格雷1.0mg/(kg·d)组,给药体积均为0.5ml/100g,连续给药2天,每天1次。于末次给药后2h,以20%的乌拉坦1g/kg腹腔麻醉,仰卧位固定,分离颈总动脉,并将BT87-2型实验性体内血栓形成仪的刺激电极和温度探头钩上,刺激时间4min,刺激强度2mA,记录动脉血栓的形成时间,结果见表1。
表1:普拉格雷的S、R构型的异构体和消旋体的普拉格雷的抗大鼠动脉血栓形成试验研究
结果表明:大鼠灌服普拉格雷的S构型的异构体、普拉格雷的R构型的异构体0.2,0.4,0.8,1.0mg/(kg·d)后,普拉格雷的S构型的异构体、普拉格雷的R构型的异构体、消旋体的普拉格雷与空白对照组进行比较,动脉血栓形成时间都有推迟,并呈一定的量效关系,但是普拉格雷的S构型的异构体作用最明显,表明普拉格雷的S构型的异构体能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成的时间,抗血栓形成作用明显。同时,普拉格雷的S构型的异构体的抗栓效力比消旋体的普拉格雷的抗栓效力提高约20%,普拉格雷的S构型的异构体0.8mg/(kg·d)剂量对血栓形成的时间的影响与消旋体的普拉格雷1.0mg/(kg·d)剂量的抗栓作用相当,药物活性较强,因而可以降低药物使用剂量,减少药物可能的副作用。因此,普拉格雷的S构型的异构体能明显提高抑制血小板凝集的能力,可作为预防和治疗血栓和栓塞性疾病的新药物。
工业应用性:
普拉格雷的S构型的异构体能够制备与应用,其具有抑制血小板凝集的功能,较现有药物活性高,可用于预防和治疗血栓或栓塞性疾病,具有工业应用性。
Claims (9)
1.5-[(1S)-2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-基乙酸酯以及药学上可接受的盐。
2.权利要求1中所属化合物的药学上可接受的盐,为盐酸盐、氢溴酸盐和马来酸盐。
3.含有权利要求1的化合物作为有效成分的药物。
4.权利要求3的药物,其中所述药物用于预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病。
5.权利要求3的药物,其中所述药物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞。
6.权利要求3的药物,其中所述药物用于治疗人的血栓形成或栓塞。
7.权利要求1在制造用于预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途,其中所述药物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞。
9.权利要求7的用途,其中所述药物用于治疗人的血栓形成或栓塞。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130515 |