KR20110015254A

KR20110015254A - 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정

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Publication number: KR20110015254A
Application number: KR1020090072882A
Authority: KR
Inventors: 박창희; 백종욱; 오희숙; 이미경; 최창주; 하태희; 서귀현; 이관순
Original assignee: 한미홀딩스 주식회사
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2011-02-15
Also published as: WO2011016686A3; WO2011016686A2

Abstract

본 발명은 의약 성분 그 자체로서 뿐만 아니라 약제학적 조성물 제조에 필요한 제반 물리화학적 성질이 개선된 프라수그렐의 디술폰산염 또는 이의 결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

프라수그렐, 디술폰산염, 1,2-에탄디술폰산염, 1,5-나프탈렌디술폰산염, 결정형

Description

프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정{PRASUGREL DISULFONATE SALTS AND CRYSTALS THEREOF}

프라수그렐(prasugrel: 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘)은 혈소판에 존재하는 퓨린성 아데노신-5'-이인산 수용체(purinergic adenosine 5'-diphosphate receptor: P2Y₁₂)의 길항제로서 유럽특허 제 0,542,411 호에서 처음 개시된 물질이다. 프라수그렐은 임상약리학적으로 혈소판 응집억제 작용을 갖는 항혈전제로서 급성관상동맥 증후군과 같은 허혈성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

의약 성분은 그 자체로서 뿐만 아니라, 분쇄, 혼합, 과립화, 압착 등 약제학적 조성물 제조 단계는 물론 약제학적 조성물의 제조 후 보관 중에도 적절한 안정성이 요구된다. 또한 의약 성분은 여러 단계의 조성물 제조과정에서 흡습하지 않 아야 하고, 정전기 현상 없이 흐름성이 좋아야 한다. 더욱이, 의약 성분은 경구투여 후 충분한 양이 체내로 흡수되어야 하기 때문에, 이를 위해서는 약제학적 조성물로부터 위장관액으로 용출이 잘 되어야 한다.

프라수그렐은 의약 성분에 대해 요구되는 상기의 제반 물리화학적 성질을 충분히 갖추고 있지 못하다. 따라서 약제학적 조성물 제조에 유용한 의약 성분을 확보하기 위하여 프라수그렐의 다양한 산부가염 또는 이의 결정이 제조되어 왔다.

일례로, 유럽특허 제 0,542,411 호에는 프라수그렐을 포함하여 혈소판응집 억제작용을 갖는 다양한 티에노[3,3-c]피리딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다. 이때 약제학적으로 허용가능한 염으로서 무기산의 부가염, 저급 알킬술폰산의 부가염 및 카르복시산의 부가염 등 다양한 산부가염이 개시되어 있으나, 이들 프라수그렐의 산부가염에 대한 구체적인 실시예는 전혀 개시되어 있지 않다.

다른 예로, 국제특허공개 WO 2002/04461 호에는 경구흡수도, 혈소판응집 억제효과, 낮은 독성, 보관성 및 취급 안정성 등의 측면에서 프라수그렐의 산부가염으로서 적절한 황산, 염산, 질산, 인산과 같은 무기산의 부가염, 또는 트리플루오로아세트산, 말레인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산의 부가염이 개시되어 있다. 그러나, 이들 중 프라수그렐의 염산 및 말레인산 부가염 또는 이들의 결정 형태에 대한 실시예만이 개시되어 있을 뿐, 나머지의 산부가염에 대해서는 구체적인 실시예가 개시되어 있지 않다.

또 다른 예로, 국제특허공개 WO 2007/114526 호는 고순도의 프라수그렐 및 이의 산부가염을 제조하는 방법을 개시하면서, 통상의 산부가염으로 황산염, 염산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산염, 또는 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 유기산염을 예로 제시하였다. 그러나 염산염을 제외한 산부가염이나 결정 형태에 대한 구체적인 실시예는 전혀 개시하고 있지 않다.

또 다른 예로, 국제특허공개 WO 2009/066326 호는 프라수그렐 및 이의 산부가염을 제조하는 방법을 개시하면서, 통상의 산부가염으로 염산, 브롬산, 벤젠술폰산, 말레인산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 말산과 같은 유기 또는 무기산과의 염을 예로 제시하였으나, 푸마르산염, 말산염, 염산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염에 대해서만 구체적인 실시예가 제시되어 있다.

