JP2683479B2 - ヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた血小板凝集抑
制作用等を有し、抗血栓、抗塞栓剤として有用なヒドロ
ピリジン誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】血小板凝集抑制作用等を有するヒドロピ
リジン誘導体としては、例えば、５−（２−クロロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン、５−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン等が知られている（例えば、
米国特許4,051,141 号、特開昭59-27895号公報等）。し
かしながら、これらの化合物には、作用発現に要する時
間が長い等の問題点を有するものがあり、これらの問題
点を改善し、さらにすぐれた血小板凝集抑制作用等を有
する化合物の開発が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連のヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの
薬理作用を検討してきた。その結果、特異な置換基を有
するヒドロピリジン誘導体がすぐれた血小板凝集抑制作
用を有し、さらに、副作用も少なく、抗血栓剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】

【発明の構成】

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明のヒドロピリジン
誘導体は、一般式

【０００７】

【化２】

【０００８】を有する。

【０００９】上記式中、Ｒ¹ は、置換されていてもよい
フェニル基を示し、Ｒ² は、置換されていてもよい脂肪
族アシル基、置換されたベンゾイル基またはジヒドロジ
オキサジニル基を示し、Ｒ³ は、置換されていてもよい
縮環されたヒドロピリジル基を示す。

【００１０】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チルのような直鎖もしくは分鎖状のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
基（好適には、メチル、エチル基）；弗素、塩素、臭
素、沃素原子のようなハロゲン原子（好適には、弗素、
塩素原子）；フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２−フルオ
ロプロピル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピ
ル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−ク
ロロブチル、４−フルオロブチルのようなハロゲノ−Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル基（好適には、フルオロ置換−Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル基、さらに好適には、フルオロ置換−メチ
ル基）；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、イソブトキシのような直鎖もしくは分鎖状のＣ₁
−Ｃ₄ アルコキシ基（好適には、メトキシ、エトキシ
基）；フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエ
トキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２
−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−
フルオロイソプロポキシ、４−フルオロブトキシのよう
な直鎖もしくは分鎖状のハロゲノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ基（好適には、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
基、さらに好適には、フルオロ置換−メトキシ基）；メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、イソブチルチオのような直鎖もしくは分鎖状のＣ₁
−Ｃ₄ アルキルチオ基（好適には、メチルチオ、エチル
チオ基）；フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチ
オ、２−クロロエチルチオ、２−ブロモエチルチオ、２
−ヨードエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−
フルオロプロピルチオ、２−フルオロイソプロピルチ
オ、４−フルオロブチルチオのような直鎖もしくは分鎖
状のハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ基（好適には、
フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ基、さらに好適
には、フルオロ置換−メチルチオ基）；アミノ基；ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリルのようなＣ₁ −Ｃ₅ アルカ
ノイル基（好適には、ホルミル、アセチル基）；フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ヨードアセチル、３−フルオロプロピオニル、４
−フルオロブチリル、５−フルオロバレリルのようなハ
ロゲノ−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基（好適には、フルオ
ロ置換−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、さらに好適には、
フルオロ置換−アセチル基）；カルボキシ基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような直鎖もしくは分鎖
状のＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基（好適には、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル基）；カルバモ
イル基；シアノ基；ニトロ基；メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニ
ル、ｔ−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニルのよ
うな直鎖もしくは分鎖状のＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニ
ル基（好適には、メタンスルホニル、エタンスルホニル
基）；フルオロメタンスルホニル、ジフルオロメタンス
ルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、２−フルオ
ロエタンスルホニル、２−クロロエタンスルホニル、２
−ブロモエタンスルホニル、２−ヨードエタンスルホニ
ル、３−フルオロプロパンスルホニル、４−フルオロブ
タンスルホニルのような直鎖もしくは分鎖状のハロゲノ
−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基（好適には、フルオ
ロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基、さらに好適
には、フルオロ置換−メタンスルホニル基）；またはス
ルファモイル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基；ハロゲン原子；フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄アルキ
ル基；水酸基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基；フルオロ置換
−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ
基；フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ基；アミノ
基；Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイル基；フルオロ置換−Ｃ₂ −
Ｃ₅ アルカノイル基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル
基；カルバモイル基；シアノ基；ニトロ基；Ｃ₁ −Ｃ₄
アルカンスルホニル基；フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
カンスルホニル基；またはスルファモイル基であり、更
に好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フル
オロ置換−メチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、メチルチオ基、フルオ
ロ置換−メチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、フル
オロ置換−アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、シアノ基、ニトロ基、メタンスルホニル基、エタ
ンスルホニル基、フルオロ置換−メタンスルホニル基ま
たはスルファモイル基であり、特に好適には、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、ジフルオロメト
キシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチ
オ基、トリフルオロメチルチオ基、ホルミル基、アセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基またはニトロ
基であり、最も好適には、弗素原子、塩素原子またはト
リフルオロメチル基（特に、弗素原子または塩素原子）
である。

【００１１】該置換基の数は、立体障害等の問題を除
き、１乃至５であり、好適には、１乃至３であり、特に
好適には、１乃至２である。また、置換位置は、好適に
は、パラまたはオルトであり、特に好適には、オルトで
ある。

【００１２】Ｒ² の置換されていてもよい脂肪族アシル
基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基のような
直鎖もしくは分枝状のＣ₁ −Ｃ₁₀アルカノイル基；アク
リロイル、メタアクリロイル、２−ブテノイル、２−ペ
ンテノイル、２−ヘキセノイルのような直鎖もしくは分
枝状のＣ₃ −Ｃ₆ アルケノイル基；またはシクロプロピ
ルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチ
ルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプ
チルカルボニルのようなＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカル
ボニル基であり得、好適には、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル
基またはＣ₃ −Ｃ₆ シクロアルキルカルボニル基であ
り、さらに好適には、アセチル、プロピオニル、イソブ
チリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカル
ボニル基である。

【００１３】また、脂肪族アシル基の置換基は、例え
ば、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基ま
たはシアノ基であり、これらは、前記フェニル基の置換
基で定義したものと同意義を示し、好適には、弗素原
子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基または
シアノ基であり、特に好適には、弗素原子である。

【００１４】置換された脂肪族アシル基の具体的な基
は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、３−フルオ
ロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモ
プロピオニル、３−ヨードプロピオニル、４−フルオロ
ブチリル、４−クロロブチリル、５−フルオロバレリ
ル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニ
ル、４−ヒドロキシブチリル、５−ヒドロキシバレリ
ル、メトキシアセチル、３−メトキシプロピオニル、４
−メトキシブチリル、５−メトキシバレリル、エトキシ
アセチル、３−エトキシプロピオニル、４−エトキシブ
チリル、５−エトキシバレリル、シアノアセチル、３−
シアノプロピオニル、４−シアノブチリル、５−シアノ
バレリル、３−フルオロアクリロイル、３−クロロアク
リロイル、３−シアノアクリロイル、２−フルオロシク
ロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロシクロプロ
ピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニ
ル、２−ブロモシクロプロピルカルボニル、２−フルオ
ロシクロブチルカルボニル、２−クロロシクロブチルカ
ルボニル、２−フルオロシクロペンチルカルボニル、２
−クロロシクロペンチルカルボニル、２−フルオロシク
ロヘキシルカルボニル、２−クロロシクロヘキシルカル
ボニル、２−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、２
−ヒドロキシシクロブチルカルボニル、２−ヒドロキシ
シクロペンチルカルボニル、２−ヒドロキシシクロヘキ
シルカルボニル、２−メトキシシクロプロピルカルボニ
ル、２−メトキシシクロブチルカルボニル、２−メトキ
シシクロペンチルカルボニル、２−メトキシシクロヘキ
シルカルボニル、２−エトキシシクロプロピルカルボニ
ル、２−エトキシシクロブチルカルボニル、２−エトキ
シシクロペンチルカルボニル、２−エトキシシクロヘキ
シルカルボニル、２−シアノシクロプロピルカルボニ
ル、２−シアノシクロブチルカルボニル、２−シアノシ
クロペンチルカルボニル、２−シアノシクロヘキシルカ
ルボニル基であり得、好適には、フルオロアセチル、ジ
フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセ
チル、３−フルオロプロピオニル、３−クロロプロピオ
ニル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニ
ル、メトキシアセチル、３−メトキシプロピオニル、エ
トキシアセチル、シアノアセチル、３−シアノプロピオ
ニル、３−フルオロアクリロイル、２−フルオロシクロ
プロピルカルボニル、２，２−ジフルオロシクロプロピ
ルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニル、
２−フルオロシクロブチルカルボニル、２−クロロシク
ロブチルカルボニル、２−フルオロシクロペンチルカル
ボニル、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル、２−
ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、２−メトキシシ
クロプロピルカルボニル、２−エトキシシクロプロピル
カルボニル、２−シアノシクロプロピルカルボニル基で
あり、更に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロア
セチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、３−
フルオロプロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシ
アセチル、シアノアセチル、２−フルオロシクロプロピ
ルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニル、
２−フルオロシクロブチルカルボニル、２−メトキシシ
クロプロピルカルボニル基であり、特に好適には、フル
オロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセ
チル、クロロアセチル、３−フルオロプロピオニル、ヒ
ドロキシアセチル、メトキシアセチル、シアノアセチ
ル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。

【００１５】Ｒ² の置換されたベンゾイル基の置換基
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル
のような直鎖もしくは分鎖状のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基
（好適には、メチル、エチル基）；弗素、塩素、臭素、
沃素原子のようなハロゲン原子（好適には、弗素、塩素
原子）；またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、イソブトキシのような直鎖もしくは分鎖状のＣ₁ −
Ｃ₄ アルコキシ基（好適には、メトキシ、エトキシ基）
であり得、好適には、ハロゲン原子であり、特に好適に
は、弗素原子である。また、該置換基の数は、立体障害
等の問題を除き、１乃至５であり、好適には、１乃至３
であり、特に好適には１乃至２である。

【００１６】Ｒ² のジヒドロジオキサジニル基は、好適
には、５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−
３−イル基である。

【００１７】Ｒ³ の置換されていてもよい縮環されたヒ
ドロピリジル基の縮環されたヒドロピリジル部分は、例
えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリ
ダジンのような窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を
含有する５乃至６員環状ヘテロアリール環と縮環された
テトラヒドロピリジル基であり得、好適には、フランま
たはチオフェン環と縮環されたテトラヒドロピリジル基
であり、さらに好適には、４，５，６，７−テトラヒド
ロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル基または４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２，−ｃ］ピリ
ジン−５−イル基であり、特に好適には、４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−
イル基である。

【００１８】縮環されたヒドロピリジル基の置換基は、
例えば、水酸基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基；Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくはＣ
₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで置換されたＣ₁ −
Ｃ₄ アルコキシ基；Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシ基；Ｃ
₁ −Ｃ₁₈アルカノイルオキシ基；Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイ
ルオキシ基；Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニルオキ
シ基；Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ基；Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基；Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラル
キルオキシカルボニルオキシ基；フタリジルオキシ基；
（５−メチル−もしくは５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ基；アミノ
基；モノ−もしくはジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基；
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシ
もしくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで置換さ
れたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基；Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキ
ルアミノ基；Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルアミノ基；Ｃ₃ −
Ｃ₆ アルケノイルアミノ基；Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル
カルボニルアミノ基；Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルア
ミノ基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルアミノ基；Ｃ
₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシカルボニルアミノ基；フタリ
ジルアミノ基；（５−メチル−もしくは５−フェニル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
アミノ基またはニトロ基であり得る。

【００１９】上記置換基において、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ基等もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基のＣ₁ −Ｃ
₄ アルキル部分、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシ等のＣ
₁ −Ｃ₆ アルカノイル部分、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイルオ
キシ基等のＣ₃ −Ｃ₆ アルケノイル部分、Ｃ₃ −Ｃ₇ シ
クロアルキルカルボニルオキシ基等のＣ₃ −Ｃ₇ シクロ
アルキルカルボニル部分は、前記のＲ¹ またはＲ² にお
けるものと同様である。

【００２０】Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシ基等のＣ₇ −
Ｃ₁₃アラルキル部分は、例えば、ベンジル、ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチルであり得、好適には、ベン
ジル、フェネチルであり、特に好適には、ベンジルであ
る。また、環上には、置換基を有してもよく、それら
は、前記のＲ² のベンゾイル基の置換基と同様である。

【００２１】Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルオキシ基等のＣ₁
−Ｃ₁₈アルカノイル部分は、例えば、前記のＲ² におけ
るＣ₁ −Ｃ₁₀アルカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイルであり得、好適には、
Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイルであり、さらに好適には、Ｃ₂
−Ｃ₁₀アルカノイルであり、特に好適には、Ｃ₂ −Ｃ₅
アルカノイルである。Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオ
キシ基等のＣ₆ −Ｃ₁₀アリール部分は、フェニル、ナフ
チルであり得、好適には、フェニルである。また、環上
には、置換基を有してもよく、それらは、前記のＲ² の
ベンゾイル基の置換基と同様である。

【００２２】縮環されたヒドロピリジル基の置換基は、
好適には、水酸基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基；Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシメトキシ基；Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキ
シメトキシ基；メチル、メトキシ、フルオロもしくはク
ロロで置換されてもよいベンジルオキシ基；Ｃ₁ −Ｃ₁₈
アルカノイルオキシ基；Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケノイルオキシ
基；Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキルカルボニルオキシ基；メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンゾイルオキシ基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカル
ボニルオキシ基；メチル、メトキシ、フルオロもしくは
クロロで置換されてもよいベンジルオキシカルボニルオ
キシ基；フタリジルオキシ基；（５−メチル−もしくは
５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メトキシ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−Ｃ
₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ基；Ｃ₁−Ｃ₅ アルカノイルオ
キシメチルアミノ基；ベンジルアミノ基；Ｃ₁ −Ｃ₁₈ア
ルカノイルアミノ基；Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケノイルアミノ
基；Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルキルカルボニルアミノ基；メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンゾイルアミノ基；Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカル
ボニルアミノ基またはメチル、メトキシ、フルオロもし
くはクロロで置換されてもよいベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基であり、さらに好適には、水酸基、メトキシ
基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、
メトキシメトキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキシメ
トキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ
₄ アルケノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキルカ
ルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ基、フタリジルオキシ基、（５−メチル−もし
くは５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシ基、アミノ基またはｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基であり、特に好適には、水酸基、ピ
バロイルオキシメトキシ基、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルカノイルオ
キシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基また
は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メトキシ基であり、最も好適には、水酸基、
ピバロイルオキシメトキシ基、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル
オキシ基またはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ
基である。 また、置換位置は、好適には、テトラヒド
ロフロピリジルまたはテトラヒドロチエノピリジル環の
２位である。なお、水酸基もしくはアミノ基で２位が置
換されたテトラヒドロピリジル化合物、例えば、テトラ
ヒドロピロピリジル、テトラヒドロフロピリジルまたは
テトラヒドロチエノピリジル化合物等には、ケトーエノ
ール型の互変異性体が存在するが、その異性体およびそ
れらの混合物も本発明の化合物に包含される。

【００２３】

【化３】

【００２４】上記式中、Ｙは、イミノ基（−ＮＨ−）、
酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは、イミノ基（−Ｎ
Ｈ−）または酸素原子を示す。

【００２５】さらに、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
において、Ｒ¹ が結合している炭素原子等は不斉炭素原
子であり得、それらに基づく光学異性体が存在するが、
その異性体およびそれらの混合物も本発明の化合物に包
含される。さらにまた、一般式（Ｉ）で表わされる化合
物において、化合物中に、二重結合または／およびジ置
換シクロアルキル基が含まれる場合には、シス／トラン
スの異性体が存在するが、その異性体およびそれらの混
合物も本発明の化合物に包含される。

【００２６】また、化合物（Ｉ）は、容易に薬理上許容
される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との
塩をあげることができる。さらに、化合物（Ｉ）の水和
物も本発明に包含される。さらにまた、化合物（Ｉ）に
おいて、Ｒ³ がアミノ基で置換された縮環ヒドロピリジ
ル基である化合物は、金属イオンと錯体を形成すること
ができ、その錯体も本発明に包含される。それらの錯体
は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化
亜鉛、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化ニッケルとの錯体
をあげることができる。

