HU231079B1

HU231079B1 - Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával

Info

Publication number: HU231079B1
Application number: HU1600389A
Authority: HU
Inventors: József Neu; Tamás Szabó; Sándor Garadnay
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt.
Priority date: 2016-06-23
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2020-06-29
Also published as: WO2017221187A1; DK3475288T3; HUE056560T2; US20190211029A1; HUP1600389A2; EP3475288B1; CY1124883T1; RS62771B1; CN109311907B; ES2901555T3; SI3475288T1; HRP20220126T1; PL3475288T3; EA201892806A1; PT3475288T; EP3475288A1; LT3475288T; CN109311907A

Description

A TALÁLMÁNY TÁRGYA

A találmány tárgya az (I) képletű (5-[2-ciklopropil-l-(2-fluorfeml)-2-oxo.etil]-4,5,6,7tetrahidrotieno|3,2-c]piridin-2-il acetát, prasugrel, nagy tisztaságban és gazdaságosan történő ipari előállítása.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

A prasugrel trombózis ellenes vérlemezke aggregáció inhibitor, az akut koronária szindróma kezelésére kifejlesztett trombózisgátló tetrahídrotienopíridin származék gyógyszerhatóanyag, A hatóanyagot először a JP2683479 B2 sz. japán szabadalomban írták le, melynek az európai, illetve az HSA ekvivalensei: EP0542411 Bl, US5288726 A. A prasugrelt először a Daiichi Sankyo Co. fejlesztette ki és az. Ube Industries Ltd. gyártotta.

Prasugrel előállítására ma már rendelkezésre áll néhány iparilag megvalósítható eljárás. A szintézis általában egyszerű és viszonylag olcsóbb alapanyagokból indul és a végtermék molekula sokíépéses felépítéséig számos szennyezés képződhet. A gyártók egyik fő törekvése a szennyezéseknek a szükséges határok alá való visszaszorítására irányul. Az originator az LP2003136 A4 és EP2367831 A1 bejelentésekben nagytisztaságú prasugrel előállítására vonatkozó eljárást tárt tel, amely egy ΟΧΓΡ nevű melléktermék eliminálására irányul. Az US20080176893 (Eli .Lilly & Co.) bejelentés a tablettában a tárolás során keletkező iminium só és az OXTP 1 és OXTP 2 szennyezések visszaszorítására közöl módszert. Az originator az EP2123656 B1 dokumentumban eljárást mutat be egy a 2-aeetöxi-5-[5-kl.oro-l('2-tTuorfenil)-2oxopentil]-4,5,6,7-tetrahidroiieno[3,2-c]piridin képletű, kloropentíl (CATP-nak is nevezett) szennyező visszaszorítására. Bejelentésünkben a CATP nevű szennyező bromopentil analógja a (X) képletű molekula van jelen. A WO2012/153348 (Glenmark Pharm. Ltd.) dokumentum

SZTNH-100256519 eljárásával a (.LX) képletéi 1,5-dibrámpentil származék (a (X) képletü prekurzora) tartható vissza. M, Cybulski és mtsí HPLC módszereket ismertettek a különböző szennyezések vizsgálatára: http7Zscience24.eom/paper/31051), http://scíenee24.eom/event/mknoí2(H4/,

(ÍH) ·····. ........(IV)

d)']Na.CO, ' ΐ * ³

(I) nyers prasugre!

tisztítás

i NaHC0₃ nagytisztaságú prasugre!

1. reakcióvázíat

Az egészségügyi hatóságok (European Medicines Agency; Guideline on the limits of genotoxic impurities) szigorú szabályzást fogalmaznak meg a genotoxikus szennyezőkre. A genotoxikus szennyezések megengedett határa általában a ppm nagyságrendbe esik. Az aktuális határ-koncentrációt az ilyen szennyezések számától és a hatóanyag napi dózisától függően határozzák meg.

Az irodalomból számos reakcióút áll rendelkezésre. Az 1. reakcióvázlatot, az EP054241I BT, EP1298132 B1, ÜS2007/0243243 Al leírásokra alapoztuk, és hasonló reakció sémákat számos más dokumentumban is publikáltak.

a) lépés

Az (V) képletü l-ciklopropil-2-(2-imorfenÍI)etanon ógy állítható elő, hogy vagy az aromás komponensből vagy a cjklopropil fragmenst tartalmazó molekularészből képeznek Grignard vegyületet. Az US5288726 Al leírásban aromás komponensből képeznek Grignard vegyületet. Hasonló megoldást közölnek a WO2ÖÖ9/122440 Al (Torrent Pharm. Ltd.}, a WO2009/66326 A2 (MSN Labs. Ltd,), az US2007/2.43243 (Cogentus Pharm. Inc.), a WO2Ő0968923 A2 és WO20I4114964 A2 dokumentumokban (EGIS Pharm, Ltd.).