중국특허공개 제 1,255,169 호는 프라수그렐의 산부가염의 제조방법을 개시하면서, 통상의 산부가염으로 메탄술폰산, 푸마르산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 주석산, 2-히드록시벤조산, 아세틸살리실산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산의 염을 예로 제시하였다. 그러나 메탄술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 2-히드록시벤조산에 대해서만 실시예로 구현되었다.

이와 같이, 유럽특허 제 0,542,411 호에서는 프라수그렐의 산부가염이 구체적으로 개시된 바 없고, 국제특허공개 WO 2002/04461 호 및 WO 2002/04461 호에서는 염산염 및 말레인산염만을, 국제특허공개 WO 2009/066326 호에서는 푸마르산염, 말산염, 염산염, 벤젠술폰산염, 및 p-톨루엔술폰산염만을, 그리고 중국특허공개 제 1,255,169호에서는 메탄술폰산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 및 아세틸살 리실산염만을 프라수그렐의 산부가염의 실시예로서 구현하였다. 더구나, 이들 중에서 염산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염에 대해서만 그 결정 형태에 대한 데이터가 제시되어 있을 뿐, 기타의 산부가염이 의약 성분으로서의 유용한 결정 형태인지에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.

또한, 본 발명자들이 확인한 바에 따르면, 상기 종래 기술에서 제시된 프라수그렐의 산부가염은 제조가 용이하지 않을 뿐더러, 제조된 경우에도 대부분 결정 형태가 아니었으며, 흡습성 또한 매우 커서 약제학적 조성물의 제조를 위한 의약 성분으로는 부적절하였다. 따라서, 종래 개시된 프라수그렐 산부가염은 약제학적 조성물의 제조에 필요한 제반 물리화학적 성질을 모두 만족시키는 최상의 의약 성분이 아니므로, 성질이 더욱 개선된 프라수그렐의 새로운 의약 성분의 개발이 필요하다.

물리화학적 성질이 다른 새로운 의약 성분의 발견은 당업자들에게 새로운 방출시스템 또는 새로운 특성을 갖는 조성물을 개발할 수 있도록 제형화 영역을 확장시켜 줄 뿐만 아니라, 보다 용이하게 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 기회를 부여한다. 당업자들은 염기성 물질을 통상의 유기 또는 무기산과 반응시켜 산부가염을 제조함에 있어서, 산부가염 형성에 대한 다양한 문헌 또는 종래 기술의 통상적 지침과 사례에도 불구하고, 특정물질의 경우 산부가염 형성이 쉽지 않은 경우를 흔히 접하게 된다. 특히 약제학적으로 요구되는 제반 성질을 갖는 산부가염 또는 결정 형태를 제조하기는 더욱 어렵다. 상기에서 살펴 본 바와 같이 프라수그렐의 경우 다양한 산부가염, 특히 약제학적으로 요구되는 제반 성질을 갖는 결정 형태의 산부가염을 제조하기가 매우 어렵다.

이에 본 발명자들은 프라수그렐의 새로운 산부가염 또는 결정 형태에 대해 예의 연구를 지속한 결과, 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid) 및 1,5-나프탈렌디술폰산(1,5-naphthalenedisulfonic acid)과 같이 2개의 술폰산기를 가진 디술폰산(disulfonic acid)이 프라수그렐과 결합하여 형성된 산부가염의 결정은 물리화학적 제반 성질이 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 의약 성분 그 자체로서 뿐만 아니라 안정성, 비흡습성, 취급 용이성, 용출성 등 약제학적 조성물 제조에 필요한 제반 물리화학적 성질이 개선된 프라수그렐의 디술폰산염 또는 이의 결정을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 프라수그렐의 디술폰산염 또는 이의 결정의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 프라수그렐의 디술폰산염 또는 이의 결정을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 프라수그렐이 2개의 술폰산기를 가 진 디술폰산과 결합하여 형성된 하기 화학식 1의 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정을 제공한다:

상기 식에서, HA는 1,2-에탄디술폰산(또는 에탄-1,2-디술폰산; 이하 '에탄디술폰산'이라 함)과 1,5-나프탈렌디술폰산(또는 나프탈렌-1,5-디술폰산; 이하 '나프탈렌디술폰산'이라 함)이다.