【００２７】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、 １）Ｒ¹ が、置換されていてもよいフェニル基（該置換
基が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ
−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキ
シ基、ハロゲノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキルチオ基、ハロゲノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ
基、アミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイル基ハロゲノ−Ｃ
₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、カルボキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニ
トロ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基、ハロゲノ−
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基またはスルファモイル
基である。）である化合物、 ２）Ｒ¹ が、置換されていてもよいフェニル基（該置換
基が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子、フルオロ
置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
コキシ基、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキルチオ基、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルチオ基、アミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイル基、
フルオロ置換−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、
ニトロ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基、フルオロ
置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基またはスルファ
モイル基である。）である化合物、 ３）Ｒ¹ が、置換されていてもよいフェニル基（該置換
基が、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置
換−メチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フル
オロ置換−メトキシ基、メチルチオ基、フルオロ置換−
メチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、フルオロ置換
−アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ニトロ基、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基、フルオロ置換−メタンスルホニル基またはスル
ファモイル基である。）である化合物、 ４）Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基が、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチ
ルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、ホルミル基、ア
セチル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基またはニ
トロ基である。）である化合物、 ５）Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基が、弗素原
子または塩素原子である。）である化合物、 ６）Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
数が、１乃至３である化合物、 ７）Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
数が、１乃至２である化合物、 ８）Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
置換位置が、パラまたはオルトである化合物、 ９）Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルカノイル基、置換されたＣ
₂ −Ｃ₁₀アルカノイル基、置換されていてもよいＣ₃ −
Ｃ₆ アルケノイル基もしくはＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル
カルボニル基（該置換基が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルコキシ基またはシアノ基である。）、置換
されたベンゾイル基（該置換基が、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル
基、ハロゲン原子またはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基であ
る。）または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサ
ジン−３−イル基である化合物、 １０）Ｒ² が、置換されていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ₆ アル
カノイル基もしくはＣ₃ −Ｃ₆ シクロアルキルカルボニ
ル基（該置換基が、弗素原子、塩素原子、水酸基、メト
キシ基、エトキシ基またはシアノ基である。）、弗素原
子で置換されたベンゾイル基または５，６−ジヒドロ−
１，４，２−ジオキサジン−３−イル基である化合物、 １１）Ｒ² が、弗素原子で置換されていてもよい、Ｃ₂
−Ｃ₆ アルカノイル基またはＣ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル
カルボニル基である化合物、 １２）Ｒ² が、弗素原子で置換されていてもよい、Ｃ₂
−Ｃ₃ アルカノイル基またはＣ₃ −Ｃ₄ シクロアルキル
カルボニル基である化合物、 １３）Ｒ³ が、置換されてもよい窒素、酸素もしくは硫
黄原子を含有する５乃至６員環状ヘテロアリール環（該
置換基は、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくは
Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで置換されたＣ₁
−Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシ基、
Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノ
イルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニルオ
キシ基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ基、Ｃ₁
−Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラ
ルキルオキシカルボニルオキシ基、フタリジルオキシ
基、（５−メチル−もしくは５−フェニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ基、アミ
ノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ
基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオ
キシもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで置
換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラ
ルキルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルアミノ基、Ｃ
₃ −Ｃ₆ アルケノイルアミノ基、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアル
キルカルボニルアミノ基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニ
ルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシカルボニルアミノ基、
フタリジルアミノ基、（５−メチル−もしくは５−フェ
ニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルアミノ基またはニトロ基である。）と縮環された
テトラヒドロピリジル基である化合物、 １４）Ｒ³ が、置換されてもよいフランまたはチオフェ
ン環と縮環されたテトラヒドロピリジル基（該置換基
は、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
コキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくはＣ₆ −
Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで置換されたＣ₁ −Ｃ₄
アルコキシ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシ基、Ｃ₁ −
Ｃ₁₈アルカノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイルオ
キシ基、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニルオキシ
基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、
（５−メチル−もしくは５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ
基、、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル
オキシもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシで
置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃ア
ラルキルアミノ基、Ｃ₁−Ｃ₁₈アルカノイルアミノ基、
Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイルアミノ基、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロア
ルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボ
ニルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシカルボニルアミノ基、
フタリジルアミノ基、（５−メチル−もしくは５−フェ
ニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルアミノ基またはニトロ基である。）である化合
物、 １５）Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，６，７
−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル
基または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−５−イル基（該置換基は、水酸基、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシメトキシ
基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキシメトキシ基、メチ
ル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されても
よいベンジルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルオキシ
基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シク
ロアルキルカルボニルオキシ基、メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロで置換されてもよいベンゾイルオ
キシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基、メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンジルオキシカルボニルオキシ基、フタリジル
オキシ基、（５−メチル−もしくは５−フェニル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ
基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル
アミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキシメチルアミノ
基、ベンジルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカノイルアミノ
基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケノイルアミノ基、Ｃ₅ −Ｃ₆ シク
ロアルキルカルボニルアミノ基、メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロで置換されてもよいベンゾイルア
ミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルアミノ基また
はメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換さ
れてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基であ
る。）である化合物、 １６）Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，６，７
−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル
基または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−５−イル基（該置換基は、水酸基、メ
トキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、メトキシメト
キシ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキシメトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイルオキシ基、Ｃ
₃ −Ｃ₄アルケノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアル
キルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、（５−メチル
−もしくは５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メトキシ基、アミノ基またはｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ基ある。）である化合物、 １７）Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イ
ル基（該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメトキシ
基、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルカノイルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
コキシカルボニルオキシ基または（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ基で
ある。）である化合物 １８）Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イ
ル基（該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメトキシ
基、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイルオキシ基またはＣ₁ −Ｃ₄
アルコキシカルボニルオキシ基である。）である化合物 をあげることができる。一般式（Ｉ）における好適な化
合物として、以下の表１の化合物を具体的に例示するこ
とができる。

【００２８】

【化４】

【００２９】

【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ 番号Ｎｏ． ──────────────────────────────────── １ Ph DDOZ TTPy 2 2-F-Ph DDOZ TTPy 3 2-Cl-Ph DDOZ TTPy 4 2-CN-Ph DDOZ TTPy 5 2-NO₂Ph DDOZ TTPy 6 2-CHF₂-Ph DDOZ TTPy 7 2,6-diF-Ph DDOZ TTPy 8 2-F-6-Cl-Ph DDOZ TTPy 9 2-F-Ph Ac TTPy 10 2-Cl-Ph Ac TTPy 11 2-CN-Ph Ac TTPy 12 2-NO₂Ph Ac TTPy 13 2-CF₃-Ph Ac TTPy 14 2,6-diF-Ph Ac TTPy 15 2-F-6-Cl-Ph Ac TTPy 16 2,4-diF-Ph Ac TTPy 17 2-F-6-CN-Ph Ac TTPy 18 Ph Prop TTPy 19 2-F-Ph Prop TTPy 20 2-Cl-Ph Prop TTPy 21 2-Br-Ph Prop TTPy 22 2-I-Ph Prop TTPy 23 2-OH-Ph Prop TTPy 24 2-NO₂-Ph Prop TTPy 25 2-Cl-5-NH₂-Ph Prop TTPy 26 2-CN-Ph Prop TTPy 27 2-F-5-COOH-Ph Prop TTPy 28 2-F-4-Me-Ph Prop TTPy 29 2-CF₃-Ph Prop TTPy 30 2-F-4-OMe-Ph Prop TTPy 31 2-OCHF₂-Ph Prop TTPy 32 2-OCF₃-Ph Prop TTPy 33 3-OCH₂F-Ph Prop TTPy 34 4-SMe-Ph Prop TTPy 35 2-SCHF₂-Ph Prop TTPy 36 3-SCF₃-Ph Prop TTPy 37 2-SO₂Me-Ph Prop TTPy 38 2-SO₂Et-Ph Prop TTPy 39 2-SO₂CF₃-Ph Prop TTPy 40 4-CONH₂-Ph Prop TTPy 41 3-SO₂NH₂-Ph Prop TTPy 42 2-CHO-Ph Prop TTPy 43 2-Ac-Ph Prop TTPy 44 2-COCF₃-Ph Prop TTPy 45 2,6-di-F-Ph Prop TTPy 46 2-F-6-Cl-Ph Prop TTPy 47 2,4,6-tri-F-Ph Prop TTPy 48 2,3,4,5,6-pent-F-Ph Prop TTPy 49 2-F-6-CN-Ph Prop TTPy 50 2-F-6-NO₂-Ph Prop TTPy 51 2,6-di-F-4-Me-Ph Prop TTPy 52 2,4-di-Cl-Ph Prop TTPy 53 2-F-4-OH-Ph Prop TTPy 54 2-Cl-4-CO₂Me-Ph Prop TTPy 55 2-F-6-OCHF₂-Ph Prop TTPy 56 2-Cl-4-Et-Ph Prop TTPy 57 2-F-5-OEt-Ph Prop TTPy 58 Ph c-PrCO TTPy 59 2-F-Ph c-PrCO TTPy 60 2-Cl-Ph c-PrCO TTPy 61 2-Br-Ph c-PrCO TTPy 62 2-I-Ph c-PrCO TTPy 63 2-OH-Ph c-PrCO TTPy 64 2-NO₂-Ph c-PrCO TTPy 65 2-Cl-5-NH₂-Ph c-PrCO TTPy 66 2-CN-Ph c-PrCO TTPy 67 2-F-5-COOH-Ph c-PrCO TTPy 68 2-F-4-Me-Ph c-PrCO TTPy 69 2-CF₃-Ph c-PrCO TTPy 70 2-F-4-OMe-Ph c-PrCO TTPy 71 2-OCHF₂-Ph c-PrCO TTPy 72 2-OCF₃-Ph c-PrCO TTPy 73 3-OCH₂F-Ph c-PrCO TTPy 74 4-SMe-Ph c-PrCO TTPy 75 2-SCHF₂-Ph c-PrCO TTPy 76 3-SCF₃-Ph c-PrCO TTPy 77 2-SO₂Me-Ph c-PrCO TTPy 78 2-SO₂Et-Ph c-PrCO TTPy 79 2-SO₂CF₃-Ph c-PrCO TTPy 80 4-CONH₂-Ph c-PrCO TTPy 81 3-SO₂NH₂-Ph c-PrCO TTPy 82 2-CHO-Ph c-PrCO TTPy 83 2-Ac-Ph c-PrCO TTPy 84 2-COCF₃-Ph c-PrCO TTPy 85 2,6-di-F-Ph c-PrCO TTPy 86 2-F-6-Cl-Ph c-PrCO TTPy 87 2,4,6-tri-F-Ph c-PrCO TTPy 88 2,3,4,5,6-pent-F-Ph c-PrCO TTPy 89 2-F-6-CN-Ph c-PrCO TTPy 90 2-F-6-NO₂-Ph c-PrCO TTPy 91 2,6-di-F-4-Me-Ph c-PrCO TTPy 92 2,4-di-Cl-Ph c-PrCO TTPy 93 2-F-4-OH-Ph c-PrCO TTPy 94 2-Cl-4-CO₂Et-Ph c-PrCO TTPy 95 2-F-6-OCHF₂-Ph c-PrCO TTPy 96 2-Cl-4-Et-Ph c-PrCO TTPy 97 2-F-5-OEt-Ph c-PrCO TTPy 98 2-F-Ph 3-F-Prop TTPy 99 2-Cl-Ph 3-F-Prop TTPy 100 2-CN-Ph 3-F-Prop TTPy 101 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop TTPy 102 2-F-6-Cl-Ph 3-F-Prop TTPy 103 2-F-6-CN-Ph 3-F-Prop TTPy 104 2-NO₂-Ph 3-F-Prop TTPy 105 2-F-4-CN-Ph 3-F-Prop TTPy 106 2-F-Ph c-BuCO TTPy 107 2-Cl-Ph c-BuCO TTPy 108 2-CN-Ph c-BuCO TTPy 109 2-F-Ph HOCH₂CO TTPy 110 2-Cl-Ph HOCH₂CO TTPy 111 2-CN-Ph CF₃CO TTPy 112 2-F-Ph CF₃CO TTPy 113 2-Cl-Ph CF₃CO TTPy 114 2-F-Ph CHO TTPy 115 2-Cl-Ph CHO TTPy 116 2-F-Ph Bur TTPy 117 2-Cl-Ph Bur TTPy 118 2-F-Ph i-Bur TTPy 119 2-Cl-Ph i-Bur TTPy 120 2-F-Ph Var TTPy 121 2-Cl-Ph Var TTPy 122 2-F-Ph Piv TTPy 123 2-F-6-Cl-Ph Piv TTPy 124 2-F-Ph i-Var TTPy 125 2-Cl-Ph Hxn TTPy 126 2-F-Ph Dcn TTPy 127 2-Cl-Ph 1-Butn TTPy 128 2-F-Ph c-PnCO TTPy 129 2-F-Ph c-HxCO TTPy 130 2-F-Ph c-HpCO TTPy 131 2-F-Ph CH₂FCO TTPy 132 2-F-Ph CHF₂CO TTPy 133 2-Cl-Ph CHF₂CO TTPy 134 2-CN-Ph CHF₂CO TTPy 135 2-F-Ph MeO-CH₂CO TTPy 136 2-Cl-Ph MeO-CH₂CO TTPy 137 2-F-Ph NC-CH₂CO TTPy 138 2-Cl-Ph NC-CH₂CO TTPy 139 2,6-di-F-Ph NC-CH₂CO TTPy 140 2-F-Ph 3-Cl-Prop TTPy 141 2-Cl-Ph 3-Cl-Prop TTPy 142 2-F-Ph 3-OH-Prop TTPy 143 2-Cl-Ph 3-OH-Prop TTPy 144 2-F-Ph 3-MeO-Prop TTPy 145 2-F-Ph 3-CN-Prop TTPy 146 2-F-Ph 4-F-Bur TTPy 147 2-Cl-Ph 4-Cl-Bur TTPy 148 2-F-Ph 4-F-PhCO TTPy 149 2-Cl-Ph 4-F-PhCO TTPy 150 2-CN-Ph 4-F-PhCO TTPy 151 2-F-Ph 2,4-di-F-PhCO TTPy 152 2-Cl-Ph 2,4-di-F-PhCO TTPy 153 2-NO₂-Ph 2,4-di-F-PhCO TTPy 154 2-F-Ph 3-Br-Prop TTPy 155 2-F-Ph 3-I-Prop TTPy 156 2-F-Ph Ac TFPy 157 2-Cl-Ph Ac TFPy 158 2-CN-Ph Ac TFPy 159 2-NO₂-Ph Ac TFPy 160 2-F-Ph Prop TFPy 161 2-Cl-Ph Prop TFPy 162 2-CN-Ph Prop TFPy 163 2-NO₂-Ph Prop TFPy 164 2-F-Ph 3-F-Prop TFPy 165 2-Cl-Ph 3-F-Prop TFPy 166 2-CN-Ph 3-F-Prop TFPy 167 2-NO₂-Ph 3-F-Prop TFPy 168 2-F-Ph c-PrCO TFPy 169 2-Cl-Ph c-PrCO TFPy 170 2-CN-Ph c-PrCO TFPy 171 2-NO₂-Ph c-PrCO TFPy 172 2,6-di-F-Ph c-PrCO TFPy 173 2-F-6-Cl-Ph c-PrCO TFPy 174 2,6-di-F-Ph 4-F-PhCO TTPy 175 2-F-Ph c-PrCO 2-NO₂-TTPy 176 2-F-Ph c-PrCO 2-NH₂-TFPy 177 2-F-Ph c-PrCO 2-NH₂-TTPy 178 2-F-Ph c-PrCO 2-AcNH-TFPy 179 2-F-Ph c-PrCO 2-AcNH-TTPy 180 2-F-Ph c-PrCO 2-Bur-NH-TFPy 181 2-F-Ph c-PrCO 2-Bur-NH-TTPy 182 2-F-Ph c-PrCO 2-Piv-NH-TTPy 183 2-F-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCONH)-TFPy 184 2-F-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCONH)-TTPy 185 2-F-Ph c-PrCO 2-OH-TFPy 186 2-Cl-Ph c-PrCO 2-OH-TTPy 187 2-F-Ph Prop 2-OH-TTPy 188 2-F-Ph c-PrCO 2-OH-TTPy 189 2-F-Ph c-PrCO 2-AcO-TFPy 190 2-F-Ph c-PrCO 2-AcO-TTPy 191 2-F-Ph c-PrCO 2-Prop-O-TFPy 192 2-F-Ph c-PrCO 2-Prop-O-TTPy 193 2-F-Ph c-PrCO 2-Bur-O-TFPy 194 2-F-Ph c-PrCO 2-Bur-O-TTPy 195 2-F-Ph c-PrCO 2-Piv-O-TFPy 196 2-F-Ph c-PrCO 2-Piv-O-TTPy 197 2-F-Ph c-PrCO 2-Var-O-TTPy 198 2-F-Ph c-PrCO 2-Hxn-O-TTPy 199 2-F-Ph c-PrCO 2-Nnn-O-TTPy 200 2-F-Ph c-PrCO 2-Dcn-O-TTPy 201 2-F-Ph c-PrCO 2-Plt-O-TTPy 202 2-F-Ph c-PrCO 2-Bnz-O-TTPy 203 2-F-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCOO)-TTPy 204 2-F-Ph c-PrCO 2-(t-BuO)-TTPy 205 2-F-Ph c-PrCO 2-Bn-O-TTPy 206 2-F-Ph c-PrCO 2-MeOCH₂O-TTPy 207 2-F-Ph c-PrCO 2-Piv-OCH₂O-TTPy 208 2-F-Ph c-PrCO 2-Phz-O-TTPy 209 2-F-Ph c-PrCO 2-MOD-O-TTPy 210 2-F-Ph c-PrCO 2-MeO-TTPy 211 2-F-Ph c-PrCO 2-EtO-TTPy 212 2-F-Ph c-PrCO 2-Lar-O-TTPy 213 2-F-Ph c-PrCO 2-Acr-O-TTPy 214 2-F-Ph c-PrCO 2-c-HxCO-O-TTPy 215 2-F-Ph c-PrCO 2-MeOCO-O-TTPy 216 2-F-Ph c-PrCO 2-EtOCO-O-TTPy 217 2-F-Ph c-PrCO 2-Fo-NH-TTPy 218 2-F-Ph c-PrCO 2-Prop-NH-TTPy 219 2-F-Ph c-PrCO 2-MeNH-TTPy 220 2-F-Ph c-PrCO 2-EtNH-TTPy 221 2-F-Ph c-PrCO 2-Me₂NH-TTPy 222 2-F-Ph c-PrCO 2-Acr-NH-TTPy 223 2-F-Ph c-PrCO 2-c-HxCO-NH-TTPy 224 2-F-Ph c-PrCO 2-MeOCONH-TTPy 225 2-F-Ph c-PrCO 2-EtOCO-NH-TTPy 226 2-F-Ph c-PrCO 2-Bnz-NH-TTPy 227 2-F-Ph c-PrCO 2-Bnz-O-TFPy 228 2-F-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCOO)-TFPy 229 2-F-Ph Prop 2-NO₂-TTPy 230 2-F-Ph c-PrCO 2-BnOCO-O-TTPy 231 2-F-Ph c-PrCO 2-BnOCO-NH-TTPy 232 2-F-Ph c-PrCO 2-oxo-HFPy 233 2-Cl-Ph c-PrCO 2-oxo-HTPy 234 2-F-Ph Prop 2-oxo-HTPy 235 2-F-Ph c-PrCO 2-oxo-HTPy 236 2-F-Ph Prop 2-AcO-TTPy 237 2-F-Ph Prop 2-Prop-O-TTPy 238 2-F-Ph Prop 2-Bur-O-TTPy 239 2-F-Ph Prop 2-Piv-O-TTPy 240 2-F-Ph Prop 2-Var-O-TTPy 241 2-F-Ph Prop 2-Hxn-O-TTPy 242 2-F-Ph Prop 2-MeOCO-O-TTPy 243 2-F-Ph Prop 2-EtOCO-O-TTPy 244 2-F-Ph Prop 2-(t-BuOCOO)-TTPy 245 2-F-Ph Prop 2-Bnz-O-TTPy 246 2-F-Ph Prop 2-NH₂-TTPy 247 2-F-Ph Prop 2-AcNH-TTPy 248 2-F-Ph Prop 2-Prop-NH-TTPy 249 2-F-Ph Prop 2-Bur-NH-TTPy 250 2-F-Ph Prop 2-(t-BuOCONH)-TTPy 251 2-F-Ph Prop 2-BnOCO-NH-TTPy 252 2-Cl-Ph c-PrCO 2-AcO-TTPy 253 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Prop-O-TTPy 254 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Bur-O-TTPy 255 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Piv-O-TTPy 256 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Var-O-TTPy 257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Hxn-O-TTPy 258 2-Cl-Ph c-PrCO 2-MeOCO-O-TTPy 259 2-Cl-Ph c-PrCO 2-EtOCO-O-TTPy 260 2-Cl-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCOO)-TTPy 261 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Bnz-O-TTPy 262 2-Cl-Ph c-PrCO 2-NH₂-TTPy 263 2-Cl-Ph c-PrCO 2-AcNH-TTPy 264 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Prop-NH-TTPy 265 2-Cl-Ph c-PrCO 2-Bur-NH-TTPy 266 2-Cl-Ph c-PrCO 2-(t-BuOCONH)-TTPy 267 2-Cl-Ph c-PrCO 2-BnOCO-NH-TTPy 268 2-F-Ph c-PrCO 2-MeOCH₂-NH-TTPy 269 2-F-Ph c-PrCO 2-Phz-NH-TTPy 270 2-F-Ph c-PrCO 2-MOD-NH-TTPy 271 2-F-Ph c-PrCO 2-Piv-OCH₂-NH-TTPy 272 2-F-Ph 2-F-c-PrCO TTPy 273 2-F-Ph 2-F-c-PrCO TFPy 274 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-OH-TTPy 275 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-oxo-HTPy 276 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-AcO-TTPy 277 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-Bur-O-TTPy 278 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-Piv-O-TTPy 279 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 2-Piv-OCH₂-O-TTPy 280 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO TTPy 281 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-OH-TTPy 282 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-oxo-HTPy 283 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-AcO-TTPy 284 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-Bur-TTPy 285 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-Piv-O-TTPy 286 2-Cl-Ph 2-F-c-PrCO 2-Piv-OCH₂-O-TTPy 287 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO TTPy 288 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 2-OH-TTPy 290 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 2-AcO-TTPy 291 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 2-Bur-O-TTPy ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。