A WO20 1142918 A2; ÜS2012202066 Al sz. leírásokban (MSN Labs Ltd) közölnek olyan módszereket, melyekben a cikíopropií fragmenst tartalmazó molekularészböl képeznek Gri guard vegyül etet.

A fentiektől alapvetően eltérő megoldásokat tárnak fel a WO201142918 A2 (MSN Labs Ltd) és a WO20L2148ÓA1 dokumentumokban (Mayuka Labs Pvt. Ltd.), melyekben nem a kapcsolódó molekularész alkot Grignard vegy ületet, hanem az ízopropíl-magnezium-bromidot bázisként használva állítják elő a (V) képletü l-cíklopropii-2-(2~fíaor.fénil)etanont;

2. reakcióváziat

A fenti, eljárásokban az Iparban mindig nagy kockázatot jelentő, peroxidosodásra hajlamos, éter oldószereket alkalmaznak, melyeknél a biztonsági kockázaton tói még a reakció befagyása is könnyen előfordul (mivel a Grignard vegyidet keletkezésének megindulása nem pilíanatszerü);

b) lépés

A W02009/1 22440 Al leírás eljárásában (Torrent Pharm. Ltd) a (III) képlett! 2-bróm-lcikl.oprop.il-2~(2-fíaorfenil)etanon előállítására halogénezö szerként 1 ^-dibrórn-Sjö-dimetilhidantomt, míg katalizátornak 2,2*-azo-bisz-izobutironitrilt használnak. A W02Ö12/52788 A1 leírásban (IiGIS Pharm. Ltd.) N-bróm-szukcinimiddel brómoznak p-toluol-szulfonsav katalízissel. Hasonló a WO20121486 A1 leírás (Mayuka Labs. PVT. Ltd), melyben katalizátornak dibenzoil-peroxidot· használnak. A WO20L314295 A (Labs. Lesvi) szerinti eljárásában, elemi brómmal történő halogénezéssel nyerik a (III) képletű 2-bróm-l-cikíopropií2 -(241 uorléni I )etanom.

Szennyezések csökkentésére a WO2012/153348 bejelentés (Glenmark Pharm. Ltd.) közöl módszert. Brómozáshoz kvaterner ámmónium-hromidot használva tetrahidrolűrán (THE) oldószerben 1-2%, míg metanolban 0,5% dibróm származék keletkezik. Ezek még mindig jóval a megengedett határérték feletti koncentrációk.

c) lépés

A (IV) képletű 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-c]píridin-2(42()-on hidroklorid termék a 3. reakcióvázlat szerint előállítható a (VIII) képletű N-tritiM,5,6,74etrahidrotieno[23* cjpirídin hexiLlíüummal, majd tributil-boráttal és hidrogéa-peroxíd tetrahidrofurános oldatával való reagáhatásával egy (általában izolált, iritíloxo-tienopiridinnek nevezett) intermedieren keresztül, amelyből sósav hatására képződik.

(Vili) (ÍV)

3. reakció vázlat

Az 1. táblázat az ismert eljárások lényeges adatait tartalmazza. A hivatkozott eljárások mindegyike csak labor méretű preparálásról közöl adatokat.

1. táblázat:

	Oldószer	HexLi adagolás °C	Melegít °C	Borát adagolás °C	Melegít °C	Peroxíd adagolás T	Hozam %	HexLi felesleg %
US474051OA (Sanofi S.A.)	THF	0		-20		-40	64	120
WO2011/77173 (EGIS Pharrn.)	THF	-40	lö	-40	10	-40	92	150
W()2() 12/1486 (Mayaka Labs.)	2 THF: 5 Toluol	-5	10	-5	10	20	76	148
WO20I1/42918 (MSN Labs.)	TliF	0-5	10	0-5	10	0-5	85	157
Reprodukció Ríehter	THF	0-5	10-15	0-5	10-15	0-5	85-90	157

d) lépés

Az. IJS5288726 A által közölt eljárás (12. és 34, példák) szerint a (ΙΠ) képletü 2-bróm-leÍklopropíI-2-t2-fluorfenil)etanonból és a (IV) képletü S.ó.TJa-tetrahídrotienoiS^-cJpiridin2(4H)*on hidrokloridból kondenzációs reakcióban nyerhető a (Π) képletü 5-(aciklopropilkarbonil-2-tluorobenzil)>2-oxo-2,4,5.6,7,7a-hexahidr0tieno[3,2-t']pmdi.n. Ezt a megoldást számos későbbi eljárás is alkalmazta.

