CN103936756B - 具有抗凝血作用的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了如下所示的通式(1)化合物或其盐或其立体异构体及制备方法，以及至少包括至少一种通式(1)化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药用组合物。

Description

具有抗凝血作用的化合物

本申请是中国发明申请(发明名称：新的具有抗凝血作用的化合物；申请号：200810211286.2；申请日；2008年9月22日)的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及新的具有抗凝血作用的化合物和其盐和其立体异构体及制备方法，以及至少包括一种如下所示的式(1)化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药学制剂，以及在预防和治疗血栓或栓塞性疾病中的应用。

背景技术

抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，用以抑制血栓的形成和扩展，临床上主要用于心房纤颤、冠心病、心脏瓣膜病、肺栓塞等心脑血管方面的疾病，也用于多发性大动脉炎等其他需要抗凝治疗的心脑血管疾病。

血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因，没有血栓就没有心脑血管事件。美国心脏病学会2004年初发布的最新统计学资料表明，动脉粥样硬化仍为美国的头号杀手：静脉血栓或栓塞性疾病(如下肢深静脉血栓脱落引起的肺动脉栓塞等)和心房颤动的患病率逐年增加；动脉血栓或栓塞性疾病仍是常见的心血管疾病之一，如原有风温性心脏病、心房颤动及动脉粥样硬化所形成的栓子脱落后导致的外周动脉血栓栓塞，包括冠状动脉（冠脉)栓塞、脑血管栓塞、肾动脉栓塞、四肢动脉栓塞等。其发病迅速、突然，病死率高，所以必须进行积极的预防和治疗。

血小板在血栓形成过程中具有极其重要的作用，当由于某种原因引起血管壁损伤时，血小板与内皮破损(如风湿性心脏病的瓣膜、动脉粥样硬化的斑块等)所暴露的胶原纤维等接触，血小板被激活，在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台、凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓，血栓结构特点是白色血栓头和红色血栓尾，可见血小板在血栓形成过程中的重要作用，如果能及时有效控制血小板活化，即可阻止或者延缓血栓的形成，

抗凝血药市场发展前景光明，一是血栓或血管栓塞类疾病发病率逐渐增加，二是新的治疗药物安全、有效性和预防作用越来越强，也使医生和患者的用药需求增加。在三类抗凝血药物：直接抗凝药、抗血小板药、溶血栓药物中，以抗血小板药类药物表现最为突出。抗血小板药是一类能够阻碍血小板黏附、聚集和释放，防止血栓形成，并能恢复病理状态下血小板寿命的药物，本类药物主要通过抑制血小板的可逆性或／及不可逆聚集而发挥作用。

目前国内外临床上最常用的抗血小板药物是抑制花生四烯酸代谢途径的药物和抑制ADP 活化血小板的药物，前者的代表药物是阿司匹林，后者的代表药物为四氢噻吩并吡啶类的噻氟匹啶、氯吡格雷，特别是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血药市场一支独秀，近年来已经成为巨磅炸弹药物，高居最畅销药物排行榜前列。

人们已经知道了许多四氢噻吩并吡啶类化合物，其中某些化合物具有抑制血小板聚集的能力。例如US4051141、4075215、4127580、4464377、和4529596均公开了这种类型的化合物，尽管这些公开的化合物并非均能抑制血小板聚集。据信，最相关的现有技术为US4051141，该文献中公开了噻氟匹啶以及US4529596公开了氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐)。目前已公开的这些化合物均存在一些缺陷，主要是这些化合物需要在给药后很长的时间才显示活性，因而，就要寻求一些新化合物，能够很快地表现出高活性的能力。

发明内容

通过努力，我们已发现了一系列新的四氢噻吩并吡啶类衍生物，研究发现其抑制血小板聚集的能力得到改善。

本发明涉及式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体：

其中，

R1为表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环氧基，其可任选被一或多个卤原子取代；

R2表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基，或选自下列的基团：(i)C₁-C₆烷基，(ii)C₃-C₈环炕基，(iii)C₁-C₆烷氧基，以及(iv)C₃-C₈环烷氧基，这些基团中的每一个可任选被一或多个氟原子取代；

R3为芳香基，该芳香基任可任选被一或多个选自卤素、氨基、酰胺基、羧基、羟基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基酰基氧基、C₃-C₈环烷基以及C₃-C₈环烷氧基取代；