【００３０】Ac ：アセチル Acr ：アクリロイル Bn ：ベンジル Bnz ：ベンゾイル c-Bu ：シクロブチル Bur ：ブチリル Butn ：ブテノイル Dcn ：デカノイル DDOZ ：５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン
−３−イル Et ：エチル Fo ：ホルミル c-Hp ：シクロヘプチル HFPy ：２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ
［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル HTPy ：２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル c-Hx ：シクロヘキシル Hxn ：ヘキサノイル Lar ：ラウロイル。

【００３１】Me ：メチル MOD ：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル Nnn ：ノナノイル Ph ：フェニル Phz ：フタリジル Piv ：ピバロイル Plt ：パルミトイル c-Pn ：シクロペンチル c-Pr ：シクロプロピル Prop ：プロピオニル TFPy ：４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−
ｃ］ピリジン−５−イル TTPy ：４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−５−イル Var ：バレリル。

【００３２】また、上記表中、好適には、例示化合物番
号Ｎｏ．２、３、７、９、１０、１１、１２、１９、２
０、２４、２６、２９、５８、５９、６０、６１、６
２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７
０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７
８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８
６、８９、９０、９８、９９、１０６、１０７、１０
８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１
６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２
２、１２４、１２５、１２８、１２９、１３１、１３
２、１３３、１３５、１３７、１４０、１４２、１４
４、１４９、１５１、１５６、１６０、１６８、１７
７、１８４、１８６、１８７、１８８、１９０、１９
２、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２０
０、２０１、２０３、２０４、２０６、２０７、２０
８、２０９、２１０、２３３、２３４、２３５、２３
６、２３８、２３９、２５２、２５３、２５４、２５
５、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７
９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８
５、２８６、２８７、２８８、２８９および２９０の化
合物をあげることができ、さらに好適には、例示化合物
番号Ｎｏ．９、１０、１９、２０、５９、６０、６３、
６４、６６、６９、７１、７２、７５、７６、８３、８
４、８５、８６、９８、１０６、１１３、１１６、１１
８、１２０、１２２、１２５、１２８、１２９、１３
１、１３２、１８６、１８７、１８８、１９０、１９
２、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２０
０、２０３、２０７、２０９、２３３、２３４、２３
５、２３６、２３８、２３９、２５２、２５３、２５
４、２５５、２７４、２７５、２７６、２７７、２７
８、２７９、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５
および２８６の化合物をあげることができ、特に好適に
は、例示化合物番号Ｎｏ．１９、５９、６０、１８６、
１８７、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１
９７、１９８、２０３、２０７、２３３、２３４、２３
５、２５２、２７４、２７５および２７６の化合物をあ
げることができる。本発明の一般式(I) を有する化合物
は、以下の方法に従って容易に製造される。

【００３３】

【化５】

【００３４】上記式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は、前述
したものと同意義を示し、Ｒ³aは、水酸基もしくはニト
ロ基で置換されていてもよい縮環されたヒドロピリジル
基を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素
原子）を示す。

【００３５】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、化合物(I) において、Ｒ³ が水酸基
もしくはニトロ基で置換されていてもよい縮環されたヒ
ドロピリジル基である化合物(Ia)を製造する工程で、不
活性溶剤の存在下または非存在下（好適には、不活性溶
剤の存在下）、塩基の存在下または非存在下（好適に
は、塩基の存在下）、一般式(II)を有する化合物と一般
式(III) を有する化合物を反応させることによって達成
される。

【００３６】使用される塩基は、例えば、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］−５−ノネンのような有機アミン類、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ
る。塩基の量は、好適には、原料化合物(II)に対して、
等モル乃至５倍モルである。また、原料化合物(III)
は、塩基を兼ねて、または有機アミン類は、溶剤を兼ね
て、大過剰使用することができる。

【００３７】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル
のようなエステル類、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコ
ールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホリルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適
には、アミド類またはスルホキシド類である。

【００３８】反応温度は、原料化合物(II)、(III) およ
び溶媒の種類等により異なるが、通常０℃乃至２００℃
（好適には、室温付近乃至１５０℃）であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、１乃至２４時間（好適
には、２乃至１５時間）である。反応終了後、本反応の
目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、析出してくる結晶を濾取することまたは水を加
え、必要に応じて、中和して、酢酸エチルのような水不
混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去
することにより得ることができ、必要ならば常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００３９】第Ａ２工程は、所望の工程で、（１）Ｒ³ _a
に含まれる水酸基をアルキル化、アラルキル化またはア
シル化する反応、（２）Ｒ³ _aに含まれるニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応および（３）得られたアミノ基をア
ルキル化、アラルキル化またはアシル化する反応を含
む。

【００４０】水酸基をアルキル化、アラルキル化または
アシル化する反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化
合物(Ia)の相当するヒドロキシ化合物を相当するアルキ
ルハライド、アラルキルハライドまたはアシルハライド
もしくは酸無水物（例えば、メチルヨーダイド、エチル
ブロマイド、エチルヨーダイド、プロピルクロライド、
プロピルブロマイド、ブチルクロライド、ブチルヨーダ
イドのようなＣ₁ −Ｃ₄ アルキルハライド；ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド、ｐ−メチルベンジルク
ロライド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−クロ
ロベンジルクロライド、ｐ−フルオロベンジルクロライ
ド、ナフチルメチルクロライドのようなＣ₇ −Ｃ₁₃アラ
ルキルハライド；メトキシメチルクロライド、１−メト
キシエチルクロライド、２−メトキシエチルクロライ
ド、１−メトキシプロピルクロライド、１−メトキシブ
チルクロライド、エトキシメチルクロライド、プロポキ
シメチルクロライド、ブトシメチルクロライド、アセト
キシメチルクロライド、１−アセトキシエチルクロライ
ド、２−アセトキシエチルクロライド、１−アセトキシ
プロピルクロライド、１−アセトキシブチルクロライ
ド、プロピオニルオキシメチルクロライド、ブチリルオ
キシメチルクロライド、バレリルオキシメチルクロライ
ド、ピバロイルオキシメチルクロライド、ベンゾイルオ
キシメチルクロライド、１−ベンゾイルオキシエチルク
ロライド、ｐ−メチルベンゾイルオキシメチルクロライ
ド、ｐ−メトキシベンゾイルオキシメチルクロライド、
ｐ−クロロベンゾイルオキシメチルクロライド、ｐ−フ
ルオロベンゾイルオキシメチルクロライド、ナフトイル
オキシメチルクロライドのようなＣ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀
アリールカルボニルオキシで置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アル
キルハライド；アセチルクロライド、プロピオニルクロ
ライド、ブチリルクロライド、ブチリルブロマイド、バ
レリルクロライド、イソバレリルクロライド、ピバロイ
ルクロライド、ヘキサノイルクロライド、ノナノイルク
ロライド、デカノイルクロライド、ラウロイルクロライ
ド、パルミトイルクロライド、ステアロイルクロライ
ド、ギ酸と酢酸の無水物、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸のようなＣ₂ −Ｃ₁₈アルカノイルハライド
もしくはギ酸を含むそれらの酸の無水物；アクリロイル
クロライド、メタアクリロイルクロライド、クロトノイ
ルクロライド、２−ヘキセノイルクロライドのようなＣ
₃ −Ｃ₆ アルケノイルハライド；シクロプロパンカルボ
ニルクロライド、シクロブタンカルボニルクロライド、
シクロペンタンカルボニルクロライド、シクロヘキサン
カルボニルクロライド、シクロヘキプタンカルボニルク
ロライドのようなＣ₃−Ｃ₇ シクロアルカンカルボニル
ハライド；ベンゾイルクロライド、ｐ−メチルベンゾイ
ルクロライド、ｐ−メトキシベンゾイルクロライド、ｐ
−クロロベンゾイルクロライド、ｐ−フルオロベンゾイ
ルクロライド、ナフトイルクロライドのようなＣ₆ −Ｃ
₁₀アリールカルボニルハライド；メトキシカルボニルク
ロライド、エトキシカルボニルクロライド、プロポキシ
カルボニルクロライド、イソプロポキシカルボニルクロ
ライド、ブトキシカルボニルクロライド、ｔ−ブトキシ
カルボニルクロライド、二炭酸ジメチル、二炭酸ジエチ
ル、二炭酸ジプロピル、二炭酸ジイソプロピル、二炭酸
ジブチル、二炭酸ジｔ−ブチルのようなＣ₁ −Ｃ_４アル
コキシカルボニルハライドもしくはＣ_１ −Ｃ₄ アルキ
ル炭酸無水物；ベンジルオキシカルボニルクロライド、
ｐ−メチルベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−ク
ロロベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−フルオ
ロベンジルオキシカルボニルクロライド、ナフチルメチ
ルオキシカルボニルクロライドのようなＣ₇ −Ｃ₁₃アラ
ルキルオキシカルボニルハライド；フタリジルクロライ
ドのようなフタリジルハライド；または（５−メチル−
もしくは５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルクロライドのような置換メチル
ハライド）と反応させることによって行われる。

【００４１】使用される塩基は、例えば、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金
属水素化物である。

【００４２】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル
のようなエステル類、アセトニトリルのようなニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリルアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、
アミド類である。

【００４３】反応温度は、原料化合物(IIIa)および溶媒
の種類等により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃
（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適
には、１乃至１０時間）である。

【００４４】ニトロ基をアミノ基に変換する反応は、不
活性溶剤中、酸の存在下、化合物(Ia)の相当するニトロ
化合物を金属粉と反応させることによって行われる。
使用される金属粉は、例えば、鉄粉、錫粉、亜鉛粉であ
り得、好適には、鉄粉、錫粉である。

【００４５】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、
好適には、塩酸、酢酸である。

【００４６】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、水、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類、上記の使用
される酸類またはそれらの混合溶剤であり得、好適に
は、水と酸類の混合溶剤である。

