CN101402642B - 一种新型环保制备普拉格雷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗血栓药物普拉格雷的制备方法技术领域。本发明利用2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯和2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶缩合合成普拉格雷。与已有的方法相比较，本发明提供的普拉格雷制备方法所用原料及试剂均低毒，劳动防护要求低；而且原料及试剂都价廉易得，产生的三废较少，生产过程中对设备也无腐蚀；同时反应条件温和，操作简单，收率相比现有技术有了很大提高，适用于工业化大生产。

Description

一种新型环保制备普拉格雷的方法

技术领域

本发明涉及抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的制备方法技术领域。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式(1)所示，由日本Sankyo和礼来共同开发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。

     式(1)

文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A和B缩合的收率仅30％，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业化生产。

在中国发明专利第200810034996.2号专利中公开了一种制备普拉格雷的新中间体2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其化学式如下：

使用该中间体来来制备普拉格雷，反应条件温和，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，且收率突出，避免了原有其反应条件比较苛刻，且危险性极高的缺陷。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种真正新型环保制备普拉格雷的方法，该方法解决了上述的所有问题，真正做到全面绿色环保。

为达上述目的，本发明所采用的具体技术方案如下：

一种新型环保制备普拉格雷的方法，其步骤包括：

步骤(a) 碱性条件下式5化合物与式6化合物缩合得到式7化合物：

其中R₁代表烷基或芳基，R₂代表烷基；

步骤(b) 将式7化合物在酸性条件下脱除烷基得到式8化合物：

步骤(c) 将式7化合物乙酰化得普拉格雷：

上述的R₂优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。R₁优选1—10个碳原子的烷基，最优选为甲基或乙基；所说的芳基优选苯基、对甲苯基、对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。

上述的步骤(a)中，可以使用的碱包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯等。反应温度一般在25—120℃。

上述的步骤(b)所用的酸可以是硫酸、盐酸、甲酸等。

上述步骤(c)的乙酰化剂包括醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等；溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；反应温度在20～120℃。

步骤(a)中，式5化合物可以是由式4化合物与磺酰氯在碱性条件下反应得到的：

所使用的碱包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。反应使用的溶剂包括卤代烃、酯类和芳烃，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳烃如甲苯、苯等；酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙烯酯、乙酸正丁酯等。优选二氯甲烷和甲苯。该反应在温度—20～100℃均可行。

而式4化合物则可以由化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物：

然后将式3化合物在氧化剂的作用下反应：

制备式3化合物所用的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。优选甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25—120℃。

制备式4化合物的氧化反应所用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度，如Mn、Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示：

[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]   (7)

其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1—4；y＝0—2；

L＝

等。

该氧化反应温度在-40—60℃均可，优选-30—0℃；所用的溶剂为一般的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。

本发明的有益效果：和已有的方法相比较，本发明提供的普拉格雷制备方法所用原料及试剂均低毒，劳动防护要求低；而且原料及试剂都价廉易得，产生的三废较少，对环境没有什么污染，生产过程中对设备也无腐蚀；同时操作简单，收率相比现有技术有了很大提高，适用于工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl₃)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。

实施例1

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物)

将17.8g(0.1mol)环丙基-2-氟苄基酮、120g(1.2mol)醋酸异丙烯酯、5.7g(0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得红棕色油状物20.9g，收率：95.0％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.00—7.59(m，4H)，6.28(s，1H)，2.05—2.23(m，3H)，1.90—94(m，1H)，0.73—0.79(m，2H)，0.62—0.72(m，2H)。MS-ESI(m/z)：243.0(M+Na)。

实施例2

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物)

将15g(0.068mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL二氯甲烷中，冷却至—10℃后，分批加入16.6g(0.082mol)间氯过氧苯甲酸，搅拌反应5h反应完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*4)，无水NaSO₄干燥，旋蒸得9.8g油状物，可直接投下一步反应。收率75％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10—7.35(m，4H)，5.60(s，1H)，4.33(s，1H)，1.89—1.94(m，1H)，0.73—0.79(m，2H)，0.62—0.72(m，2H)。MS-ESI(m/z)：217.0(M+Na)。

实施例3

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物)

将5g(0.028mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入200mg[((phen)₂(H₂O)Fe^III)₂(μ-O)](ClO₄)₄催化剂，冷却至—18℃后再加入25mL过氧乙酸，搅拌反应5min；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，旋蒸得3.2g油状物可直接投下一步反应。收率72％。

实施例4

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物)

将5g(0.028mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入150mg[Mn^II(phen)₂](CF₃SO₃)₂催化剂，冷却至—18℃后再加入25mL过氧化氢，搅拌反应5min；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，蒸除溶剂得3.0g油状物(y＝70％)。

实施例5

制备2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物)