卤素指氟、氯、溴及碘；

芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异唑基、二氮杂萘基、二唑、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并二唑、苯并嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基。

具体实施方式

因而，本发明的第一方面提供了新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体：

其中，

R1为表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环氧基，其可任选被一或多个卤原子取代。其中C₁-C₆烷基优选甲基、乙基、异丙基，C₃-C₈环烷基优选环丙基、环丁基、环己基，C₁-C₆烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基，C₃-C₈环氧基优选环丙氧基、环丁氧基、环己氧基，各基团可任选被一或多个卤原子取代；

R2表示卤素、硝基、羟基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基，后4者可任选被一或多个氟原子取代；

R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自卤素、氨基、酰胺基、羧基、羟基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基酰基氧基、C₃-C₈环烷基以及C₃-C₈环烷氧基取代；

卤素指氟、氯、溴及碘；

芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异唑基、二氮杂萘基、二唑、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并二唑、苯并嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基。

本发明的第二方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体：

其中，

R1为表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基，其可任选被一或多个卤原子取代；

R2表示卤素、硝基、羟基、可任选被一或多个氟原子取代的C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基；

R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自卤素、硝基、酰胺基、羧基、羟基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基酰基氧基取代；

卤素指氟、氯、溴及碘；

芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异唑基、二唑、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并二唑、苯并嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基。

本发明的第三方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体：

其中，

R1为表示环丙基、甲氧基；

R2表示卤素；

R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自羧基、取代或未取代的C₁-C₆烷基酰基氧基取代；

卤素指氟、氯、溴及碘；

芳香基可以是单环或双环，条件是至少一个环是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并二唑、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基。

本发明的第四方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体：

其中，

R1为表示环丙基、甲氧基；

R2表示氟、氯；

R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个甲酰氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基取代；

芳香基包括苯基、吡啶基、吡唑基嘧啶基、吡咯基及吲哚基。

本发明的第五方面提供了式(1)所述的化合物，或其盐或其立体异构体作为活性成分在预防和治疗血栓或栓塞性疾病中的应用。

可药用盐包括，其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、烟酸、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基萘羧酸盐、油酸盐及氨基酸盐，常用的氨基酸盐是指甘氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、蛋氨酸盐、赖氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐和苏氨酸盐等；以及从可药用无机以及有机碱制备的盐，衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐，特别优选的为铵、钙、镁、钾、钠盐。衍生自可药用有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸、甜菜碱、胆碱等的盐。

用于本发明的活性成分能以立体异构体的形式存在，应该理解为本发明包括活性成分所有的几何异构体、光学异构体及其混合物。本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以显示出光学异构和／或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如色谱或分步结晶等，分离对映异构体。所需要的光学异构体也可以通过合适的光学活性的起始原料，在不会造成外消旋或差向(立体)异构化的条件下的反应(即‘手性池’方法)，通过合适的起始原料与手性助剂，的反应，通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着通过常规的方式例如色谱分离出对映衍生物，或通过在对本领域人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应，得到或者反应后分离出对应异构体，所有的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范围内。

本发明的化合物也可显示出互变异构现象，所有的互变异构形式和其混合物也被包括在本发明的范围内。

可以根据本领域技术人员已知的技术，例如在下面所描述的，制备本发明的化合物。

根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式(1)的化合物的方法，该方法包括：

(i)将式(2)的化合物，在合适的溶剂中，优选偶极非质子溶剂，例如DMF、DMSO及四氢呋喃，以强碱，例如氢化钠、二异丙氨基锂处理反应后

其中R1，R2如前面所定义，

与式(3)或(4)的化合物反应，

其中R3如前面所定义。

本发明的化合物或盐或异构体可以用于制备各种给药途径的制剂，包括乳剂、溶液、混悬剂、气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对皮肤或对肺和／或气道)；或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒如经口服进行全身给药；或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。