4. reakcióvázlat

e) lépés

Az t$5288726 A eljárása (23. példa) szerint a (II) képlete 5-[a-ciklopropílkarbotúl-215 fíuorobenzil)*2«oxo»2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieao[3,2-c]piridin oxo vegyületből az (I) képletü nyers 5-[2-cikl0propiM-(2-lluorlenil)-2-'Oxoetil]-4,5,6,7-teiraliidrotieno[3,2-c]pirid.in’2-il acetát, prasugrel, állítható elő. A kristályos anyagot diizopropil éterből nyerik ki.

5. reakció vázlat

Hasonló, de továbbfejlesztett módszereket imák le számos későbbi szabadalmi dokumentumban is.

f) lépés (prasugrei tisztítása)

A nyers prasugrei tisztítására kézenfekvő egy alkalmas só-képzése, kikristályosítása, kiszűrése, feloldása és bázissá való visszaalakítása, a bázis kíkrístályosíiása és szűrése. Azonban ez a kellős kristályosítási procedúra is csak akkor hatásos, ha az összes megelőző lépést is jól W meghatározott körülmények között valósították meg.

Az EP2003136 Al(Daiiehi Sankyo Company) leírás szerint jelentős szennyezés problémával szembesültek, ezért a korábban alkalmazott technológiájukat megváltoztatva egy intermediert. (OXTP) kristályosítással távolítottak el, és így 2-300 ppm nagyságrendűre csökkentették a nem kívánt komponens arányát.

Az EP2112155 Bl (Sandoz .AG) és az EP23251.87 Al (Lunan Pharm, Co Ltd,) szulfát sók előállítására ismertettek módszereket

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA

A találmányunk szerinti Iparilag alkalmazható, gazdaságos eljárással nagy tisztaságban állítjuk 20 elő az (1) képletű 5“[2-ciklopropil-l.-(2~fluorfeníl)-2-oxoetil]-4,5,6,7-teiraliidro-tieno|3,2dpírídin-2-íl acélától, a prasugrelt. A szintézis minden egymásra épülő lépésében már a kezdetektől a végtermék szennyezéseinek visszaszorításához szükséges körülményeket alkalmazunk.

Eljárásunkban az (V) képletű l-ciklopropiI-2-(2-fluorfenil)etanont és a többi reakció terméket 25 éter oldószerek (díetíl-éter, 'Π ΙΕ. diizopropil-éter, stb.) teljes kizárásával állítjuk elő.

Az (V) képletű l-ciklopropil-2-(2-Ttaorfeníl)etanon intermedier brőmozási körülményeinek körültekintő beállításával a (X) képletű szennyezés képződéséhez vezető melléktermék mennyiségét minimálisra szorítjuk vissza. Az irodalomban általánosan elfogadott módszerekkel szemben éter típusú oldószer használatát elkerülve állítjuk elő az (IV) képiéül 5,6,7,7a-tetrahidroiieno[3,2-c]piridin-2(47f)~on hidrokloridot, és ezzel elkerüljük, hogy különösen a méretnövcléskor a melléktermékek mennyisége drasztikusan megemelkedhessen. Találmányunk egy továbbfejlesztett tisztítási műveletet is nyújt, melyet csak akkor 5 alkalmazunk, ha az intermedier analízis eredmények indokolják annak beillesztését potenciálisan veszélyes szennyezés eltávolítására. Egy tisztítási célú reakcióban a szennyezést könnyen eltávolítható nagy-polaritású vegyületté alakítjuk.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA

Eljárásunkban a nyers prasugrelt lényegében az US528'8726 A bejelentésben (23. példa, 190. vegyület) közzétett eljárásra alapozva az 1. reakcióvázlat által ábrázolt úton állítjuk elő. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy különösen a nagy-léptékű előállításnál, a szennyezések fel halmozódásának egyik ló oka az éter oldószerek alkalmazása, tehát az. eljárás minden egyes 15 lépéséből az. éter oldószereket kizártuk. Az intermedierek előállításában az éterek következetes elkerülése új reakciókörülményeket is eredményezett: az a) lépésben LiH-et használtunk bázisként az étermentes közegben, a d-lépés kapcsolási reakciójában a (II) képlett! 5-[acikIopropilkarboníl-2-íluorobenzil)-2«oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-t'| piridin vegyület képzése új és egyedi, és a hatóanyag tisztítási módja is új. .Az eljárás mindén egyes lépésében 20 a kezdetektől a körülményeket úgy határoztuk meg, hogy azok hozzájáruljanak a végtermék szennyezettségének minimalizálásához.