【００４７】反応温度は、原料化合物(IIIa)および溶媒
の種類等により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃
（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、１５分間乃至２０時間（好適
には、３０分間乃至１０時間）である。また、有機酸
中、下記の酸無水物の存在下、本反応を行うことによ
り、アミノ基がアシル化された化合物が得られる。

【００４８】また、後述するＣ法第２工程（４）と同様
にして、ニトロ基をアミノ基に変換することもできる。
この際、Ｒ¹ に含まれるニトロ基も同時に、アミノ基に
変換される。

【００４９】アミノ基をアルキル化、アラルキル化また
はアシル化する反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物(Ia)の相当するアミノ化合物を相当するアルキル
ハライド、アラルキルハライドまたはアシルハライドも
しくは酸無水物（例えば、上記のＣ₁ −Ｃ₄ アルキルハ
ライド、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイ
ルオキシもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ
で置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルハライド、Ｃ₇ −Ｃ₁₃
アラルキルハライド、Ｃ₂ −Ｃ₁₈アルカノイルハライド
もしくはギ酸を含むそれらの酸の無水物、Ｃ₃ −Ｃ₆ ア
ルケノイルハライド、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルカンカルボ
ニルハライド、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルハライ
ド、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルハライドもしくは
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル炭酸無水物、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキル
オキシカルボニルハライド、フタリジルハライドまたは
（５−メチルもしくは５−フエニル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルハライド）と反応
させることによって行われる。なお、モノ−Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキルアミノ化合物を製造する場合には、約１当量の
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルハライドを使用し、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキルアミノ化合物を製造する場合には、約２当量以
上のＣ₁ −Ｃ₄ アルキルハライドを使用するのが好まし
い。

【００５０】使用される塩基、不活性溶剤及び反応条件
は、前記Ａ法第１工程のものと同様である。反応終了
後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採
取される。例えば、不溶物が存在する場合には、それを
濾別し、水を加え、必要に応じて、中和して、酢酸エチ
ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、
抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等でさらに精製することができる。

【００５１】化合物（Ｉ）の塩は、常法、例えば、エー
テル等の不活性溶剤中、化合物（Ｉ）を塩酸、マレイン
酸等の酸と処理し、析出する結晶を濾別することによっ
て、製造することができる。光学活性な化合物（Ｉ）
は、光学活性な原料化合物（II）を使用するか、ラセミ
体の化合物（Ｉ）を常法、例えば、分別晶析、液体クロ
マトグラフィー等により光学分割することによって、得
ることができる。

【００５２】原料化合物（III)は、公知であるかまたは
公知の方法（例えば、M. Podestaet. al., Eur. J. Me
d. Chem.-Chim. Ther. 9(5), 487-490(1974)、特開昭6
1-246186号公報) により容易に製造される。また、化合
物（III)において、Ｒ³aが、ニトロ基で置換された縮環
されたヒドロピリジル基である化合物は、公知であるか
または公知の方法（例えば、特開昭 62-103088号公報
等) により容易に製造されるＲ³aが縮環されたヒドロピ
リジル基である化合物のイミノ基をアシル基等（例え
ば、前記のＣ₁ −Ｃ₁₈アルカノイル基等）で保護し（本
保護化反応は、前記Ａ法第Ａ２工程（３）と同様に行わ
れる。）、次いで、不活性溶剤中（例えば、酢酸、プロ
ピオン酸のような脂肪酸、無水酢酸、無水プロピオン酸
のような酸無水物またはそれらの混合溶剤等）、ニトロ
化剤（例えば、発煙硝酸、無水の硝酸等）と０℃乃至５
０℃で、１５分間乃至５時間反応させ、ニトロ化し、最
後に、酸（例えば、含水塩酸、含水硫酸等）と２０℃乃
至１００℃で、１５分間乃至５時間反応させ、保護基を
除去することによっても製造される。また、原料化合物
（II）は、以下の方法により容易に製造される。

【００５３】

【化６】

【００５４】

【化７】

【００５５】

【化８】

【００５６】

【化９】

【００５７】上記式中、Ｒ¹ およびＸは、前述したもの
と同意義を示し、Ｒ¹ _aは、前記Ｒ¹において、シアノ、
カルボキシおよびアルコキシカルボニル置換基が除か
れ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルおよびハロゲノ−Ｃ₂ −Ｃ
₅ アルカノイル置換基が保護されている他、Ｒ¹ と同意
義を示し、Ｒ¹ _bは、前記Ｒ¹ において、アミノ、シア
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルおよび
アルコキシカルボニル置換基が除かれ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アル
カイル、ハロゲノ−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイルおよび水酸
置換基が保護されている他、Ｒ¹ と同意義を示し、Ｒ¹ _C
は、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルおよびハロゲノ−Ｃ₂ −Ｃ
₅ アルカノイル置換基が保護されている他、Ｒ¹ と同意
義を示し、Ｒ² _aは、前記Ｒ² において、ジヒドロジオキ
サジニル基が除かれている他、Ｒ² と同意義を示し、Ｒ
⁴ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示し、Ｒ⁵ は、前記Ｒ²
において、水酸置換基が保護され、ジヒドロジオキサジ
ニル基が除かれている他、Ｒ² からカルボニル部分が除
かれた基と同意義を示し、Ｒ⁵ _aは、前記Ｒ² において、
ジヒドロジオキサジニル基が除かれている他、Ｒ²から
カルボニル部分が除かれた基と同意義を示す。

【００５８】また、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルおよびハロ
ゲノ−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイルの保護基は、アルデヒ
ド、ケトンの保護基として、有機化学の分野で通常使用
されるものなら、特に限定されず、例えば、カルボニル
部分を含む形で、式 ＝Ｃ（ＯＲ⁶ ）（ＯＲ⁷ ） （XV） （式中、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、同一または異なって、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示すかまたはＲ⁶ およびＲ⁷ が
共同してエチレン、トリメチレンのようなＣ₂ −Ｃ₃ ア
ルキレン基を形成する。）を有するアセタール、ケター
ルであり得、好適には、Ｒ⁶ およびＲ⁷ がメチル、エチ
ル基であるかまたはＲ⁶ およびＲ⁷ が共同してエチレ
ン、トリメチレン基を形成する。

【００５９】水酸基の保護基は、有機化学の分野で通常
使用されるものなら特に限定されず、例えば、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニルのような環状エー
テルをあげることができる。

【００６０】Ｂ法は、一般式（II）において、Ｒ² が、
ジヒドロジオキサジニル基である化合物（II_a ）を製造
する方法である。第Ｂ１工程は、一般式（Ｖ）を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類）、塩基の存
在下（例えば、ナトリウム メトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、カトリウム ｔ−ブトキサイドのよう
なアルカリ金属アルコキサイド類）、一般式（IV）を有
する化合物をヒドロキシアミンもしくはその鉱酸塩（例
えば、塩酸塩、硫酸塩等）と、０℃乃至１５０℃（好適
には、室温付近乃至１００℃）で、１乃至２４時間（好
適には、２乃至１５時間）反応させることによって行わ
れる。

【００６１】第Ｂ２工程は、一般式（VI）を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、水、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類）、塩基の存
在下（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類）、化合物（Ｖ）
を、一般式 Ｘ^a ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｘ^b （XVI ） （式中、Ｘ^a およびＸ^b は、同一または異なってハロゲ
ン原子を示す。）を有する化合物と、０℃乃至２００℃
（好適には、室温付近乃至１５０℃）で、１乃至２４時
間（好適には、２乃至１５時間）反応させることによっ
て行われる。

【００６２】第Ｂ３工程は、所望の工程で、（１）Ｒ¹ _a
に含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル
基の保護基を除去する反応、（２）Ｒ¹ _aに含まれるハロ
ゲン原子をシアノ基に変換する反応および（３）Ｒ¹ _aに
含まれるハロゲン原子をカルボキシ基に変換し、更にカ
ルボキシ基をＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基に変換
する反応を含む。

【００６３】アルカノイル基等の保護基の除去反応は、
有機化学の分野で通常使用される方法で行われ、例え
ば、アセタール、ケタールは、相当する化合物（VI）を
不活性溶剤（例えば、水、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸
のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等）と、
０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至５０℃）で、１
０分乃至５時間（好適には、３０分乃至２時間）反応さ
せることにより除去される。

【００６４】ハロゲン原子をシアノ基に変換する反応
は、相当する化合物（VI）を、不活性溶剤（例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類）中、青酸ナトリウム、青酸カリウム、青
酸銅のような金属青酸塩と、０℃乃至２００℃（好適に
は、室温乃至１５０℃）で、１乃至２４時間（好適に
は、２乃至１５時間）反応させることによって行われ
る。

【００６５】ハロゲン原子をカルボキシ基に変換する反
応は、相当する化合物（VI）を、不活性溶剤（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類）中、金属マグネシウムと、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１００℃）で、３０分乃至２４時間
（好適には、１乃至１０時間）反応させ、得られたグリ
ニヤール試薬に炭酸ガスを０℃乃至１５０℃（好適に
は、室温乃至１００℃）で、３０分乃至２４時間（好適
には、１乃至１０時間）反応させることによって行われ
る。

【００６６】カルボキシ基をＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカル
ボニル基に変換する反応は、相当するカルボン酸を、酸
（例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような鉱酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸等）の存在化、メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブタノールのようなＣ₁ −Ｃ₄ アルコール類と、０℃乃
至１００℃（好適には、室温乃至５０℃）で、３０分乃
至５時間（好適には、１時間乃至２時間）反応させるこ
とにより行われる。本反応は、通常大過剰のＣ₁ −Ｃ₄
アルコールを溶剤を兼ねて使用する。

【００６７】第Ｂ４工程は、一般式（II_a ）を有する化
合物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、メチレ
ンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類）、化合物（VII ）を塩素、臭素、沃
素のようなハロゲンまたは過酸化ベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下、Ｎ−クロロスクシイミド、Ｎ−
ブロモスクシイミド、Ｎ−ヨードスクシイミドのような
ハロゲノイミド類と、０℃乃至１００℃（好適には、室
温乃至５０℃）で、３０分乃至２０時間（好適には、１
時間乃至１５時間）反応させることにより行われる。

【００６８】Ｃ法は、一般式（II）において、Ｒ² が、
Ｒ² _a（Ｒ² からジヒドロジオキサジニル基が除かれた
基）である化合物（II_b ）を製造する方法である。第Ｃ
１工程は、一般式（IX）を有する化合物を製造する工程
で、不活性溶剤中（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類）中、一般式（VIII）
を有する化合物を金属マグネシウムと、０℃乃至１５０
℃（好適には、室温乃至１００℃）で、３０分乃至２４
時間（好適には、１乃至１０時間）反応させ、得られた
グリニヤール試薬に、一般式 Ｒ⁵ _b−ＣＮ （XVII） Ｒ⁵ _c−ＣＯＸ （XVIII ） Ｒ⁵ −ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵ _c （XIX ） （式中、Ｒ⁵ およびＸは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ⁵ _bは、シアノ置換基が除かれている他、Ｒ⁵ と同
意義を示し、Ｒ⁵ _cは、水素原子か除かれている他、Ｒ⁵
と同意義を示す。）を有する化合物を０℃乃至１５０℃
（好適には、室温乃至１００℃）で、３０分乃至２４時
間（好適には、１乃至１０時間）反応させることによっ
て行われる。

【００６９】第Ｃ２工程は、所望の工程で、（１）Ｒ¹ _b
に含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル
基の保護基を除去する反応、（２）Ｒ¹ _b，Ｒ⁵ 等に含ま
れる水酸基の保護基を除去する反応、（３）Ｒ¹ _bに含ま
れるハロゲン原子をシアノ基に変換し、シアノ基を順次
カルバモイル基およびカルボキシ基に変換し、更にカル
ボキシ基をＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基に変換す
る反応、（４）Ｒ¹ _bに含まれるニトロ基をアミノ基に変
換する反応および（５）Ｒ¹ _bに含まれるアルキルチオ基
をスルファモイル基に変換する反応を含む。アルカノイ
ル基等の保護基の除去反応および水酸基の保護基である
環状エーテル基の除去反応は、前記第Ｂ３工程（１）の
反応と同様に行われる。

【００７０】ハロゲン原子をシアノ基に変換する反応
は、前記第Ｂ３工程（２）の反応と同様に行われる。な
お、本反応では、原料化合物（IX）において、Ｒ⁵ にハ
ロゲン原子が含まれないものを用いることが好ましい。
また、Ｒ⁵ にハロゲン原子を含む化合物を用いて、その
ハロゲン原子をシアノ基に変換することもできる。

【００７１】シアノ基を順次カルバモイル基およびカル
ボキシ基に変換する反応は、相当する化合物（IX）を、
含水鉱酸（例えば含水硫酸、含水塩酸、含水硝酸等）
と、０℃乃至２００℃（好適には、室温乃至１００℃）
で、１乃至２４時間（好適には、２乃至１５時間）反応
させることによって行われる。本反応において、酸濃度
を調節することにより、カルバモイル基およびカルボキ
シ基に段階的に変換された化合物が得られる。例えば、
約９０％硫酸中で反応させ、カルバモイル基に変換さ
せ、次いで、これを約６０％硫酸中で反応させ、カルボ
キシ基に変換させることができる。カルボキシ基をＣ₁
−Ｃ₄ アルコキシカルボニル基に変換する反応は、前記
第Ｂ３工程（３）後段の反応と同様に行われる。

【００７２】ニトロ基をアミノ基に変換する反応は、相
当する化合物（IX）を、不活性溶剤（例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類）中、還元触媒（例え
ば、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金等）
の存在下、水素ガス（１気圧乃至５気圧）と、０℃乃至
１５０℃（好適には、室温乃至１００℃）で、３０分乃
至２４時間（好適には、１乃至１０時間）反応させるこ
とによって行われる。アルキルチオ基をスルファモイル
基に変換する反応は、相当する化合物（IX）を、不活性
溶剤（例えば、水、酢酸、プロピオン酸のような有機酸
類またはそれらの混合溶剤）中、ハロゲン化剤（例え
ば、塩素、臭素等）と、−１０℃乃至１００℃（好適に
は、−５℃乃至５０℃）で、３０分乃至２４時間（好適
には、１乃至１０時間）反応させ、得られた相当するス
ルホニルハライド体を、不活性溶剤（例えば、水または
メタノール、エタノールのようなアルコール類）中、ア
ンモニアと０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至５０
℃）で、３０分乃至２４時間（好適には、１乃至１０時
間）反応させることによって行われる。

【００７３】第Ｃ３工程は、化合物（II_b ）を製造する
工程で、化合物（Ｘ）を前記第Ｂ４工程と同様にハロゲ
ン化することにより行われる。

【００７４】Ｄ法は、Ｃ法の化合物（Ｘ）を別途に製造
する方法である。第Ｄ１工程は、一般式(XII) を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、酢
酸、プロピオン酸のような有機酸類）、塩基の存在下
（例えば、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウ
ム、安息香酸アンモニウムのような有機酸アンモニウム
類）、一般式(XI)を有する化合物を、一般式 Ｏ₂ Ｎ−ＣＨ₂ −Ｒ⁵ _a (XX) （式中、Ｒ⁵ _aは、前述したものと同意義を示す。）を有
する化合物と、室温乃至２００℃（好適には、５０℃乃
至１５０℃）で、１乃至２４時間（好適には、２乃至１
５時間）反応させることによって行われる。第Ｄ２工程
は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程で、化
合物(XII)を、不活性溶剤（例えば、酢酸、プロピオン
酸のような有機酸類）中、水の存在下、還元剤（例え
ば、金属亜鉛、金属鉄等）と、室温乃至２５０℃（好適
には、５０℃乃至１５０℃）で、３０分乃至２４時間
（好適には、１乃至１０時間）反応させることによって
行われる。第Ｄ３工程は、所望の工程で、（１）Ｒ¹ _Cに
含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル基
の保護基を除去する反応を含み、前記第Ｂ３工程の相当
する反応と同様に行われる。