본 발명은 또한, 불활성 유기용매 중에서 프라수그렐을 에탄디술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 또한 유효 성분으로서 상기 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정은, 그 자체로서 뿐만 아니라 안정성, 비흡습성, 취급 용이성, 용출성 등 약제학적 조성물 제조에 필요한 제반 물리화학적 성질을 모두 충족한다. 이에 따라, 허혈성 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조에 유용하게 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정은, 통상 수소핵자기공명분광법(proton nuclear magnetic resonance spectroscopy; 이하 ¹H-NMR) 등의 다양한 방법으로 측정하였을 때, 프라수그렐 2분자와 디술폰산 1분자가 2:1의 몰 당량비로 결합한 산부가염이다. 그러나 지금까지 결합 몰 당량비가 2:1인 프라수그렐의 산부가염 또는 이의 결정은 개시된 바 없다.

구체적으로 상기 화학식 1의 프라수그렐 디술폰산염은 (i) 프라수그렐 에탄디술폰산염 또는 (ii) 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

(i) 프라수그렐 에탄디술폰산염

본 발명에 따른 프라수그렐 에탄디술폰산염의 결정은, Cu-Kα로 조사된 X-선 회절분석(X-ray diffraction analysis; 이하 XRD)에서 적어도 8.3±0.2 °, 12.5±0.2 °, 13.8±0.2 °, 15.2±0.2 °, 17.8±0.2 °, 19.4±0.2 °, 20.0±0.2 °, 22.0±0.2 °, 23.8±0.2 ° 및 24.8±0.2 °의 회절각(angle of diffraction)에서 특징적인 회절 피크를 나타내는 결정 형태이다 (도 1 참조).

또한 본 발명에 따른 프라수그렐 에탄디술폰산염의 결정은 모세관 측정법에 따른 융점이 184 내지 192 ℃이고, 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry; 이하 DSC)에서 용융에 따른 흡열피크가 시작점 189±2 ℃ 및 최저점 194±2 ℃에서 특징적으로 나타나는 결정 형태이다 (도 2 참조).

본 발명에 따른 프라수그렐 에탄디술폰산염의 결정은 또한 상대습도 0 % 내지 90 % 구간에서 동적증기흡착(dynamic vapor sorption; 이하 DVS)에 따른 수분함량 변화가 0.5 % 이내에서 발생하여 흡습성이 매우 낮은 결정 형태이다 (도 3 참조).

(ii) 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염

본 발명에 따른 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 결정은 분말 XRD에서 적어도 11.1±0.2 °, 11.5±0.2 °, 12.1±0.2 °, 15.9±0.2 °, 17.9±0.2 °, 18.1±0.2 °, 19.4±0.2 °, 22.1±0.2 °, 22.4±0.2 ° 및 26.9±0.2 °의 회절각에서 특징적인 회절 피크를 나타내는 결정 형태이다 (도 4 참조).

또한 본 발명에 따른 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 결정은 모세관 측정법에 따른 융점이 216 내지 222 ℃, 바람직하게는 218 내지 220 ℃이고, DSC에서 용융에 따른 흡열피크가 시작점 206±2 ℃ 및 최저점 약 223±2 ℃에서 특징적으로 나타나는 결정 형태이다 (도 5 참조).

본 발명에 따른 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 결정은 또한 상대습도 0 %에서 90 % 구간의 DVS에서 수분 흡착 또는 탈착에 따른 수분함량 변화가 약 1.0 % 이내에서 발생하여 흡습성이 매우 낮은 결정 형태이다 (도 6 참조).

의약 성분의 결정 형태는 융점, XRD, DSC 및 고체핵자기공명분광스펙트럼법(solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy), 적외부흡수스펙트럼법(infrared spectroscopy), 라만스펙트럼법(Raman spectroscopy), 수화물 여부 등 여러 가지 방법들 중 하나 이상에 의해 특성화될 수 있다. 특히, XRD에서 회절각을 표시하는 2세타(2theta 또는 2θ) 또는 회절면간의 거리(interplanar spacings)를 표시하는 d 값(d value) 등은 결정 형태를 특성화하는 결정적 수단이 된다.