a) lépés

Kiindulva a már említett WO2011/42918 A2, WO2012/1486 Ál dokumentumokböl, ahol nem 25 a kapcsolódó molekularész alkot Grignard vegyületet, hanem az ízopropil-magnéziumbromídot bázisként használva állítják elő a (V) képletü l-ciklopropil-2-(2-fluorfénil)etanon, megvizsgáltuk, hogy megvalósítható-e ez a reakció egyéb bázis alkalmazásával nem éter típusú oldószerben. Meglepődve figyeltük meg, hogy a Grignard vegyületek alkalmazása, melyek általában az éterek használatát is magukkal hozzák, nem szükséges. A reakció más 30 oldószerekben is végbemegy, például toluol és dímetüszulfoxid keverékében NaH jelenlétében, sói optimális keverékarány tartományban kitűnő hozammal végrehajtható.

R •'Cz' •xó·· /·-$

6. reakcióvázlat

A nátrium-hidrid bázicítását ebben az esetben is befolyásolhatjuk az alkalmazott oldószerkeverék összetételével. Tiszta dimetilszulfoxidban gyakorlatilag minor termékké válik az (V) képletű I -ciklopropil-2-(2-fluorfenil jetanon, és ha csak toluolt használunk, nem is megy végbe a reakció. Javuló hozamot akkor érhetünk el, ha az oldószer keverékben a toluoldimetilszulfoxid arány meghaladja az 50%-ot, és a kapott termék tisztasága a dimetilszulfoxid tartalom csökkentésével javul. A toluol-dimetilszulfoxid keverék az 1:1-től a 98:2 összetételig használható, előnyös a 9:1, legelőnyösebb a 95:5 arány.

Az így megvalósított eljáráslépés az eddig ismertekhez képest gazdaságosabb, biztonságosabb gyártási tesz lehetővé, sőt emellett még robusztus is: 20 kg-os méretben 87% hozammal, nagytisztaságú intermedier terméket nyerünk.

b) lépés

Reprodukálva a már említett WO2009/122440 Al, WO2012/52788 Al, WO2012/1486 A1 és WO2013/14295 A leírásokban közölt módszereket megállapítottuk, hogy a (IX) képletű 1,5dÍbróm-l-(2-fluorfenil)pentán-2-on mennyisége a méretnöveléssel arányosan jelentősen megnő: míg 5-10 g-os szinten 0,3%, 250-300 g-os mennyiségnél 0,59%, és 4-5000 g előállítása esetén mennyisége már 1,6%. A (IX) képletű vegyidet különös figyelmet igényel, mert prekurzora a (X) képletű 5-[5-bróm-l-(2-fluorfenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetrahÍdrotieno [3,2c]piridin-2-il acélát szennyezésnek, mely oldhatósági tulajdonságai miatt a késztermékből kristályosítással nem távolítható el.

7. reakcióvázlat

Vizsgálataink szerint az N-bróm-szukcinimiddel vagy l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal végzett brómozások termékei laboratóriumi körülmények között is 1-5% mennyiségben tartalmazzák a nem kívánatos (IX) képletű l,5-dibróm-1~(2-fluorfenir)pentán-2~ont.

Kapcsolt elválasztástechniakai és szerkezetkutatási analitikai vizsgálatokkal még számos nyomszennyező lehetséges megjelenését is bizonyítottuk:

Mivel a WO2012153348 A2 szerinti brómozáskor is még mindig 5-10.000 ppm mennyiségű potenciálisan genotoxikus szennyezés jelentkezik, vizsgálatokat végeztünk (IX) képletű 1,5dibróm-1 -(2-íluorienil)pentán-2-on keletkezésének megakadályozására. Meglepődve tapasztaltuk, hogy a reakció hőmérsékletét, a mólarányt és az eljárás más körülményeit optimalizálva félüzemi nagyságrendben (17 kg) is lehetséges 0,05%-nál nem több (IX) képletű 1,5-dibróm~1 -(2-fluorfenil)pentán-2-ont tartalmazó (III) képletű 2-bróm-l-cíklopropiI-2-(2iluorfeniljetanont előállítani. A legjobb eredmény eléréséhez a brómot ekvivalens arányban alkalmazzuk, a reakcióhőmérsékletet 20-25°C között, a feldolgozási hőmérsékletet 0-5°C között tartjuk, és a keletkezett hidrogénbromídot bázis alkalmazásával megkötjük.