【００７５】Ｅ法は、Ｃ法の化合物（Ｘ）において、Ｒ
² _aがホルミル基である化合物（Ｘａ）を別途に製造する
方法である。第Ｅ１工程は、一般式(XV)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類）、一
般式(XIV) を有する化合物を、還元剤（例えば、リチウ
ム トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムヒドリド、リチ
ウム アルミニウムヒドリドのようなアルミニウムヒド
リド類）と、−３０乃至５０℃（好適には、０℃乃至室
温）で、１乃至２４時間（好適には、２乃至１５時間）
反応させることによって行われる。第Ｅ２工程は、所望
の工程で、（１）Ｒ¹ _aに含まれるアルカノイルまたはハ
ロゲノ−アルカノイル基の保護基を除去する反応および
（２）Ｒ¹ _aに含まれるハロゲン原子をシアノ基に変換
し、シアノ基をカルボキシ基に変換し、さらにカルボキ
シ基をアルコキシカルボニル基に変換する反応を含み、
これらの反応は、前記第Ｃ２工程の相当する反応と同様
に行われる。

【００７６】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、必要に応じ
て、不溶物が存在するときは、それを濾別し、反応液が
酸性またはアルカリ性のときは、それを中和して、溶剤
を留去することまたは残渣に水を加え、酢酸エチルのよ
うな水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶
媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。また、目的物がカルボン酸
誘導体のときは、反応液をアルカリ性にして、酢酸エチ
ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、水層を取り、
それを中和後、酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒
で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより
得ることができる。

【００７７】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、優れた血小板凝集抑制作用等を有し、血栓、塞栓
症の予防、治療薬としてきわめて有用である。

【００７８】試験例１マウス出血時間延長作用 試験動物は、１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（日本チャー
ルスリバー（株）から供給）を一群として用いた。被検
薬物は５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに３日
間にわたり試験の４８時間、２４時間および４時間前に
経口投与した。マウスを保定器内にいれ、尾先端部５mm
を切断し、先端部から２cmを３７℃に保温した生理食塩
液中に浸した。出血が連続１５秒間停止した時点を止血
とし、尾先端の切断から止血までの時間を出血時間とし
た。出血時間は最大５分間観察し、止血まで時間が５分
以上の場合は出血時間を５分（３００秒）とした。出血
時間延長作用は被検薬物を含有しない５％アラビアゴム
水溶液を投与した対照群のマウスの出血時間に対する比
率とした。その結果を表２に示す。

【００７９】試験例２血小板凝集抑制作用 試験動物は、４匹のＳＤ系雌性ラット（日本チャールス
リバー（株）から供給）を一群として用いた。被検薬物
は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、試験の４時間前
にラットに経口投与した。一部の被検薬物については３
日間にわたり試験の４８時間、２４時間および４時間前
に経口投与した。対照群のラットには被検薬物を含有し
ない５％アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集
は、P.LumleyとP. P. A.Humphreyの方法（J. Pharmaco
l. Methods, 6, 153-166(1981）) を一部修正して測定
した。麻酔下のラット腹部大動脈より血液5.4 mlを3.8
％（Ｗ／Ｖ) クエン酸ナトリウム溶液（0.6 ml）を抗凝
固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を1.2ml
づつキュベットに分注し、３７℃で撹拌（1000rpm）し
た。２分間の予備加温の後、キュベット内から血液0.3
mlを分取して、自動血球測定装置（E-4000、東亜医用電
子）を用い血小板数を測定し、血小板数前値とした。次
にキュベット内の血液0.9 mlにアデノシン−ニリン酸
（ＡＤＰ）溶液（0.05mM）またはコラーゲン懸濁液（0.
06mg/ml ）を0.1ml 加え、血小板凝集を惹起した。ＡＤ
Ｐ添加２分後あるいはコラーゲン添加４分後に血液0.3m
l を分取して血小板数を測定し、血小板数後値とした。
血小板凝集率は次の式により求めた。 １００×（血小板数前値−血小板数後値）／血小板数前値 また、被検薬物の血小板凝集抑制作用は対照群ラットの
血小板凝集率との比較から求めた。 その結果（単回投
与）を表２に示す。

【００８０】

【表２】 ──────────────────────────────────── 被検薬物 試験例１（出血時間) 試験例２（％抑制） 3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg ──────────────────────────────────── 実施例５の化合物 2.20 - 74.2 100 実施例６の化合物 2.13 - 29.3 97.8 実施例１２の化合物 > 2.75 57.1 98.1 - 実施例２０の化合物 > 2.75 98.8 - - 実施例２２の化合物 2.30 - - 98.9 実施例２３の化合物 > 2.75 100 - - 実施例２５の化合物 > 2.75 100 - - 実施例２６の化合物 > 2.75 97.6 - - ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー 化合物Ａ^*) 1.00 - - 3.7^**) 化合物Ｂ^***) 1.80 - 25.7 98.8 ──────────────────────────────────── ^*) 化合物Ａ：５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ チエノ［３．２−ｃ］ピリジン ^**) 投与量：30 mg/kg ^***)化合物Ｂ：５−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４， ５，６，７−テトラヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン。

【００８１】化合物（Ｉ）を血栓、塞栓症の治療薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、投与方法により異なるが、経口投与で
は通常１回量１乃至1000mg、とりわけ約１０乃至５００
mgが、静脈内投与では通常１回量0.5 乃至５００mg、と
りわけ約５乃至２５０mgが好ましく、これらの薬用量を
症状に応じて１日１乃至３回投与するのが望ましい。以
下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

【００８２】

【実施例】

実施例１５−（２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン （例示化合物番号１１３） ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン塩酸塩0.39ｇ（2.6mmol ）および炭酸ナトリウム
0.28ｇ（2.6mmol ）に塩化メチレン１０mlを加え、撹拌
しながら、２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベン
ジルブロマイド0.67ｇ（2.2 mmol）の塩化メチレン１０
ml溶液を室温でゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル２００mlを加え、有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；トルエン：酢酸エ
チル＝１００：４）に付し、目的化合物0.31ｇを無色油
状物として得た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー，υ_max cm^-1）：1685,
1705。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.90-3.04(2H, m),
3.90(1H, t, J=6.0Hz), 4.01(1H, t, J=6.0Hz), 5.51(1
H, d, J=7.3Hz), 5.58(1H, d, J=7.3Hz), 6.82(1H, d,
J=5.4Hz), 7.19(2H, d, J=5.4Hz), 7.36-7.58(4H,m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：360(M⁺+1) 。

【００８３】実施例２５−［２−クロロ−α−（５，６−ジヒドロ−１，４，
２−ジオキサジン−３−イル）ベンジル］−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（例示化合物番号３） ２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、２−クロロ−α−（５，６−ジヒドロ
−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）ベンジルブロ
マイドを用いて、実施例１と同様にして、７７％の収率
で無色油状の目的化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.77-2.94(4H, m),
3.63(1H, d, J=14.4Hz), 3.79(1H, d, J=14.4Hz), 3.96
-4.02(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.27-4.32(1H, m),
4.36-4.42(1H, m), 4.75(1H, s), 6.70(1H, d, J=5.4H
z), 7.07(1H,d, J=5.4Hz), 7.20-7.90(4H,m)。 マススペクトル（CI, m/z)：349(M⁺+1) 。 目的化合物2.7 ｇをジエチルエーテル１００mlに溶解
し、室温で塩化水素ガスを吹き込み、析出する結晶を濾
取して、目的化合物の塩酸塩2.3 ｇを無色粉末として得
た。 融点 １０４−１０７℃。 元素分析値（％）：C₁₇H₁₇ClN₂O₂S・HCl・3/2H₂Oとして 理論値：C, 49.52%; H, 5.13%; N, 6.80% 分析値：C, 49.81%; H, 4.73%; N, 6.56% 。

【００８４】実施例３５−［２−フルオロ−α−（５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジン−３−イル）ベンジル］−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号２） ２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、２−フルオロ−α−（５，６−ジヒド
ロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）ベンジルブ
ロマイドを用いて、実施例１と同様にして、５０％の収
率で無色油状の目的化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.73-2.98(4H, m),
3.63(1H, d, J=13.8Hz), 3.79(1H, d, J=13.8Hz), 3.95
-4.18(2H, m), 4.23-4.45(2H, m), 4.61(1H, s), 6.70
(1H, d, J=5.4Hz), 7.09(1H, d, J=5.4Hz), 7.20-7.80
(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：333(M⁺+1) 。 また、実施例２の後段と同様にして、８１％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を無色粉末として得た。 融点 １０８−１１２℃。 元素分析値（％）：C₁₇H₁₇FN₂O₂S・HCl・H₂Oとして 理論値：C, 52.78%; H, 5.21%; N, 7.24% 分析値：C, 53.19%; H, 4.99%; N, 7.16% 。

【００８５】実施例４５−［２，６−ジフルオロ−α−（５，６−ジヒドロ−
１，４，２−ジオキサジン−３−イル）ベンジル］−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン （例示化合物番号７） ２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、２，６−ジフルオロ−α−（５，６−
ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）ベン
ジルブロマイドを用いて、実施例１と同様にして、８％
の収率で無色粉末状の目的化合物を得た。 融点 １５１−１５３℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.81-2.93(4H, m),
3.62(1H, d, J=14.0Hz), 3.79(1H, d, J=14.0Hz), 4.00
-4.10(2H, m), 4.26-4.36(2H, m), 4.59(1H, s), 6.70
(1H, d, J=5.4Hz), 7.08(1H, d, J=5.4Hz), 7.20-7.80
(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：351(M⁺+1) 。 元素分析値（％）：C₁₇H₁₆F₂N₂O₂S として 理論値：C, 58.27%; H, 4.60%; N, 8.00% 分析値：C, 58.22%; H, 4.61%; N, 7.79% 。

【００８６】実施例５５−（２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン （例示化合物番号６０） ２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、２−クロロ−α−シクロプロピルカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、実施例１と同様に
して、６６％の収率で黄色油状の目的化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.78-0.90(2H, m),
0.96-1.06(2H, m),2.15-2.29(1H, m), 2.83-2.94(4H,
m), 3.56(1H, d, J=4.3Hz), 3.72(1H, d, J=4.3Hz), 5.
06(1H, s), 6.68(1H, d, J=4.9Hz), 7.06(1H, d, J=4.9
Hz), 7.10-7.70(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：332(M⁺+1), 262。 また、塩化水素ガスの代わりに濃硫酸を用いて、実施例
２の後段と同様にして７０％の収率で、目的化合物の硫
酸塩を白色結晶として得た。 融点 １８４−１８６℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈ClNOS・H₂SO₄ として 理論値：C, 50.28%; H, 4.69%; N, 3.26% 分析値：C, 50.43%; H, 4.53%; N, 2.87% 。

【００８７】実施例６５−（２−フルオロ−α−プロピオニルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン （例示化合物番号１９） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノン1.85ｇ
（11.13 mmol）を四塩化炭素３０mlに溶解し、その溶液
に臭素1.78ｇの四塩化炭素１５ml溶液を室温で、３０分
かけて滴下し、室温で、５時間撹拌した。反応混合物に
水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して、粗製の２−フ
ルオロ−α−プロピオニルベンジルブロマイドを得た。
この粗製物に、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩1.95ｇ（11.13 mmol）、
無水炭酸カリウム3.38ｇ（24.45 mmol）およびジメチル
ホルムアミド３０mlを加え、室温で５時間撹拌した。反
応混合物にトルエンを加え、不溶物を濾別して、濾液を
減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶剤；トルエン：酢酸エチル＝１
９：１）に付し、目的化合物1.17ｇを淡黄色油状物とし
て得た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー，υ_max cm^-1）：1715。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.03(3H, t, J=7.0H
z), 2.50(2H, q,J=7.0Hz), 2.80-2.95(4H, m), 3.53(1
H, d, J=11.0Hz), 3.63(1H, d, J=11.0Hz), 4.75(1H,
s), 6.67(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1H, d, J=5.7Hz), 7.
10-7.55(4H,m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：304(M⁺+1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例２の後段と同様にして、５４％の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 １０１−１０３℃。 元素分析値（％）：C₁₇H₁₈FNOS・C₄H₄O₄・1/2H₂Oとして 理論値：C,58.86%; H,5.41%; N,3.27% 分析値：C,59.19%; H,5.33%; N,3.19%。

【００８８】実施例７５−（α−アセチル−２−クロロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（例示化合物番号１０） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−クロロフェニル）−２−プロパノンを用
いて、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油状
物として４４％の収率で得た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー，υ_max cm^-1）：1715。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.13(3H, s), 2.70-
2.95(4H, m), 3.50(1H, d, J=10.0Hz), 3.70(1H, d, J=
10.0Hz), 4.93(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1
H, d, J=5.7Hz), 7.10-7.75(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：306(M⁺+1), 262。 また、実施例２の後段と同様にして、７０％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 ９８−１０１℃。 元素分析値（％）：C₁₆H₁₆ClNOS・HCl・1/2H₂Oとして 理論値：C, 54.70%; H, 5.16%; N, 3.98% 分析値：C, 55.09%; H, 4.97%; N, 3.80% 。

【００８９】実施例８５−（２−クロロ−α−プロピオニルベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号２０） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−クロロフェニル）−２−ブタノンを用い
て、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油状物
として３２％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.05(3H, t, J=6.5H
z), 2.31-2.58(2H, m), 2.75-3.00(4H, m), 3.48(1H,
d, J=14.5Hz), 3.68(1H, d, J=14.5Hz), 4.97(1H, s),
6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-
7.65(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：320(M⁺+1) 。 また、実施例２の後段と同様にして、２５％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 １１０−１１５℃。 元素分析値（％）：C₁₇H₁₈ClNOS・HCl・H₂O として 理論値：Ｃ， ５４．５５％； Ｈ， ５．９２％；
Ｎ， ３．７４％ 分析値：Ｃ， ５４．３９％； Ｈ， ５．５９％；
Ｎ， ３．７３％ 。

【００９０】実施例９５−（２−クロロ−α−ヘキサノイルベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号１２５） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−クロロフェニル）−２−ヘプタノンを用
いて、実施例６と同様にして、目的化合物を黄色油状物
として１０％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.90(3H, t, J=7.6H
z), 1.10-1.60(6H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-
3.00(4H, m), 3.50(1H, d, J=14.5Hz), 3.70(1H, d, J=
14.5Hz), 5.00(1H, s), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1
H, d, J=6.0Hz),7.10-7.60(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：362(M⁺+1), 262。

【００９１】実施例１０５−（α−アセチル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号９） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−フルオロフェニル）−２−プロパノンを
用いて、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として５５％の収率で得た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー，υ_max cm^-1）：1715。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.18(3H, s), 2.80-
2.95(4H, m),3.55(1H,d, J=12.0Hz), 3.65(1H, d, J=1
2.0Hz), 4.72(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.5Hz),7.05(1H,
d, J=5.5Hz), 7.10-7.55(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：290(M⁺+1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例２の後段と同様にして、６１％の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を淡黄色粉末として得
た。 融点 １０４−１０６℃。 元素分析値（％）：C₁₆H₁₆FNOS・C₄H₄O₄・1/2H₂Oとして 理論値：C, 57.96%; H, 5.10%; N, 3.38% 分析値：C, 58.36%; H, 4.94%; N, 3.39% 。

【００９２】実施例１１５−（α−シクロブチルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１０６） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、２−フルオロベンジル シクロブチルケトンを用い
て、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油状物
として２４％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.70-2.55(6H, m),
2.80-3.00(4H, m),3.50(1H, d, J=11.0Hz), 3.62(1H,
d, J=11.0Hz), 3.70-3.90(1H, m), 4.73(1H,s), 6.65
(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.50
(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：330(M⁺+1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例２の後段と同様にして、５７％の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 ９９−１０４℃。 元素分析値（％）：C₁₆H₁₆FNOS・C₄H₄O₄・1/2H₂Oとして 理論値：C, 60.78%; H, 5.54%; N, 3.08% 分析値：C, 60.97%; H, 5.48%; N, 2.94% 。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.70-2.30(6H, m),
3.10-3.30(4H, m),3.68-3.82(1H, m), 4.30(2H, brs),
5.55(1H, s), 6.30(2H, s), 6.72(1H, d,J=6.5Hz), 7.2
0(1H, d, J=6.5Hz), 7.25-7.60(4H, m)。