각국의 약물 허가당국에 의해 공포된 약물의 우수한 제조방법 지침 및 규정에 따르면 의약 성분의 균일성은 약물 허가요건 중의 하나이다. 약물 제조규정에 따르면 의약 성분의 균일성이 시방서에 부합되어야 할 뿐만 아니라, 이러한 균일성이 의약 성분 제조의 각 배치(batch)마다 동일하게 유지되도록 하는 것이 매우 중요하다. 이러한 요건은 각국의 약물 허가당국의 규정에 의해 약물 제조업자에게 요구되는 것들이다.

따라서 상기에서 XRD, DSC 및 융점으로 규정한 본 발명에 다른 프라수그렐 디술폰산염의 결정 형태는 이 분야에서 허용되는 오차 범위 내에서 제조배치, 건조시간, 보관기간, 보관방법 및 측정방법에 관계없이 항상 균일한 상태로 확인될 것이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정은, 불활성 유기용매 중에서 프라수그렐을 에탄디술폰산 및 나프탈렌디술폰산과 접촉시켜 결정화함으로서 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 제조 방법에 사용가능한 불활성 유기용매는 프라수그렐 또는 디술폰산과 반응하지 않고 프라수그렐 디술폰산염의 결정화에 역효과를 주지 않는 유기용매로서, 구체적인 예로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르 및 에틸에테르 등을 들 수 있다. 이 중에서도 아세톤, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴이 수율 등을 고려할 때 보다 바람직하다.

상기 불활성 용매의 사용량은 프라수그렐 1g 당 1 ㎖ 내지 50 ㎖가 적절하며, 바람직하게는 5 ㎖ 내지 15 ㎖ 가 좋다.

본 발명에 따른 제조 방법에 사용가능한 디술폰산으로는 에탄디술폰산 또는 나프탈렌디술폰산을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 프라수그렐 1몰에 대하여 0.4 내지 1.2몰, 바람직하게는 0.5 내지 0.6몰이 좋다.

본 발명에 따른 제조 방법에 사용가능한 프라수그렐은 종래의 방법(예, 유럽특허 제 0,542,411 호 또는 국제특허공개 WO 2002/04461 호) 또는 다른 방법에 따라 제조된 것 중 정제된 것이나 조(crude) 형태의 것 등 어느 것이어도 좋다.

본 발명에 따른 제조 방법에서 프라수그렐과 디술폰산을 접촉시켜 반응시키는 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비등점 온도, 바람직하게는 10 내지 50 ℃가 좋고, 반응 후 결정을 침전시키는 온도는 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 상온이 좋다. 또한 결정 침전을 유도하기 위하여 별도로 제조된 씨 결정을 접종하여 제조할 수도 있다.

상기와 같은 제조방법에 제조된 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정은 통 상 의약 성분으로서 요구되는 수준인 98.5 % 이상의 높은 화학순도를 갖는다.

프라수그렐은 생체 내에서 혈소판 응집에 관여하는 퓨린성 아데노신-5'-이인산 수용체(P2Y₁₂)을 강력하게 억제하는 항혈전제로서 급성관상동맥증후군과 같은 허혈성 질환의 치료 및 예방에 유용한 물질이다. 본 발명에 따른 프라수그렐 디술폰산염이 위장관 또는 생체 내로 유입되면 프라수그렐 디술폰산염으로부터 프라수그렐이 유리된다. 그러므로 프라수그렐 디술폰산염을 혈소판 응집에 따른 상기 허혈성 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.

따라서 본 발명은 유효 성분으로서 상기 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 허혈성 질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

유효량의 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정을 함유하는 상기 약제학적 조성물은 다양한 투여 형태로 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구의 투여 형태로 사용될 수 있으나, 바람직한 형태로는 경구투여 제제이다. 경구투여 제제로는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등이 사용될 수 있으며, 이때 캡슐 또는 정제는 장용 피복된 캡슐 정제 또는 장용 피복된 펠렛을 함유하는 캡슐이나 정제를 포함한다.

모든 투여 형태에서 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정은 약제학적으로 허용가능한 성분들, 예를 들어 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 담체의 구체적인 예로는 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물 성 오일, 이소프로필 미리스테이트 등을 들 수 있고, 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈, 글리신 등을 들 수 있으며, 부형제의 구체적인 예로는 전분, 당, 락토오즈, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트 등을 들 수 있다.