e) lépés

A c) lépést az 1. táblázatban megadott körülmények között különböző laboratóriumi és félüzemi méretben (10 kg) is reprodukáltuk. Az azonos adagolási idő és hőmérséklet ellenére a (XI) képletű, addig ismeretlen szennyező mennyisége a laboratóriumi méretnél tapasztalt 2-3%-ról a lélüzemi méretben 18-20%-ra nőtt és megjelent két újabb szennyező (XII, XIII), melyek .kémiai szerkezetét kapcsolt elválasztástechnikai és szerkezetkutatás! vizsgálatokkal igazoltuk:

Tr

Bár az. irodalomból (M. Schlosser, Organometallics. in Syntehesis, John Wiley & Sons 1994, W, WeiB, EP0753520 B1) ismert, hogy a hexil-lítium magasabb hőmérsékleten reagál THFnal, az általunk alkalmazott 0-5° C-on ez a reakció nem volt várható, főleg ilven nagyságrendben nem.

Hex-Li + __ + H₂cA\/^L' + Hexán

8. reakcióvázlat

A melléktermékek nemcsak a fötermék mennyiségét csökkentik, de gátolják a végtermék gyógyszerkönyvi vagy magasabb minőségének elérését. A probléma kiküszöbölésére több 5 gyártó nagyon alacsony hőmérsékletet alkalmaz, ami a költségeket növeli. Ebben a lépésben olyan eljárást próbáltunk kidolgozni, amely megakadályozza a nem-kívánt mellékreakciókat, elkerüli a rendkívül alacsony hőmérsékletet és lehetőleg az adagoláshoz és a reakció végbemeneteléhez, a szakirodalom szerint szükséges hőmérsékleti ciklusok (l. táblázat) alkalmazását. Ipari méretekben különösen előnyös, ha a reakcióelegy feldolgozásához nem kell 10 egyéb oldószert használni (ez a vízzel elegyedő THF esetében elkerülhetetlen).

Kísérleteket végeztünk az éter oldószerek kizárására. A hexil-lítium és a kiindulási (VIII) képletü N~tritil-4,5.6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin oldhatóságának ismeretében többek között toluolíal kísérleteztünk és megállapítottuk, hogy a két anyag csak toluol jelenlétében nem lép reakcióba. Az irodalomból ismert, hogy az éter típusú oldószerek megbontják a hexánban 15 található hexil-lítium aggregátumokat és így teszik azt reaktívabbá. Ugyancsak a reakcióképesség növelésére használható az. irodalom (J.Am.Chem.Soc.,92,4664, 1970) szerint az Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diaxnín (a továbbiakban: TMED) THF-ban. Ismert az is (.I.Am.Chem.Soc.,88,460, 1966), hogy az így aktivált butil-íitium (melyet több szempontból nagyon hasonlónak tekinthetünk a hexil-Iítiumhoz) képes a benzolt, toluoh stb. metallálni, a 20 megfelelő aril-lítium só kialakulása közben. Meglepődve vettük tudomásul, hogy a reakcióhoz nem szükséges a THF vagy más éter. Ha tokióiban feloldjuk a (Vili) képletü N-tritil-4,5,6.7tetrahidrotieno[2,3-c]piridint, hozzáadjuk a TMED-et és 0-5 °C-on hozzácsepegtetjük a hexillítium hexános oldatát, további lítium cserereakciók mehetnek végbe. A képződött N-tritil4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-htium só tributil-boráttal reagáltatható, és annak az 25 oxidációját követően kialakuló nem izolált intermedierjét sósavval megbontva jó hozammal megkapjuk a (IV) képletü 5,6,7,7a-tetrahidrotíeno[3,2-cJpiridin-2(4/7)-on hidrokloridot.