【００９３】実施例１２５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号５９） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、２−フルオロベンジル シクロプロピルケトンを用
いて、実施例６と同様にして、目的化合物を無色油状物
として６９％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.78-0.90(2H, m),
0.98-1.11(2H, m),2.22-2.34(1H, m), 2.72-2.98(4H,
m), 3.58(1H, d, J=4.2Hz), 3.68(1H, d, J=4.2Hz), 4.
85(1H, s), 6.68(1H, d, J=4.9Hz), 7.06(1H, d, J=4.9
Hz), 7.20-7.60(4H,m)。 マススペクトル（CI, m/z)：316(M⁺+1), 246。 また、実施例２の後段と同様にして、７５％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を白色結晶として得た。 融点 １７１−１７３℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈FNOS・HClとして 理論値：C, 61.44%; H, 5.44%; N, 3.98% 分析値：C, 61.37%; H, 5.74%; N, 3.85% 。

【００９４】実施例１３５−（α−ブチリル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号１１６） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−フルオロフェニル）−２−ペンタノンを
用いて、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として４１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.82(3H, t, J=9.5H
z), 1.45-1.70(2H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-
2.95(4H, m), 3.55(1H, d, J=13.0Hz), 3.62(1H, d, J=
13.0Hz), 4.75(1H, s), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1
H, d, J=6.0Hz),7.10-7.55(4H,m)。 マススペクトル（CI, m/z)：318(M⁺+1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例２の後段と同様にして、３６％の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 ８９−９０℃。 元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮＯＳ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ
_４ として 理論値：C, 60.96%; H, 5.58%; N, 3.23% 分析値：C, 60.69%; H, 5.43%; N, 3.01% 。

【００９５】実施例１４５−（２−フルオロ−α−バレリルベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号１２０） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−フルオロフェニル）−２−ヘキサノンを
用いて、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として４６％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.83(3H, t, J=8.0H
z), 1.12-1.35(2H, m), 1.40-1.70(2H, m), 2.45(2H,
t, J=8.2Hz), 2.60-2.90(4H, m), 3.52(1H, d,J=14.0H
z), 3.65(1H, d, J=14.0Hz), 4.75(1H, s), 6.65(1H,
d, J=6.0Hz),7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.50(4H,
m)。 マススペクトル（CI, m/z)：332(M⁺+1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例２の後段と同様にして、２６％の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 ９２−９３℃。 元素分析値（％）：C₁₉H₂₂FNOS・C₄H₄O₄ として 理論値：C, 61.73%; H, 5.86%; N, 3.13% 分析値：C, 61.38%; H, 5.88%; N, 2.59% 。

【００９６】実施例１５５−（２−フルオロ−α−ピバロイルベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号１２２） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、１−（２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル
−２−ブタノンを用いて、実施例６と同様にして、目的
化合物を淡黄色油状物として８７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.10(9H, s), 2.74-
3.00(4H, m), 3.55(1H, d, J=15.0Hz), 3.66(1H, d, J=
15.0Hz), 5.23(1H, s), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.03(1
H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.55(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：332(M⁺+1), 246。 また、実施例２の後段と同様にして、３４％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 ８５−９０℃。 元素分析値（％）：C₁₉H₂₂FNOS・HCl・H₂Oとして 理論値：C, 59.14%; H, 6.23%; N, 3.63% 分析値：C, 58.99%; H, 6.57%; N, 3.17% 。

【００９７】実施例１６５−［２−クロロ−α−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１４９） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に、２−クロロベンジル ４−フルオロフェニルケトン
を用いて、実施例６と同様にして、目的化合物を淡黄色
油状物として５８％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.80-3.00(4H, m),
3.63(1H, d, J=16.0Hz), 3.80(1H, d, J=16.0Hz), 5.80
(1H, s), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.00-7.60(6H, m),
7.95-8.15(2H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：386(M⁺+1), 262。 また、実施例２の後段と同様にして、４０％の収率で、
目的化合物の塩酸塩を黄褐色粉末として得た。 融点 １２１−１３０℃。 元素分析値（％）：C₂₁H₁₇ClFNOS・HCl・1/2H₂O として 理論値：C, 58.47%; H, 4.44%; N, 3.25% 分析値：C, 58.25%; H, 4.86%; N, 3.48% 。

【００９８】実施例１７５−（２−フルオロ−α−イソブチリルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン （例示化合物番号１１８） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に２−フルオロベンジル イソプロピルケトンを用い
て、実施例６と同様にして目的化合物を黄色油状物とし
て４４％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.95(3H, d, J=7.0H
z), 1.10(3H, d, J=7.0Hz), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-
2.95(4H, m), 3.50(1H, d, J=11.0Hz), 3.65(1H,d, J=1
1.0Hz), 4.90(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1
H, d, J=5.7Hz),7.10-7.50(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：318(M⁺+1), 246。 また塩化水素ガスを吹きこむ代わりにマレイン酸を加え
る他、実施例２の後段と同様にして、目的化合物のマレ
イン酸塩を無色粉末として４２％の収率で得た。 融点 ９６−９８℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₂₀FNOS・C₄H₄O₄ として 理論値： C,61.02％； H,5.59 ％； N,3.23 ％ 分析値： C,60.74％； H,5.52 ％； N,3.23 ％。

【００９９】実施例１８５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１７
５） １−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンの代わり
に２−フルオロベンジル シクロプロピルケトンを用
い、また４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン塩酸塩の代わりに２−ニトロ−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩
酸塩を用いて、実施例６と同様にして、目的化合物を褐
色油状物として７２％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.82-0.92(2H, m), 1.
01-1.11(2H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.75-3.05(4H,
m), 3.61(2H, s), 4.91(1H, s), 7.10-7.45(4H,m), 7.5
5(1H, s) 。 マススペクトル（CI,m/z）：361(M⁺+1), 291。 また実施例２の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として７９％の収率で得た。 融点 １６１−１６８℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₇FN₂O₃S・HClとして 理論値： C,54.47％； H,4.57 ％； N,7.06 ％ 分析値： C,54.47％； H,4.63 ％； N,6.89 ％。

【０１００】実施例１９５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２
−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１６８） ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン塩酸塩の代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ
フロ［３，２−ｃ］ピリジンを用いて、実施例１２と同
様にして、目的化合物を褐色油状物として２１％の収率
で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.75-0.95(2H, m), 0.
98-1.10(2H, m), 2.15-2.31(1H, m), 2.65-3.05(4H,
m), 3.40-3.60(2H, m), 4.90(1H, s), 6.15(1H,d, J=5.
0Hz), 7.05-7.55(5H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：300(M⁺+1), 230。 また実施例２の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、３９％の収率で得た。 融点 １５４−１５５℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈FNO₂・HClとして 理論値： C,64.38％； H,5.70 ％； N,4.17 ％ 分析値： C,64.37％； H,5.80 ％； N,4.19 ％。

【０１０１】実施例２０５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘ
キサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物
番号１８８及び２３５） ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン塩酸塩の代わりに２−オキソ−２，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
塩酸塩を用いて、実施例１２と同様にして、目的化合物
を褐色油状物として３２％の収率で得た。このものにジ
イソプロピルエーテルを加え、白色結晶を得た。 融点 １２３−１２５℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.75-0.96(2H, m), 0.
99-1.14(2H, m), 1.83-2.01(1H, m), 2.02-2.17(1H,
m), 2.25-2.45 及び2.47-2.62(計2H, 各m), 2.85及び3.
10 (計2H, 各d, J=12.0Hz), 3.88-4.01 及び4.03-4.16
(計2H, 各m), 4.85及び4.89 (計1H, 各s), 6.03及び6.0
6 (計1H, 各s), 7.10-7.45 (4H,m)。 マススペクトル（CI,m/z）：332(M⁺+1), 262。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈FNO₂S として 理論値： C,65.23％； H,5.48 ％； N,4.23 ％ 分析値： C,65.09％； H,5.55 ％； N,4.20 ％。 また実施例２の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、４６％の収率で得た。 融点 １０４−１０９℃。

【０１０２】実施例２１５−（２−フルオロ−α−プロピオニルベンジル）−２
−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１８７及
び２３４） ２−フルオロベンジル シクロプロピルケトンの代わり
に１−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノンを用い
て、実施例２０と同様にして、目的化合物を褐色油状物
として、３６％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：1.00(3H, t, J=9.1H
z), 1.82-1.98(1H, m),2.25-2.50(4H, m), 2.85及び3.0
5 (計2H, 各d, J=14.0Hz), 3.84-3.95 及び4.04-4.17
(計2H, 各m), 4.72及び4.76 (計1H, 各s), 6.03及び6.0
7 (計1H, 各s),7.15-7.40(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：320(M⁺+1), 262。 また実施例２の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、７８％の収率で得た。 融点 １１０−１１５℃。

【０１０３】実施例２２５−（２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベン
ジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番
号１８６及び２３３） ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン塩酸塩の代わりに２−オキソ−２，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
塩酸塩を用いて、実施例５と同様にして、黄色油状物を
得た。これをジイソプロピルエーテルより結晶化して、
目的化合物を淡褐色結晶として、８％の収率で得た。 融点 １１９−１２３℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.75-1.10(4H, m), 1.
75-2.10(2H, m), 2.25-2.70(2H, m), 2.90-3.30(2H,
m), 3.75-4.20(2H, m), 5.09及び5.10 (計1H, 各s), 5.
98及び6.07 (計1H, 各s), 7.10-7.50(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：348(M⁺+1), 278。

【０１０４】実施例２３２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１
９０） 実施例２０で得られた５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン2.6g(7.8mmol) をジメチルホルムアミド(10ml)
−無水酢酸(5ml) の混合溶媒に溶解し、氷冷却下、６０
％水素化ナトリウム−ミネラルオイル0.35g(8.6mmol)を
加え、２０分間撹拌した。室温でさらに３時間撹拌した
後、酢酸エチル３００mlを加え、飽和食塩水５０mlで４
回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶剤；トルエン：酢酸エチル＝１００：３）に付
し、黄色油状物を得た。これをさらに、ジイソプロピル
エーテルより結晶化して、目的化合物を白色結晶とし
て、６５％の収率で得た。 融点 １２０−121.5 ℃。 ＩＲスペクトル（KBr,ν_max cm^-1）：1758, 1704。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-0.95(2H, m), 0.
99-1.16(2H, m), 2.27(3H, s), 2.21-2.34(1H, m), 2.7
0-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=15.0Hz), 3.57(1H, d,
J=15.0Hz), 4.83(1H, s), 6.27(1H, s), 7.10-7.55(4H,
m) 。 マススペクトル（CI,m/z）：374(M⁺+1), 304。 元素分析値（％）：C₂₀H₂₀FNO₃S として 理論値： C,64.32％； H,5.40 ％； N,3.75 ％ 分析値： C,64.46％； H,5.39 ％； N,3.73 ％。

【０１０５】実施例２４５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−プロピオニルオキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合
物番号１９２） 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて、実施例
２３と同様にして、目的化合物を白色結晶として、１６
％の収率で得た。 融点 １０１−１０２℃。 ＩＲスペクトル（KBr,ν_max cm^-1）：1705, 1760。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.75-0.90(2H, m), 0.
90-1.10(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.7Hz), 2.15-2.37(1
H, m), 2.55(2H, q, J=6.7Hz), 2.65-2.95(4H,m), 3.40
-3.60(2H, m), 4.80(1H, s), 6.25(1H, s), 7.05-7.55
(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：388(M⁺+1), 318。 元素分析値（％）：C₂₁H₂₂FNO₃S として 理論値： C,65.10％； H,5.72 ％； N,3.61 ％ 分析値： C,64.80％； H,5.72 ％； N,3.61 ％。

【０１０６】実施例２５２−ブチリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番
号１９４） 無水酢酸の代わりに無水酪酸を用いて、実施例２３と同
様にして、目的化合物を白色結晶として３９％の収率で
得た。 融点 ８４−８５℃。 ＩＲスペクトル（KBr,ν_max cm^-1）：1756, 1706。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.75-1.10(7H, m), 1.
65-1.85(2H, m), 2.21-2.34(1H, m), 2.49(2H, t, J=7.
0Hz), 2.70-3.00(4H, m), 3.52(2H, bt, J=16.0Hz),4.8
2(1H, s), 6.25(1H, s), 7.05-7.55(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：402(M⁺+1), 332。 元素分析値（％）：C₂₂H₂₄FNO₃S として 理論値： C,65.81％； H,6.03 ％； N,3.49 ％ 分析値： C,65.92％； H,5.91 ％； N,3.41 ％。

【０１０７】実施例２６５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−ピバロイルオキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物
番号１９６） 無水酢酸の代わりに無水ピバリン酸を用いて、実施例２
３と同様にして、目的化合物を白色結晶として４４％の
収率で得た。 融点 ９１−９４℃。 ＩＲスペクトル（KBr,ν_max cm^-1）：1749, 1700。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.79-0.92(2H, m), 0.
98-1.09(2H, m), 1.31(9H, s), 2.23-2.36(1H, m), 2.
70-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=14.5Hz),3.58(1H, d,
J=14.5Hz), 4.83(1H, s), 6.26(1H, s), 7.05-7.55(4H,
m) 。 マススペクトル（CI,m/z）：416(M⁺+1), 346。 元素分析値（％）：C₂₃H₂₆FNO₃S として 理論値： C,66.48％； H,6.31 ％； N,3.37 ％ 分析値： C,66.21％； H,6.40 ％； N,3.38 ％。

【０１０８】実施例２７５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−ノナノイルオキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物
番号１９９） 実施例２０で得られた５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン1.0g(3.0mmol) をジメチルホルムアミド１５ml
に溶解し、氷冷却下、６０％水素化ナトリウム−ミネラ
ルオイル0.18g(4.5mmol)を加え、続いてノナノイルクロ
リド0.82ml(4.5mmol) を加えて、同温度で３０分間撹拌
した。室温でさらに５時間撹拌した後、酢酸エチル３０
０mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶剤；トルエン：酢酸エチル＝１０
０：２）に付し、黄色油状物を得た。これをさらに石油
エーテルより結晶化して、白色結晶の目的化合物を４０
％の収率で得た。 融点 ４５−４８℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-1.80(19H, m),
2.21-2.32(1H, m),2.53(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.95(4
H, m), 3.48(1H, d, J=15.0Hz), 3.57(1H, d, J=15.0H
z), 4.84(1H, s), 6.27(1H, s), 7.05-7.55(4H, m) 。 マススペクトル（CI,m/z）：472(M⁺+1), 402。 元素分析値（％）：C₂₇H₃₄FNO₃S として 理論値： C,68.76％； H,7.27 ％； N,2.97 ％ 分析値： C,68.56％； H,7.49 ％； N,2.97 ％。

【０１０９】実施例２８５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−デカノイルオキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物
番号２００） ノナノイルクロリドの代わりにデカノイルクロリドを用
いて、実施例２７と同様にして、目的化合物を黄色油状
物として、４０％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-1.80(21H, m),
2.18-2.32(1H, m),2.52(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.97(4
H, m), 3.50(1H, d, J=14.5Hz), 3.59(1H, d, J=14.5H
z), 4.85(1H, s), 6.26(1H, s), 7.20-7.55(4H, m) 。 マススペクトル（CI,m/z）：486(M⁺+1), 416。 また、溶剤として、エーテルの代わりにジイソプロピル
エーテルを用いて、実施例２の後段と同様にして、目的
化合物の塩酸塩を黄色結晶として、８１％の収率で得
た。 融点 ６２−６４℃。 元素分析値（％）：C₂₈H₃₆FNO₃S・HCl として 理論値： C,64.41％； H,7.14 ％； N,2.68 ％ 分析値： C,64.12％； H,7.05 ％； N,2.63 ％。

【０１１０】実施例２９５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−パルミトイルオキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合
物番号２０１） ノナノイルクロリドの代わりにパルミトイルクロリドを
用いて、実施例２７と同様にして、目的化合物を白色結
晶として２１％の収率で得た。 融点 ６６−６８℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-1.80(33H, m),
2.20-2.32(1H, m),2.51(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.95(4
H, m), 3.48(1H, d, J=15.0Hz), 3.58(1H, d, J=15.0H
z), 4.84(1H, s), 6.26(1H, s), 7.10-7.55(4H, m) 。マススヘ゜クトル (CI,m/z）：570(M⁺+1), 500。 元素分析値（％）：C₃₄H₄₈FNO₃S として 理論値： C,71.66％； H,8.49 ％； N,2.46 ％ 分析値： C,71.72％； H,8.62 ％； N,2.43 ％。