이외에도 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로즈, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.

또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 유효량의 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정을 포함하는 다양한 약제학적 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19^th Edition, 1995] 참조).

또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효 성분인 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정을 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일 투여량 또는 균일하게 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 사람에게 총 1일 투여량의 범위는 유효 성분인 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정으로서 0.5 내지 250 mg, 바람직하게는 1 내지 150 mg 일 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로서 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에 기술된 분석 값은 다음과 같이 측정하였다.

실시예에 기술된 각 수득물의 화학순도는 액체크로마토그래피법[컬럼, Capcell PCK MG C18™, 내경 4.6 mm x 길이 150 mm, 입자크기 5 μm; 검출기 및 검출파장, 자외부흡광광도계 240 nm; 용리액 및 용리속도: 0.02 M 인산염 완충액/아세토니트릴 = 30/70 (v/v%), 1.0 ㎖/min]으로 측정하였으며, 크로마토그램에 나타난 모든 피크 면적(용매 피크 제외) 대비 프라수그렐의 피크 면적을 백분율(%)로 표시하였다. 융점은 모세관형 디지털 융점측정기(Barnstead Electrothermal사, 영국)를 이용하여 측정하였다. 수분함량은 795 KFT 수분측정기(Metrohm사, 스위스)를 이용하여 측정하였다. 적외부흡수스펙트럼(IR)은 MB-100 적외선분광기(Bomen사, 캐나다)로 측정하였다. 수소핵자기공명분광법(¹H-NMR)은 Avance DPX 300 (Bruker사, 독일)로 측정하였다. 시차주사열량(DSC)은 STA S-1000 시차주사열량계(Scinco사, 한국)를 이용하여 분당 10 ℃씩 온도를 상승시켜 측정하였다. 동적증기흡착(DVS)에 따른 수분함량 변화는 DVS Advantage 1 동적증기흡착장치(Surface Measurement System사, 영국)를 이용하여 25 ℃에서 상대습도 0 내지 90 % 구간 내에서 흡습-탈습의 과정을 2회 반복하여 측정하였다. X-선 회절분석(XRD)은 D8 Advance X-선 회절분석기(Bruker사, 독일)로 통상의 방법(미국약전 USP31 NF26 참조)에 따라 Cu-Kα 방사선(파장 λ=1.54056 Å)을 조사하여 측정하였다.

실시예 1 : 프라수그렐 1,2- 에탄디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시킨 후, 1,2-에탄디술폰산 0.6 g(3.15 mmol)을 첨가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.15 g(86 %)을 수득하였다.

융점 : 187 내지 189 ℃(용융)

수분함량 : 0.32 %

화학순도 : 99.3 %

에탄디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자 (¹H-NMR)

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): δ 7.7(br. m, 1H), 7.5(q, 1H), 7.4(t, 1H), 7.2(t, 1H), 7.2(m, 1H), 6.4(bs, 1H), 5.8(bs, 1H), 4.8(m, 1H), 4.1(m, 1H), 4.0-3.5(m, 2H), 3.3(s, 2H, edisilate), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.3(s, 3H), 1.7(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.1(m, 1H), 1.0(m, 1H), 0.9(m, 1H).

IR (KBr, cm^-1): 3413, 2944, 2570, 1761, 1707, 1614, 1589, 1496, 1444, 1420, 1390, 1376, 1231, 1205, 1167, 1021, 766, 545.

Cu-Kα로 조사하여 측정한 XRD : 30.0% 이상의 상대강도(I/I_o × 100%; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d를 요약하면, 하기 표 1과 같다. 또한 대표적인 XRD 스펙트럼은 도 1에 나타내었다.

2θ(±0.2)(°)	d(Å)	I/I_o(%)	2θ(±0.2)(°)	d(Å)	I/I_o(%)
8.3	10.6	64.7	20.0	4.4	100
12.5	7.1	30.8	22.0	4.0	61.3
13.8	6.4	97.4	22.2	4.0	31.0
15.2	5.8	38.4	22.7	3.9	30.0
17.8	5.0	85.8	23.8	3.7	66.9
19.4	4.6	60.7	24.8	3.6	65.8
2θ: 회절각, d: 결정면간 거리, I/I_o: 피크의 상대강도

DSC (10 ℃/min): 도 2에 나타낸 바와 같이, 시작점 188.52 ℃, 최저점 193.7 ℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.