Ez a megoldás azért is előnyös, mert az extrakció során sem kell további oldószert használni. Az eljárás lehetővé teszi a költséghatékony lítiálást a gyógyszeriparban szokásosan használt hőmérséklet tartományban (0-5 °C), az irodalomban szokásos, az 1. táblázatban bemutatott 30 lehütési-felíütési ciklusokat nélkülözve. Ugyancsak az eljárás gazdaságosságát növeli, hogy szemben az ismert módszerekkel nincs szükség az N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]pirídin2-on izolálására, a mellékreakciók visszaszorulása miatt a védöcsoport eltávolítása után p:s ··><<· megfelelő tisztaságban nyerjük a (IV) képlető 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3_s2-c']píridin-2(4H)>on hídrokloridot

d) és e) lépések

E két az. irodalomból ismert lépést egybeolvasztva alkalmazzuk, de éter oldószereket itt sem 5 használunk.

I) lépés

Az eddigi lépések az esetek nagy részében olyan tiszta nyers prasugrel bázist biztosítanak, hogy ebben a tisztítási lépésben a só képzése kristályosítással, a kristályok kiszűrése, a prasugrel bázis ismételt képzése és kiszűrése nagytisztaságú prasugrel bázist eredményez. Függően 10 azonban a nyers prasugrel bázisban a (X) képlett! 5-[5-bróm-I-(2~fíuorfenil)-2-oxopentilj’ 4,5,6,7-tetrahidrotíeno(3,2-ejpiridin-2-il acetát koncentrációtól a tisztítási lépésbe egy további tisztítási módszer is beiktatható.

Ez a művelet azon a meglepő felismerésünkön alapszik, bogy a (X) képlete 54'5’bróm«l»(2ifeórfenü)-2-oxopentír|-4,5,6,7~tetrahídrotieuof3,2-e]piridin-2~íÍ acetát olyan reakcióra 15 késztethető, amelynek során a meglehetősen érzékeny prasugrel (aktív észter!) mellett egy alapvetően eltérő polaritást!, kristályosítással könnyen eltávolítható (Xb) termék képződik,

Arra a felismerésre jutottunk, hogy a 9. reakcióvázlat szerinti két-lépéses reakció az előnyös, először a bróm atomot jódra cseréljük, mert az így létrejött halogén-szén kötés már a megfelelő reakciókészségü a kvaterner só képezéshez. Alkalmas oldószer ehhez az acetonitril, az alacsony 20 szénatom számú (<6) ketonok, mint az acélon, metil-etil-keton, metil-izobutii-keton stb.

9. reakcíóvázlat

A reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, de melegítés gyorsítja a folyamatot.

Szobahőmérsékleten 24 h, 40°C-on 6 h szükséges a 9. reakcióvázlat szerinti konverzióhoz.

A reakciót célszerű vízzel elegyedő oldószerben végrehajtani, mert ha vízzel hígítjuk a reakcióelegyet a tisztított termék kiválik, míg a kvaterner sóvá alakított szennyezőanyag oldatban marad. Ily módon a beméit anyag 94-96%-os hozamban visszanyerhető.

Kénsavas só képzéssel, majd bázissá visszaalakítással további tisztítás érhető el. Az általunk 5 alkalmazott körülmények között kiváló higroszkópos kénsavas só, az anyalúg lúggal való visszatitrálása alapján prasugrel-hidrogén-szulfát és prasugrel-szulfát keveréke. Nem szükséges tiszta kristályfonna előállítására, mivel a sóleválasztás itt csupán a hatóanyag tisztítását szolgálja. Eljárásunkban a kiszűrt só keveréket szárítás nélkül feloldjuk diklórmetánban, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, majd oldó szere serét követően a visszanyert bázist 10 alkalmas oldószerből kikristályosítva nagy tisztaságú, a potenciálisan genotoxikus és egyéb szennyeződésektől mentes prasugrel! kapunk.

PÉLDÁK

A következő példák csak a szemléltetést szolgálják és azt, hogy a tárgykörben jártas szakember 15 azokat reprodukálhassa. Találmányunk nem korlátozódik a példákra.

1. példa Az (V) képlet szerinti l-cikIopropiI-2-(2-fluorfenll)etanon előállítása Oldószerkeveréket készítünk 228 1 tolnaiból és 12 1 dimetilszulfoxidból. 120 1 ilyen keverékhez bemérünk 21,12 kg nátrium-hidrídet, majd intenzív keverés közben 24,66 kg 2-fluor20 ténilecetsav 80 1 oldószerkeverékkel készült oldatát adagoljuk hozzá. Az adagolást befejezve az keverék hőmérsékletét 95-100°C-ra emeljük, és ebbe beadagoljuk 30 1 oldószerkeverék és 23,2 1 (0,195 mól) ciklopropán-karbonsav-etilészter elegyét. A reakcióelegy hőmérsékletét felemeljük 108-110°C-ra és ezen a hőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük. A reakcióelegy hez 24 l dimetilszulfoxidot adunk, lehűtjük, majd azt 240 1 vízbe adagoljuk. Az emulziót 20-25°C-on 3 25 órán keresztül kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 40 I toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázist mossuk desztillált vízzel, a szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk. Vákuumban, 0,9 Pa nyomáson, 130-138°C-os olajfürdőről, 86-88°C között kidesztilláljuk.