【０１１１】実施例３０２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン （例示化合物番号２０３） 無水酢酸の代わりに二炭酸ジ−tert−ブチルを用いて、
実施例２３と同様にして、目的化合物を白色結晶として
１５％の収率で得た。 融点 ９８−９９℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-0.90(2H, m), 0.
98-1.09(2H, m), 1.55(9H, s), 2.20-2.34(1H, m), 2.
70-2.95(4H, m), 3.40-3.60(2H, m), 4.83(1H,s), 6.27
(1H, s), 7.07-7.52(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：432(M⁺+1), 362。 元素分析値（％）：C₂₃H₂₆FNO₄S として 理論値： C,64.02％； H,6.07 ％； N,3.25 ％ 分析値： C,63.57％； H,6.03 ％； N,3.27 ％。

【０１１２】実施例３１２−アミノ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号１７
７） 実施例１８で得られた５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−２−ニトロ−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩
酸塩0.4gに５mlの塩酸を加え、撹拌下にスズ粉末0.23g
を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水１０mlを
加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を除去し
た。水層を濃縮乾固し、ついでエーテルで結晶化させ目
的化合物と塩化第二スズとのコンプレックスを淡黄色粉
末として７２％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CD₃OD,δ）：0.95-1.05(2H, m), 1.
20-1.35(2H, m), 1.85-1.99(1H, m), 3.60-3.80(2H,
m), 6.07(1H, s), 7.35-7.80(4H, m) 。

【０１１３】実施例３２２−アセチルアミノ−５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番
号１７９） 酢酸２０ml及び無水酢酸２mlの混液に、実施例１８で得
られた５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン1.85g(5.13mmol)
を加えた。室温で撹拌しながら、鉄粉1.85g を加え、同
温度で９０分間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホ
ルムを加え、炭酸ナトリウムで中和した。析出する無機
塩を濾過して除き、有機層を分離した。水層をクロロホ
ルムで抽出し、分離した有機層と抽出液を合わせて、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤；トルエン：酢酸エチル＝６：４）に付し、目的化合
物1.86g を得た。これをさらにイソプロピルエーテルで
再結晶を行い、目的化合物1.37g を白色結晶として得
た。 融点 １５５−１５９℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.78-0.94(2H, m), 0.
98-1.12(2H, m), 2.17(3H, s), 2.15-2.32(1H, m), 2.7
0-2.99(4H, m), 3.50(1H, d, J=11.4Hz), 3.60(1H, d,
J=11.4Hz), 4.86(1H, s), 6.27(1H, s), 7.10-7.55(4H,
m), 7.80-8.00(1H, brs) 。 マススペクトル（CI,m/z）：373(M⁺+1), 303。 元素分析値（％）：C₂₀H₂₁FN₂O₂Sとして 理論値： C,64.49％； H,5.68 ％； N,7.52 ％ 分析値： C,64.38％； H,5.50 ％； N,7.38 ％。

【０１１４】実施例３３２−ｎ−ブチリルアミノ−５−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合
物番号１８１） 酢酸及び無水酢酸の代わりに、それぞれ酪酸及び無水酪
酸を用いて実施例３２と同様にして目的化合物を白色結
晶として６１％の収率で得た。 融点 １５４−１５７℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.78-0.94(2H, m), 0.
90-1.10(5H, m), 1.65-1.82(2H, m), 2.21-2.39(3H,
m), 2.69-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=11.4Hz),3.56(1
H, d, J=11.4 Hz), 4.81(1H, s), 6.25(1H, s), 7.10-
7.60(4H, m),7.70(1H,s)。 マススペクトル（CI,m/z）：401(M⁺+1), 331。 元素分析値（％）：C₂₂H₂₅FN₂O₂Sとして 理論値： C,65.97％； H,6.29 ％； N,6.99 ％ 分析値： C,65.95％； H,6.36 ％； N,6.95 ％。

【０１１５】実施例３４光学活性な５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−
フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号５９） 実施例１２の化合物0.3gを液体クロマトグラフィー［カ
ラム；ダイセルキラルパックＡＤ(DAICEL CHIRALPAC A
D,1cm×25cm) 、溶離液；ヘキサン：イソプロパノー
ル：ジエチルアミン＝1000:40:1 、カラム温度：３５
℃、流速：４ml/ 分］を用いて、分取し、光学活性な異
性体Ａ［保持時間：8.3 分，比施光度［α］_D ²⁵ ：-10
9.4°(C=1.80,CHCl₃)］及び異性体Ｂ［保持時間：9.9
分，比施光度［α］_D ²⁵ ：+100.1°(C=1.90,CHCl₃)］を
得た。異性体Ａ及び異性体Ｂを、それぞれ、エーテルに
溶かし、塩化水素ガスを作用させ、異性体Ａの塩酸塩及
び異性体Ｂの塩酸塩を白色結晶として、それぞれ0.13g
及び0.12g 得た。異性体Ａの塩酸塩 融点 １０６−１１０℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈FNOS・HCl・3/4H₂O として 理論値： C,59.17％； H,5.65 ％； N,3.83 ％ 分析値： C,59.06％； H,5.74 ％； N,3.90 ％。異性体Ｂの塩酸塩 融点 １０５−１１０℃。 元素分析値（％）：C₁₈H₁₈FNOS・HCl・1/2H₂O として 理論値： C,59.91％； H,5.59 ％； N,3.88 ％ 分析値： C,59.80％； H,5.84 ％； N,3.79 ％。

【０１１６】実施例３５５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−ピバロイルオキシメトキシ−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（例示化合物番号２０７） 実施例２０で得られた５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン1.0g(3.0mmol) をジメチルホルムアミド２０ml
に溶解し、室温で、ヨウ化カリウム100mg(0.6mmol)及び
６０％水素化ナトリウム−ミネラルオイル0.13g(3.3mmo
l)を加え、同温度で１０分間撹拌した。ピバロイルオキ
シメチルクロリド0.43ml(3.0mmol) のジメチルホルムア
ミド５ml溶液を１０分間かけて滴下し、室温で３０分間
撹拌した。反応溶液に酢酸エチル３００mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；
トルエン：酢酸エチル＝１００：３）に付し、目的化合
物を無色油状物として１５％の収率で得た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー, ν_max cm^-1）：1715,
1702。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.79-0.93(2H, m), 0.
99-1.14(2H, m), 1.22(9H, s), 2.18-2.31(1H, m),
2.65-2.95(4H, m), 3.44(1H, d, J=15.5Hz),3.55(1H,
d, J= 15.5Hz), 4.84(1H, s), 5.57(2H, s), 6.04(1H,
s), 7.05-7.50(4H, m) 。 マススペクトル（CI,m/z）：446(M⁺+1), 376。

【０１１７】実施例３６５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （例示化合物番号２１
０） ピバロイルオキシメチルクロライドと沃化カリウムの代
わりに沃化メチルを用いて、実施例３５と同様にして、
目的化合物を黄色油状物として４５％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：0.80-0.92(2H, m), 1.
00-1.10(2H, m), 2.20-2.36(1H, m), 2.65-2.96(4H,
m), 3.42(1H, d, J=14.5Hz), 3.55(1H, d, J=14.5Hz),
3.80(3H, s), 4.82(1H, s), 5.80(1H, s), 7.10-7.60(4
H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：346(M⁺+1), 276。 また、上記化合物の全量を用いて、実施例２の後段と同
様にして、目的化合物の塩酸塩を白色結晶として７８％
の収率で得た。 融点 １０２−１０６℃。 元素分析値（％）：C₁₉H₂₀FNO₂S・HCl・1/2H₂Oとして 理論値： C,58.38％； H,5.67 ％； N,3.58 ％ 分析値： C,58.08％； H,5.77 ％； N,3.53 ％。

【０１１８】実施例３７５−［α−（２−フルオロシクロプロピルカルボニル−
２−フルオロベンジル」−２−オキソ−２，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン （例示化合物番号２７４及び２７５） ２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに２−フルオロ−α−（２−フルオロシク
ロプロピルカルボニル）ベンジルブロマイドを用い、ま
た４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン・塩酸塩の代わりに２−オキソ−２，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン・塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして、目的化
合物を黄色油状物として３１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：1.48-1.55(2H, m), 1.
85-2.01(1H, m), 2.30-2.51(2H, m), 2.53-2.90(1H,
m), 3.00-3.20(2H, m), 3.83-4.01 及び 4.03-4.18 (計
2H, 各m), 4.46-4.60 及び 4.79-4.92 (計2H, 各m), 6.
05及び 6.09 (計1H, 各s), 7.10-7.45(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：350(M⁺+1), 262。 参考例１３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジン ｏ−クロロフェニル酢酸5.0 ｇ（29.3mmol）とｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物0.3 ｇのメタノール５０ml溶
液を６時間加熱還流した。反応液に塩酸ヒドロキシアミ
ン3.1 ｇ（44 mmol ）を加え、次いで、ナトリウム メ
トキシド2.1 ｇを加え、１０時間加熱還流した。得られ
た反応液に、炭酸カリウム14.2ｇ（103mmol）および
１，２−ジブロモエタン5.1 mlを加え、次いで、水１５
mlを加え、１０時間加熱還流した。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル２００mlを加え、有機層を分離して、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；トル
エン：酢酸エチル＝９：１）に付し、目的化合物4.9ｇ
を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：3.67(2H, s), 4.05
(2H, t, J=4.2Hz),4.29(2H, t, J=4.2Hz), 7.10-7.40(4
H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：212(M⁺+1), 176。

【０１１９】参考例２３−（２−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロ−
１，４，２−ジオキサジン ｏ−クロロフェニル酢酸の代わりに、ｏ−フルオロフェ
ニル酢酸を用いて、参考例１と同様にして、目的化合物
を無色油状物として４５％の収率で得た。 マススペクトル（CI, m/z)：196(M⁺+1), 109。

【０１２０】参考例３３−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，６−ジヒド
ロ−１，４，２−ジオキサジン ｏ−クロロフェニル酢酸の代わりに、２，６−ジフルオ
ロフェニル酢酸を用いて、参考例１と同様にして、目的
化合物を無色油状物として４５％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：3.61(2H, s), 4.04
(2H, t, J=4.1Hz),4.30(2H, t, J=4.1Hz), 6.80-7.30(4
H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：214(M⁺+1), 127。

【０１２１】参考例４２−クロロベンジル シクロプロピルケトン 金属マグネシウム0.45ｇ（18.5mmol）に無水ジエチルエ
ーテル１０mlを加え、撹拌しながら、２−クロロベンジ
ルブロマイド2.0 ml（15.4mmol）のジエチルエーテル１
０ml溶液をゆっくり滴下して、室温で１時間撹拌した。
得られた溶液をシクロプロピルシアニド1.1ml のジエチ
ルエーテル１０ml溶液に３０分かけてゆっくり滴下し
て、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１５分間撹
拌した。酢酸エチル２００mlを加え、有機層を分離し
て、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶剤；トルエン：酢酸エチル＝９：
１）に付し、目的化合物2.0 ｇを無水油状物として得
た。 ＩＲスペクトル（キャピラリー，υ_max cm^-1）：1695。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.86-0.92(2H, m),
1.06-1.12(2H, m),1.96-2.02(1H, m), 3.98(2H, s), 7.
10-7.50(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：195(M⁺+1), 159。

【０１２２】参考例５１−（２−フルオロフェニル）−２−ペンタノン ２−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、２−フルオロベンジルブ
ロマイドとブチルシアニドを用いて、参考例４と同様に
して、目的化合物を無色油状物として３６％の収率で得
た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.52-1.73(2H, m), 2.45(2H, t, J=8.0Hz), 3.70(2
H, s), 7.00-7.30(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：181(M⁺+1), 109。

【０１２３】参考例６１−（２−フルオロフェニル）−２−ヘキサノン ２−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、２−フルオロベンジルブ
ロマイドとペンチルシアニドを用いて、参考例４と同様
にして、目的化合物を無色油状物として４６％の収率で
得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.20-1.39(2H, m), 1.50-1.65(2H, m), 2.50(2H,
t, J=8.0Hz), 3.70(2H, s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：195(M⁺+1), 109。

【０１２４】参考例７１−（２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２
−ブタノン ２−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、２−フルオロベンジルブ
ロマイドとｔ−ブチルシアニドを用いて、参考例４と同
様にして、目的化合物を無色油状物として４２％の収率
で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.25(9H, s), 3.80
(2H, s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：195(M⁺+1), 109。

【０１２５】参考例８シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン ２−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、２−フルオロベンジルブ
ロマイドとシクロプロピルシアニドを用いて、参考例４
と同様にして、目的化合物を無色油状物として７０％の
収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.82-0.98(2H, m),
1.03-1.17(2H, m),1.92-2.06(1H, m), 3.86(2H, s), 7.
10-7.30(4H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：179(M⁺+1) 。

【０１２６】参考例９１−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノン （ａ）１−（２−フルオロフェニル）−２−ニトロ−１
−ブテン ２−フルオロベンツアルデヒド4.73ｇ(38.11mmol) 、ニ
トロプロパン4.41ｇ(49.49mmol) および酢酸アンモニウ
ム3.23ｇ(41.90mmol) に酢酸３０mlを加え、撹拌しなが
ら、４時間還流した。反応終了後、反応混合物を室温に
冷却して、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、キシレンを加え、減圧で濃縮し、目的化
合物7.4 ｇを淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.25(3H, t, J=6.5H
z), 2.80(2H, q, J=6.5Hz), 7.00-7.60(4H, m), 8.03(1
H, s) 。 マススペクトル（CI, m/z)：196(M⁺+1), 149。 （ｂ）１−（２−フルオロフェニル）−２−ブタノン 参考例９（ａ）で得られた化合物7.4 ｇに９０％酢酸水
溶液１００mlを加え、加熱しながら、亜鉛粉末12.11 ｇ
（１９０mmol）を分割して添加し、更に撹拌しながら、
４時間還流した。一夜放置後、析出した結晶を濾別し
て、結晶をトルエンで洗浄した。濾液とトルエンの洗浄
液を合わせて、減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；トルエン）
に付し、目的化合物1.85ｇを淡褐色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.05(3H, t, J=7.0H
z), 2.53(2H, q, J=7.0Hz), 3.73(2H, s), 7.00-7.40(4
H, m) 。 マススペクトル（CI, m/z)：167(M⁺+1), 109。

【０１２７】参考例１０１−（２−クロロフェニル）−２−プロパノン ２−フルオロベンツアルデヒドおよびニトロプロパンの
代わりに、それぞれ、２−クロロベンツアルデヒドとニ
トロエタンを用いて、参考例９と同様にして、目的化合
物を褐色油状物として２７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：2.20(3H, s), 3.85
(2H, s), 7.15-7.45(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：169(M⁺+1), 125。

【０１２８】参考例１１１−（２−クロロフェニル）−２−ブタノン ２−フルオロベンツアルデヒドの代わりに、２−クロロ
ベンツアルデヒドを用いて、参考例９と同様にして、目
的化合物を淡黄色油状物として１７％の収率で得た。 マススペクトル（CI, m/z)：183(M⁺+1), 125。

【０１２９】参考例１２１−（２−クロロフェニル）−２−ヘプタノン ２−フルオロベンツアルデヒドおよびニトロプロパンの
代わりに、それぞれ、２−クロロベンツアルデヒドとニ
トロヘキサンを用いて、参考例９と同様にして、目的化
合物を淡黄色油状物として１７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.20-1.40(4H, m), 1.50-1.70(2H, m), 2.50(2H,
t, J=10.0Hz), 3.80(2H, s), 7.20-7.60(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：225(M⁺+1), 125。