将1.94g(0.01mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于20mL二氯甲烷，加入2.02g(0.02mol)三乙胺。降温至0℃，慢慢滴加溶有1.36g(0.012mol)甲磺酰氯的5mL二氯甲烷，滴加完，自然升至室温反应0.5h。反应完全，反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得产品2.9g，收率95％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10—7.43(m，4H)，6.36(s，1H)，3.07(s，3H)，2.00—2.04(m，1H)，0.89—1.19(m，4H)。MS-ESI(m/z)：295.0(M+Na)。

实施例6

制备2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物)

将35g(0.18mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加入27.3g(0.27mol)三乙胺。降温至0℃，慢慢滴加溶有25.2g(0.22mol)甲磺酰氯的50mL二氯甲烷，滴加完后，自然升至室温反应1h。反应完全，反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得49g油状物。收率95.0％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10～7.43(m，4H)，6.36(s，1H)，3.07(s，3H)，2.00～2.04(m，1H)，0.89～1.19(m，4H)。MS-ESI(m/z)：295.0(M+Na)。

实施例7

制备2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯(式5化合物)

20g(0.1mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加入20g(0.2mol)三乙胺。降温至0℃，慢慢滴加溶有22.9g(0.12mol)对甲苯磺酰氯的100mL二氯甲烷，滴加完毕，自然升至室温反应0.5h反应完全。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得32.7g油状物。收率94％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10～7.8(m，8H)，6.34(s，1H)，2.35(s，1H)，1.95～2.0(m，1H)，0.89～1.2(m，4H)。MS-ESI(m/z)：371(M+Na)。

实施例8

制备2-甲氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式7化合物)

氩气保护下，将16.9g(0.1mol)的2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于200ml乙腈中，加入25g(0.25mol)无水碳酸氢钾，加热到40℃，滴加30g(0.11mol)2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯，保温反应2h，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶得固体30.2g，收率87.5％。

实施例9

制备2-甲氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式7化合物)

氩气保护下，将15g(0.089mol)的2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于180ml甲苯中，加入22.4g(0.22mol)二异丙基甲基胺后，滴加24.5g(0.09mol)2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯，120℃回流反应1h，反应液用500ml水洗涤，有机相减压蒸除溶剂得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶得固体31.6g，收率91.5％。

比较例1(现有合成方法)

制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式7化合物)

2.84g(11.13mmol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2.14g(11.13mmol)的2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐和3.38g(24.45mmol)无水碳酸钾，室温搅拌5h；反应完全后，向反应液中加入甲苯，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物1.1g，收率30％。

实施例10

制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8化合物)

5.0g(14.5mmol)2-甲氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和50ml 1M盐酸于80℃反应3小时。冷却，饱和碳酸钠溶液中和后，乙酸乙酯提取，水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状产物粗品，异丙醇重结晶得固体3.5g，收率72.0％。熔点：123—125℃。

实施例11

制备2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式9化合物，即普拉格雷)

26g(78mmol)5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降温至0℃加入3.5g(86mmol)氢化钠，同温反应20min，自然升温至室温再反应3h。反应完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml饱和食盐水洗涤4次。分液，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状产物，加入50ml甲苯重结晶得18.9g白色固体，收率65％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.08—7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46—3.57(m，2H)，2.75—2.940(m，4H)，2.24—2.91(m，3H)，1.00—1.05(m，2H)，0.81—0.86(m，2H)。MS-ESI(m/z)：396.0(M+Na)。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (12)

1.一种新型环保制备普拉格雷的方法，其步骤包括：

步骤(a)碱性条件下式5化合物与式6化合物缩合得到式7化合物：

其中R₁代表1-10个碳原子的烷基、苯基、对甲苯基或对硝基苯基，R₂代表1-3个碳原子的烷基；

步骤(b)将式7化合物在酸性条件下脱除烷基得到式8化合物：

步骤(c)将式7化合物乙酰化得普拉格雷：

2.如权利要求1所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：步骤(a)使用的碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。

3.如权利要求2所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：步骤(a)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。

4.如权利要求1所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：步骤(b)所用的酸是硫酸、盐酸或甲酸。

5.如权利要求1所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：式5化合物是由式4化合物与磺酰氯在碱性条件下反应得到：

其中R₁代表1-10个碳原子的烷基、苯基、对甲苯基或对硝基苯基。

6.如权利要求5所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：式4化合物是由化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物：

然后将式3化合物在氧化剂的作用下反应：

7.如权利要求5所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：所使用的碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。

8.如权利要求7所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。

9.如权利要求6所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：所用的催化剂为有机酸和无机酸，有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐和醋酸；无机酸选自盐酸和硫酸。

10.如权利要求6所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：所用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯酸钠和高氯酸钠。

11.如权利要求6所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：制备式4化合物的氧化反应时加入催化剂[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]，其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1-4；y＝0-2；L＝

12.如权利要求6所述的新型环保制备普拉格雷的方法，其特征在于：制备式4化合物的氧化反应温度为-30～0℃。