25,1 kg címvegyületet kapunk. (Kitermelés 88 %).

2. példa A (Ill) képletű 2-bróm-l-ciklopropíI-2-(2-fluorfenil)etanon előállítása

230 1 metanolba 17,82 kg l-cikIopropil-2-(2-fluorfénil)etanont mérünk be, A reakcióelegyhez folytonos keverés közben, 24-27°C-on 2-2,5 óra alatt 15,98 kg brómot adagolunk, ezt követően a reakcióelegyet 0-5°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 230 1 díklórmetánt majd 8,4 kg nátriumhidrogén-karbonátot, végül 230 1 vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist mossuk 100 I diklórmetánnal. Az egyesített szerves fázist 100 1 vízzel mossuk, megszólítjuk, majd vák num ban bepáro 1 j uk.

így eljárva 26,11 kg címvegyületet kapunk. (A tartalommal korrigálva: 24,62 kg, kitermelés:

95,8 %), melynek (IX) képletű l,5-dibróm-l-(2-fiuorfeniI)penián-2-on szennyezés koncentrációja kevesebb, mini 0,05% kapilláris gázkromatográfiával).

3. példa A (IV) képletű 5,6,7,7a-tetraMdrotieno[3,2-c]piridin-2(4//)’On hidroklortd előállítása

165 1 toíuolba, 26,14 kg N-tritil-4,5,6,7-tetrahídrotieno|2,3-cjpiridmt és 15,5 1 Ν,Ν,Ν’,Ν’tetrametil-etilén-diamint mérünk be. A kapott oldatot keverés közben 0±3°C~ra hütjük, majd 30-60 pere alatt hozzáadagolunk 50.0 1 2,47 mol/l-es hexil-lítiumot. Az adagolást kővetően a sárga oldatot 0±3°C-on kevertetjük 30 percig, majd adagolunk 30-60 perc alatt 37,2 I tributilborát és 37,2 1 toluol elegyét. Az adagolást követően az oldatot továbbra is 0±3°C-on kevertetjük 1 órán keresztül. A reakcióéi egyhez 30,7 I 30%-os hidrogén-peroxidot adagolunk. A hőmérsékletet 20-25°C-ra hagyjuk emelkedni és ezen a hőmérsékleten kevertetjük további 1 órát, A toluolos .fázist 50 I vízzel mossuk, majd még háromszor mossuk a szerves fázist 30 1 vízzel. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és hozzáadunk 110 1 acetont, A szuszpenzióhoz adagolunk 20-25^aC-on 7,0 1 36%-os sósavat. Egy óra kevertetés után a terméket kiszűrjük, mossuk kétszer 20,0 1 acetonnai, így 11,31 kg címvegyületet kapunk. (Kitermelés: 86,1 %).

4. példa Nyers prasugrel bázis előállítása

I metil-izobutil-ketönhoz, 17,8 kg vízmentes nátrium-karbonátot 10,0 kg 96%-os (IV) képlet szerinti 5,6,7,7a~tetrahídrotieno[3,2-cjpirídin-2(4/f)-on hidrokloridot, majd 13,4 kg 96%-os 230 bróm-l -ciklopropil-2-(2-fluorfenil)etanon.t mérünk. Az elegyet 10 órán át 40°C-on kevertetjük, lehűtjük, kiszűrjük a szervetlen anyagokat. A szűrlethez 300 g dimetilamino-piridmt és 22,4 1 trietil-amint adunk, 0-5°C~ra lehűtjük, majd a reakcióelegyhez 11,0 1 ecetsavanhidridet csepegtetük. 2 óra után a reakcióelegyhez 40 1 etilacetátot adunk, majd 40 I vizet csepegtetünk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékra kétszer 401 etanolt öntünk, majd azt is lepároljuk. Az olajos maradékot 401 etanolba felvesszük, a kristályokat 20-25^(3-0111 órát, majd 0-5°C-on további 1 órán keresztül kevertetjük, szűrjük, 8 l hideg etanollal mossuk, szárítjuk.