【０１３０】参考例１３シクロブチル ２−フルオロベンジルケトン 金属マグネシウム1.06ｇ（４４mmol）に無水ジエチルエ
ーテル２０mlを加え、撹拌しながら、２−フルオロベン
ジルブロマイド7.56ｇ（４０mmol）のジエチルエーテル
１０ml溶液をゆっくり滴下して、室温で１時間撹拌し
た。得られた溶液をシクロブタンカルボニルクロライド
4.74ｇ（４０mmol）のテトラヒドロフラン３０ml溶液
に、メタノール−ドライアイス浴で冷却しつつ、２時間
かけてゆっくり滴下して、反応温度を室温に戻しなが
ら、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水１０
０mlおよびジエチルエーテル１５０mlを加え、有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶剤；トルエン：ヘキサン＝９：１）に付
し、目的化合物2.97ｇを淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.65-2.40(6H, m),
3.31-3.48(1H, m),3.67(2H,s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル（CI, m/z)：193(M⁺+1), 137。

【０１３１】参考例１４５−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−２−ペンタ
ノン ２−フルオロベンジルブロマイドおよびシクロブタンカ
ルボニルクロライドの代わりに、それぞれ、２−クロロ
ベンジルブロマイドと４−クロロブチリルクロライドを
用いて、参考例１３と同様にして、目的化合物を黄色油
状物として７９％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃ ，δ）：1.96-2.15(2H, m),
2.69(2H, t, J=7.7Hz), 3.56(2H, t, J=7.7Hz), 3.86(2
H, s), 7.10-7.50(4H, m) 。

【０１３２】参考例１５１−（２−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−プロパノン 金属マグネシウム0.9 ｇ（37.0mmol）に無水ジエチルエ
ーテル１０mlを加え、激しく撹拌しながら、２−クロロ
ベンジルクロライド3.9ml (30.8 mmol) のジエチルエー
テル１０ml溶液を３０分かけてゆっくり滴下し、室温で
１時間撹拌した。得られた溶液を無水トリフルオロ酢酸
4.3 ml（30.8mmol）のテトラヒドロフラン４０ml溶液
に、約−７０℃に冷却して、ゆっくり滴下して、反応温
度を室温に戻しながら、１時間撹拌し、一夜放置した。
反応混合物に酢酸エチル２００mlを加え、有機層を分離
し、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
剤；トルエン：酢酸エチル＝１０：２）に付し、目的化
合物5.7 ｇを黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃, δ) ：4.16(2H, s), 7.10-7.
50(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：223(M⁺+1), 125。

【０１３３】参考例１６２−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イド １−（２−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−プロパノン2.0 ｇ（9.0mmol ）を四塩化炭素３
０mlに溶解させ、臭素0.46ml（9.0mmol ）を加えて、室
温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫
酸水素ナトリウムを加え、室温で１５分間撹拌した後、
不溶物を濾別した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；ト
ルエン：酢酸エチル＝１０：２）に付し、目的化合物0.
87ｇを黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃, δ) ：6.39(1H, s), 7.30-7.
70(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：302(M⁺+2) , 300(M⁺), 22
1。

【０１３４】参考例１７２−クロローαー（４−クロロブチリル）ベンジルブロ
マイド １−（２−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−プロパノンの代わりに、１−（２−クロロフェ
ニル）−５−クロロ−２−ペンタノンを用いて、参考例
１６と同様にして、目的化合物を黄色油状物として７２
％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃, δ) ：2.01-2.14(2H, m), 2.
40-2.90(2H, m), 3.49-3.61(2H, m), 5.98(1H, s), 7.2
0-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：311(M⁺+1), 231。

【０１３５】参考例１８２−クロロ−α−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジ
オキサジン−３−イル）ベンジルブロマイド ３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジン4.0 ｇ（19 mmol ）を四塩化炭素
４０mlに溶解させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド4.1 ｇ
（23 mmol ）および過酸化ベンゾイル0.2 ｇを加え、８
時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチ
ル１００mlおよびヘキサン１００mlを加え、室温で３０
分間撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧で濃縮
し、目的化合物4.8 ｇを黄色油状物として得た。 マススペクトル(CI, m/z) ：292(M⁺+3), 290(M⁺+1), 21
2 。

【０１３６】参考例１９２−フルオロ−α−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−
ジオキサジン−３−イル）ベンジルブロマイド ３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジンの代わりに、３−（２−フルオロ
ベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサ
ジンを用いて、参考例１８と同様にして、目的化合物を
赤色油状物として９８％の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z) ：276(M⁺+3), 194。

【０１３７】参考例２０２，６−ジフルオロ−α−（５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジン−３−イル）ベンジルブロマイド ３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジンの代わりに、３−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジ
オキサジンを用いて、参考例１８と同様にして、目的化
合物を赤色油状物として５７％の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z) ：294(M⁺+3), 214。

【０１３８】参考例２１２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルブ
ロマイド ３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジンの代わりに、２−クロロベンジル
シクロプロピルケトンを用いて、参考例１８と同様に
して、目的化合物を赤色油状物として８３％の収率で得
た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃, δ) ：0.80-1.20(4H, m), 2.
04-2.16(1H, m), 6.18(1H, s), 7.20-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：275(M⁺+3), 193。

【０１３９】参考例２２２−クロロベンジル ４−フルオロフェニルケトン ２−フルオロベンジルブロマイドおよびシクロブタンカ
ルボニルクロライドの代わりに、それぞれ、２−クロロ
ベンジルブロマイドと４−フルオロベンゾイルクロライ
ドを用いて、参考例１３と同様にして、目的化合物を無
色粉末として３４％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃, δ) ：4.40(2H, s), 7.10-7.
45(6H, m), 8.04-8.10(2H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：249(M⁺+1), 213。

【０１４０】参考例２３２−フルオロベンジル イソプロピルケトン ２−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、２−フルオロベンジルク
ロライドおよびイソブチロニトリルを用いて、参考例４
と同様にして、目的化合物を無色油状物として２５％の
収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ) ：1.15(6H, d, J=7.5H
z), 2.75(1H, septet,J=7.5Hz), 3.78(2H, s), 6.97-7.
30(4H, m)。 マススペクトル（CI,m/z）：181(M⁺+1), 109。

【０１４１】参考例２４２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩 (a) ５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン エタノール２００ml中に、４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩35.1g(200mmol)
及び２８％ナトリウムメチラート38.57g(200mmol)を加
えて、室温で１時間撹拌した。析出した無機塩を濾過し
て除いた後、濾液を減圧で濃縮乾固した。撹拌下に無水
酢酸５０mlを一度に加え、そのまま室温で１時間撹拌し
た。反応液を減圧で濃縮乾固して、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；トルエ
ン：酢酸エチル＝６：４）に付し、目的化合物29.32gを
黄色油状物として得た。 (b) ５−アセチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン ９０％発煙硝酸4.2g(60mmol)を含む酢酸溶液３０mlに、
５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン5.43g(30mmol) を含む無水酢酸
溶液２０mlを１０〜１８℃で１時間を要して滴下した。
そのまま１８℃以下で１時間撹拌した後、反応混合物を
氷水中へ注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分
離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃
縮して得られた残渣をｎ−ヘキサン−トルエンで再結晶
し、目的化合物4.46g を黄色結晶として得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：2.19及び2.21 (計3H,
各s), 2.82-3.05(2H,m), 3.80及び3.95 (計2H, 各t, J=
5.7Hz), 4.55 及び4.66 (計2H, 各s), 7.66(1H,s)。 マススペクトル（CI,m/z）：227(M⁺+1) 。 (c) ２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩 参考例２４(b) で得られた５−アセチルニトロ体2.38g
(10.53mmol)を１０％塩酸６０ml中で、２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧で濃縮乾固して、目的化合物2.
19g を褐色結晶として得た。 ＮＭＲスペクトル（CD₃OD,δ）：3.22(2H, t, J=6.2H
z), 3.60(2H, t, J=6.2Hz), 4.31(2H, s), 7.87(1H, s)
。 マススペクトル（CI,m/z）：185(M⁺+1) 。

【０１４２】参考例２５４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン ２−フリルエチルアミン（例えば、Brit., J. Pharmaco
l., 9 , 376(1954) に記載の化合物)5.1g(46mmol) に３
７％ホルムアルデヒド水溶液3.7g(46mmol)を室温下、滴
下した。そのまま約１５分間撹拌した後、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、ジエチルエーテルを減圧留去した。残渣にジメチ
ルホルムアミド５mlを加え、乾燥塩化水素3.6g(100mmo
l) を含むジメチルホルムアミド１５ml中に、上記残渣
のジメチルホルムアミド溶液を室温下、滴下した。その
まま３時間撹拌後、大部分のジメチルホルムアミドを減
圧留去した。水および0.1 規定水酸化ナトリウム水溶液
を加え、pHを約１１にし、クロロホルムで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製し、目的化合物を褐色油状物と
して２７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：3.10-3.20(4H, m), 3.
70-3.80(2H, m), 6.20(1H, s), 7.27(1H, s)。 マススペクトル（CI,m/z）：124(M⁺+1) 。

【０１４３】参考例２６２−フルオロベンジル ２−フルオロシクロプロピルケ
トン シクロブタンカルボニルクロライドの代わりに、２−フ
ルオロシクロプロパンカルボニルクロライドを用いて、
参考例１３と同様にして、目的化合物を無色油状物とし
て２７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：1.38-1.58(2H, m), 2.
34-2.56(1H, m), 3.90(2H, s), 4.54-4.61及び4.86-4.9
3(計1H, 各m), 7.05-7.35(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z) ：197(M⁺+1), 109。

【０１４４】参考例２７２−フルオロ−α−（２−フルオロシクロプロピルカル
ボニル）ベンジルブロマイド ３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−１，
４，２−ジオキサジンの代わりに、２−フルオロベンジ
ル ２−フルオロシクロプロピルケトンを用いて、参考
例１８と同様にして、目的化合物を無色油状物として７
６％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δ）：1.44-1.73(2H, m), 2.
54-2.76(1H, m), 4.54-4.68 及び4.85-4.99(計1H, 各
m), 5.93(1H, s), 7.05-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) ：277(M⁺+2), 275(M⁺), 195
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉立 収寛 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 木村 富美夫 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 西野 繁栄 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 津▲ざき▼ 康則 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、置換されていてもよいフェニル基（該
   置換基が、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基、ハロゲン原子、ハロ
   ゲノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基、水酸基、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アル
   コキシ基、ハロゲノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルコキシ基、Ｃ ₁ −
   Ｃ ₄ アルキルチオ基、ハロゲノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルチ
   オ基、アミノ基、Ｃ ₁ −Ｃ ₅ アルカノイル基、ハロゲノ
   −Ｃ ₂ −Ｃ ₅ アルカノイル基、カルボキシ基、Ｃ ₁ −Ｃ
   ₄ アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ
   基、ニトロ基、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルカンスルホニル基、ハロ
   ゲノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルカンスルホニル基またはスルファ
   モイル基である。）を示し、Ｒ² は、Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ アルカ
   ノイル基、置換されたＣ ₂ −Ｃ ₁₀ アルカノイル基、置換
   されてもよいＣ ₃ −Ｃ ₆ アルケノイル基もしくはＣ ₃ −
   Ｃ ₇ シクロアルキルカルボニル基（上記の該置換基が、
   ハロゲン原子、水酸基、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルコキシ基または
   シアノ基である。）、置換されたベンゾイル基（該置換
   基が、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基、ハロゲン原子またはＣ ₁
   −Ｃ ₄ アルコキシ基である。）または５，６−ジヒドロ
   −１，４，２−ジオキサジン−３−イル基を示し、Ｒ³
   は、置換されてもよいフランまたはチオフェン環と縮環
   されたテトラヒドロピリジル基（該置換基は、水酸基、
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁
   −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリール
   カルボニルオキシで置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
   基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルカ
   ノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイルオキシ基、Ｃ
   ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ₆ −Ｃ
   ₁₀アリールカルボニルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
   カルボニルオキシ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルオキシカル
   ボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、（５−メチル−
   もしくは５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
   レン−４−イル）メトキシ基、アミノ基、モノ−もしく
   はジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコ
   キシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシもしくはＣ₆ −Ｃ
   ₁₀アリールカルボニルオキシで置換されたＣ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキルアミノ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキルアミノ基、Ｃ₁
   −Ｃ₁₈アルカノイルアミノ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイル
   アミノ基、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニルアミノ
   基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールカルボニルアミノ基、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₇ −Ｃ₁₃アラルキ
   ルオキシカルボニルアミノ基、フタリジルアミノ基、
   （５−メチル−もしくは５−フェニル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアミノ基また
   はニトロ基である。）を示す。］を有するヒドロピリジ
   ン誘導体またはその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が、置換されていてもよいフェニル基
   （該置換基が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子、
   フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、水酸基、Ｃ₁ −
   Ｃ₄アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
   シ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ基、フルオロ置換−Ｃ₁
   −Ｃ₄ アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノ
   イル基、フルオロ置換−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シ
   アノ基、ニトロ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基、
   フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニル基または
   スルファモイル基である。）である請求項１のヒドロピ
   リジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
   が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、ジ
   フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフル
   オロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、ホルミ
   ル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基
   またはニトロ基である。）である請求項１のヒドロピリ
   ジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基
   が、弗素原子または塩素原子である。）である請求項１
   のヒドロピリジン誘導体またはその薬理上許容される
   塩。
5. 【請求項５】Ｒ² が、置換されていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ
   ₆ アルカノイル基もしくはＣ₃ −Ｃ₆ シクロアルキルカ
   ルボニル基（該置換基が、弗素原子、塩素原子、水酸
   基、メトキシ基、エトキシ基またはシアノ基であ
   る。）、弗素原子で置換されたベンゾイル基または５，
   ６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル基
   である請求項１乃至４のヒドロピリジン誘導体またはそ
   の薬理上許容される塩。
6. 【請求項６】Ｒ² が、弗素原子で置換されていてもよ
   い、Ｃ₂ −Ｃ₃ アルカノイル基またはＣ₃ −Ｃ₄ シクロ
   アルキルカルボニル基である請求項１乃至４のヒドロピ
   リジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
7. 【請求項７】Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，
   ６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５
   −イル基または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル基（該置換基は、水
   酸基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、メト
   キシメトキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキシメトキ
   シ基、ベンジルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイルオキ
   シ基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケノイルオキシ基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シ
   クロアルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ
   基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基、ベンジ
   ルオキシカルボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、
   （５−メチル−もしくは５−フェニル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ基、アミノ
   基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基ある。）であ
   る請求項１乃至６のヒドロピリジン誘導体またはその薬
   理上許容される塩。
8. 【請求項８】Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，
   ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
   ５−イル基（該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメ
   トキシ基、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルカノイルオキシ基、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルコキシカルボニルオキシ基または（５−メチル−
   ２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキ
   シ基である。）である請求項１乃至６のヒドロピリジン
   誘導体またはその薬理上許容される塩。
9. 【請求項９】Ｒ³ が、２位が置換されてもよい４，５，
   ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
   ５−イル基（該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメ
   トキシ基、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイルオキシ基またはＣ₁
   −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ基である。）である
   請求項１乃至６のヒドロピリジン誘導体またはその薬理
   上許容される塩。
10. 【請求項１０】５−（２−フルオロ−α−プロピオニル
    ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
    ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
    ２−ｃ］ピリジン、 ５−（２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベン
    ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
    −ｃ］ピリジン、 ５−（２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベン
    ジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
    サヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（２−フルオロ−α−プロピオニルベンジル）−２
    −オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチ
    エノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘ
    キサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
    −２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
    ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−２−プロピオニルオキシ−４，５，６，７−
    テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ２−ブチリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボ
    ニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テト
    ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−２−ピバロイルオキシ−４，５，６，７−テ
    トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−バレリ
    ルオキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−２−ヘキサノイルオキシ−４，５，６，７−
    テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−（α−シクロ
    プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
    ５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
    ン、 ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−２−ピバロイルオキシメトキシ−４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
    −２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
    ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−［α−（２−フルオロシクロプロピルカルボニル）
    −２−フルオロベンジル］−２−オキソ−２，４，５，
    ６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
    ジンまたは ２−アセトキシ−５−［α−（２−フルオロシクロプロ
    ピルカルボニル−２−フルオロベンジル］−４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンあ
    るいはそれらの薬理上許容される塩。
11. 【請求項１１】請求項１乃至１０のヒドロピリジン誘導
    体またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗血
    栓症剤。