DVS에 따른 수분함량 변화: 도 3에 나타낸 바와 같이, 상대습도 0 내지 90 %의 구간에서 0.5 % 이내로 나타났다.

실시예 2 : 프라수그렐 1,2- 에탄디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시킨 후, 1,2-에탄디술폰산 1.06 g(5.55 mmol)을 첨가하고, 상온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 1.80 g(72 %)을 수득하였다.

융점 : 188 내지 190 ℃(용융)

수분함량 : 0.25 %

화학순도 : 99.1 %

에탄디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자 (¹H-NMR)

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 1의 것과 거의 동일하였다.

실시예 3 : 프라수그렐 1,2- 에탄디술폰산염의 제조

이소프로판올 20 ㎖에 프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)와 1,2-에탄디술폰산 0.6 g(3.15 mmol)을 차례로 첨가하고 50 ℃까지 가온한 다음 상온으로 천천히 냉각하고 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.23 g(89 %)을 수득하였다.

융점 : 186 내지 188 ℃(용융)

수분함량 (KF) : 0.20 %

화학순도 : 98.9 %

에탄디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 1의 것과 거의 동일하였다.

실시예 4 : 프라수그렐 1,2- 에탄디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 테트라히드로퓨란 15 ㎖에 용해시킨 후, 1,2-에탄디술폰산 0.6 g(3.15 mmol)을 첨가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 테트라히드로퓨란 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.10 g(84 %)을 수득하였다.

융점 : 187 내지 190 ℃(용융)

수분함량 : 0.10 %

화학순도 : 99.0 %

에탄디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자 (¹H-NMR)

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 1의 것과 거의 동일하였다.

실시예 5 : 프라수그렐 1,2- 에탄디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시킨 후, 1,2-에탄디술폰산 0.6 g(3.15 mmol)을 첨가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 1.95 g(78 %)을 수득하였다.

융점 : 188 내지 190 ℃(용융)

수분함량 : 0.30 %

화학순도 : 99.1 %

에탄디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자 (¹H-NMR)

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 1의 것과 동일하였다.

실시예 6 : 프라수그렐 1,5- 나프탈렌디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시킨 후 1,5-나프탈렌디술폰산·4수화물 1.0 g(2.78 mmol)을 첨가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.65 g(96 %)을 수득하였다.

융점 : 218 내지 220 ℃(용융)

수분함량 : 0.25 %

화학순도 : 99.0 %

나프탈렌디술폰산 결합비 : 프라수그렐 1분자 당 0.5분자 (¹H-NMR)

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 8.9(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4~7.5(m, 4H), 6.6(s, 1H), 6.0(s, 1H), 4.0(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.2(s, 3H), 2.1(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.1(m, 2H), 0.9(m, 2H).

IR (KBr, cm^-1): 3458, 2011, 2917, 2556, 2363, 1770, 1711, 1615, 1587, 1496, 1451, 1370, 1248, 1222, 1171, 1131, 1026, 766, 612.

XRD (Cu-Kα 조사): 30.0% 이상의 상대강도(I/I_o x 100%; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d를 요약하면, 하기 표 2와 같다, 또한 대표적인 XRD 스펙트럼은 도 4에 나타내었다.

2θ(±0.2)(°)	d(Å)	I/I_o(%)	2θ(±0.2)(°)	d(Å)	I/I_o(%)
11.1	8.0	73.4	19.4	4.6	41.6
11.5	7.7	42.8	20.7	4.3	36.3
12.1	7.3	62.1	22.1	4.0	100.0
13.9	6.4	30.8	22.4	4.0	65.9
15.6	5.7	35.3	23.5	3.8	34.1
15.9	5.6	45.6	24.4	3.6	34.5
17.9	5.0	70.0	25.4	3.5	30.2
18.1	4.9	43.6	26.0	3.4	32.9
19.0	4.7	38.5	26.9	3.3	37.7
2θ: 회절각, d: 결정면간 거리, I/I_o: 피크의 상대강도

DSC (10℃/min): 도 5에 나타낸 바와 같이 시작점 206.33 ℃, 최저점 223.38 ℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.

DVS에 따른 수분함량 변화: 도 6에 나타낸 바와 같이 상대습도 0 내지 90 %의 구간에서 1.0 % 이내로 나타났다.