11,4 kg nyers prasugrel bázist kapunk. (Kitermelés: 61%).

5. példa Bromopentíl szennyezéstől mentesített nyers prasugrel bázis előállítása

44,0 1 acetouba 11,0 kg nyers prasugrel bázist és 1.1 kg nátium-jodidot mérünk. Az Összemért anyagokat 60°Ora melegítjük, ezen a hőmérsékleten 6 órán keresztül kevertetjük, majd hozzáadagolunk 44,0 1 vizet. Lehűtjük 0-5°C-ra, majd a tisztított prasugrel bázist kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

Így 10,0 kg címvegyületet kapunk. (Összes szennyezés: 0,48 %, minden egyedi szennyezés 0,19 %-nál kevesebb GC-vel).

6. példa Nagytisztaságú prasugrel bázis előállítása

150,0 1 acetonba bemérünk 10,0 kg bromopentíl szennyezéstől mentes nyers prasugrel bázist. A keletkezett oldatot lehűtjük -5 - -10°C-ra és hozzácsepegtetünk 1,5 I 95-97%-os kénsav és 40,0 1 aceton frissen elkészített oldatát. A terméket 3 óra keverés után szűrjük, mossuk. A nedves anyagot feloldjuk 45 I diklörmetánban és 601 telített nátrium-hídrogénkarbonát oldattal mossuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk, az. oldószert etanolra cseréljük, a maradékot 33 1 etanolból kristályosítjuk, leszűrjük, szárítjuk.

8.6 kg nagy tisztaságú Prasugrel bázist kapunk. (Összes szennyezés: 0,13 %, minden egyedi szennyezés 0,1 %-nál kevesebb, a (X) képletü vegyület koncentrációja kevesebb, mint 150 ppm IIP LG m ódszerrel).

Claims

1. Eljárás (I) képletü tiszta 5-[2-ciklopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetíl]-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]píridi-2-iI acetátnak, azaz prasugrelnek az előállítására azzal jellemezve, hogy a (X) képletü bromopentil szennyezést (Xb) képletű kvatemer

5 ammonium jodiddá alakítása útján távolítjuk el a nyers prasugrelből,

oly módon, hogy a (X) képletü bromopentil szennyezést szerves oldószerben oldjuk, majd reagáltatva feleslegben adagolt nátrium-jodidda! halogénatom cserével (Xa) képletü vegyületté, majd (Xb) képletü vízoldható jodid vegyül étté alakítjuk, végül a

15 reakcíóelegyhez vizet adunk, majd a tisztított prasugrelt kiszűrjük, megszárítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a nátrium-jodiddal történő reakciót aprotikus oldószerben, előnyösen acetonban végezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tisztítandó nyers

20 prasugrelt az alábbi lépésekben állítjuk elő.

a) a (VI) képletü (2-fluorfenilJ-ecetsavat reagáltatjuk bázis jelenlétében (VII) képletű eíklopropán-karbonsav-etilészterrel,

SZTNH’l 00256520

b) majd a kapott a (V) képletű l-ciklopropil-2d2’fluorfenil)etanont krómozzuk és így (III) képiem 2-bróm-l-ciklopropíl-2-(2-flüorfeml)etanont állítunk elő.

e) a (Vi li) képletű N“tritil-4,5,ő,7-tetrahidrotieno(2,3-cjpirídim reagáljuk hexillítiummal, maid tributil-boráttal, végül hidrogén-peroxiddal,

így (IV) képletű 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-c]piridín-2(4H)-on hidrokloridot állítunk

10 elő,

d) a (III) képletű 2-bróm-l-ciklopfopil-2-(2-fluorfenil)etanont reagáltatjuk nátriumkarbonát jelenlétében a (IV) képletű 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-e]piridin-2(4/0«on hídrokloríddal,

15 és így a (II) képletű 5-(tt’CÍkIopmpíIkarbímil-2-fluorobeíizil)-2-oxo-2,4,5,6_?7,7ahexahidro-tíeno[3,2-í']piridin vegyületet kapjuk.

e) a (Π) képiéin vegyül elet acetilezzük és így az (I) képletű nyers 5-[2-'CÍklopropil-l~(2fluorfenil)-2~ox.oetílJ-4,5,6,7-tetrahidroüeno[3,2-ejpiridín-2-il aeetáiot, a nyers prasugrelt állítjuk elő.

4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárási lépések mindegyikében kizárjuk éter oldószerek használatát.