下面的非限制性实施例详细例举了部分本说明化合物及其制备方法。

实施例

实施例1

5-N-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-2-基乙酰水杨酸酯的制备

将368mg的5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基1)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶 -2(4H)-酮盐酸盐及100mg的氢化钠(52％，分散于矿物油中)加入至25ml的反应瓶中，然后加入2mi无水四氢呋喃，搅拌30分钟后，加入200mg水杨酰氯，继续搅拌反应2小时，停止反应，以柱层析分离得到579mg的微黄色固体，产率11.7％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.11(d，1H)，7.58(t，1H)，7.28(m，2H)，702-706(m，2H)，685-691(1n，2H)，5.45(s，iH)，477(s，1H)，3.06(t，2H)，255(t，2H)，210(s，3H)，186(m，2H)，108(m，1H)，0.55-077(m，4H)。

ESI-MS：m／z494(MH⁺)。

实施例2

S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰水杨酸酯基-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯的制备

将337mg的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-2(4H)-酮-5-乙酸甲酯及100mg的氢化钠(52％，分散于矿物油中)加入至25ml的反应瓶中，然后加入2ml无水四氢呋喃，搅拌30分钟后，加入200mg水杨酰氯，继续搅拌反应2小时，停止反应，以柱层析分离得到612mg的类白色固体，产率122％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10(d，1H)，7.55(t，1H)，7.26(m，2H)，7.13(m，1H)，700-706(m，3H)，685-6.91(m，2H)，5.45(s，1H)，4.77(s，1H)，3.68(s，3H)，306(t，2H)，2.55(t，2H)， 210(s，3H)，1.86(m，2H)。

ESI-MS：m／z500(MH⁺)。

实施例3

S(+)-2-(2-氯苯基)-2-烟酸酯基-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯的制备

将337mg的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-2(4H)-酮-5-乙酸甲酯及 100mg的氢化钠(52％，分散于矿物油中)加入至25ml的反应瓶中，然后加入2ml无水四氢呋喃，搅拌30分钟后，加入150mg烟酰氯，继续搅拌反应2小时，停止反应，以柱层析分离得到756mg的类白色固体，产率17.1％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.12(s，1H)，8.79(d，1H)，8.17(d，1H)，7.49(t，1H)，715(m， /H)，702-706(m，3H)，6.85-691(m，2H)，5.48(s，1H)，475(s，1H)，367(s，3H)，306(t，2H)，2.53(t， 2H)，183(m，2H)。

ESI-MS：m／z443(MH⁺)。

实施例4

5-N-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-2-基烟酸酯的制备

将368mg的5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基1)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶 -2(4H)-酮盐酸盐及100mg的氢化钠(52％，分散于矿物油中)加入至25ml的反应瓶中，然后加入2ml无水四氢呋喃，搅拌30分钟后，加入150mg烟酰氯，继续搅拌反应2小时，停止反应，以柱层析分离得到81.3mg的微黄色固体，产率164％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.10(s，1H)，8.82(d，1H)，8.03(d，iH)，7.44(t，1H)，687-709(m，4H)，5.48(s，1H)，4.72(s，1H)，3.04(t，2H)，2.57(t，2H)，108(m，1H)，0.55-0.77(m， 4H)。

ESI-MS：m／z494(MH⁺)。

实施例5

对实验性动脉血栓形成的影响

雄性Wistar大鼠，体重(287±32)g，按体重随机分为14组，每组10只。为别灌服蒸馏水(对照组)，该发明化合物03，0.6，12mg/(kg.d)，普拉格雷1.2mg/(kg.d)，给药体积均为05ml／100g，于末次给药后2h，以20％的乌拉坦1g／kg腹腔麻醉，仰卧位固定，分离颈总动脉，并将BT87-2型实验性体内血栓形成仪的刺激电极和温度探头钩上，刺激时间4min，刺激强度2mA，记录动脉血栓的形成时间，结果见下表。

多种化合物的抗大鼠动脉血栓形成试验研究

结果表明，大鼠灌服该发明的新化合物0.3，06，12mg／(kg.d)后，四个新化合物与对照组比较动脉血栓形成时间都有推迟，呈一定的量效关系，表明该发明的新化合物能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成的时间，阳性药物普拉格雷的抗血栓形成作用也很明显。新发明的化合物12mg／(kg.d)优于相同剂量的普拉格雷抗大鼠动脉血栓效力。

Claims (2)

1.一种如下述的化合物或其盐：

5-N-[(1R,S)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酰水杨酸酯。

2.权利要求1所述的化合物或其盐作为活性成分在制备预防和治疗由于血栓引起的栓塞性疾病药物中的应用。