실시예 7 : 프라수그렐 1,5- 나프탈렌디술폰산염의 제조

프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시킨 후 1,5-나프탈렌디술폰산·4수화물 2.0 g(5.55 mmol)을 첨가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.35 g(85 %)을 수득하였다.

융점 : 219 내지 221 ℃(용융)

수분함량 : 0.2 %

화학순도 : 98.7 %

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 6의 것과 거의 동일하였다.

실시예 8 : 프라수그렐 1,5- 나프탈렌디술폰산염의 제조

이소프로판올 15 ㎖에 프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)과 1,5-나프탈렌디술폰산·4수화물 1.0 g(2.78 mmol)을 차례로 첨가하고 50 ℃까지 가온한 다음, 상온으로 천천히 냉각하고 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤 5 ㎖로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.50 g(90 %)을 수득하였다.

융점 : 219 내지 221 ℃(용융)

수분함량 : 0.2 %

화학순도 : 98.5 %

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 6의 것과 거의 동일하였다.

실시예 9 : 프라수그렐 1,5- 나프탈렌디술폰산염의 제조

아세토니트릴 10 ㎖에 프라수그렐 2.0 g(5.35 mmol)과 1,5-나프탈렌디술폰산·4수화물 1.0 g(2.78 mmol)을 첨가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 5 ㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 2.55 g(92 %)을 수득하였다.

융점 : 218 내지 220 ℃(용융)

수분함량 : 0.2 %

화학순도 : 99.1 %

¹H-NMR, IR, XRD, DSC 및 DVS는 실시예 6의 것과 거의 동일하였다.

상기 실시예를 통해 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정은 특징적인 융점, XRD에서 특징적으로 나타나는 회절각 피크 및 결정면간의 거리, DSC에 특징적으로 나타나는 용융에 따른 흡열피크에서의 온도 등으로 특성화된다. 본 발명에 따른 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정은 상대습도 0 내지 90 %의 구간에서 수분함량의 변화가 기껏해야 0.5 % (에탄디술폰산염) 또는 1.0 % (나프탈렌디술폰산염) 정도로서 흡습성이 거의 없음을 확인할 수 있다.

의약 성분으로 사용되는 물질의 비흡습성은 약제학적 조성물의 제형화 및 보관과정에서 요구되는 매우 중요한 요소이다. 본 발명에 따른 프라수그렐 디술폰산염은 이러한 요구를 잘 만족시킬 뿐만 아니라, 정전기 현상도 없고 입자의 흐름성이 매우 좋으면서 수 용해도도 충분히 보장되는 등 의약 성분에 대해 요구되는 물리화학적 성질을 모두 충족하는 물질인 것으로 확인되었다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 수득한 프라수그렐 에탄디술폰산염의 X-선 회절분석도를 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 수득한 프라수그렐 에탄디술폰산염의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,

도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 수득한 프라수그렐 에탄디술폰산염의 동적증기흡착도를 나타낸 것이고,

도 4는 본 발명의 실시예 6 에 따라 수득한 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 X-선 회절분석도를 나타낸 것이고,

도 5는 본 발명의 실시예 6에 따라 수득한 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,

도 6은 본 발명의 실시예 6에 따라 수득한 프라수그렐 나프탈렌디술폰산염의 동적증기흡착도를 나타낸 것이다.

Claims

하기 화학식 1의 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정:

<화학식 1>

상기 식에서, HA는 1,2-에탄디술폰산 또는 1,5-나프탈렌디술폰산이다.
제 1 항에 있어서,

상기 프라수그렐 디술폰산염이 프라수그렐 1,2-에탄디술폰산염인 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 2 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,2-에탄디술폰산염이 Cu-Kα로 조사된 X-선 회절분석도에서 적어도 8.3±0.2 °, 12.5±0.2 °, 13.8±0.2 °, 15.2±0.2 °, 17.8±0.2 °, 19.4±0.2 °, 20.0±0.2 °, 22.0±0.2 °, 23.8±0.2 ° 및 24.8±0.2 °에서 2θ 회절각 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 2 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,2-에탄디술폰산염이 184 내지 192 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 2 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,2-에탄디술폰산염이 시차주사열량분석도에서 시작점 189±2 ℃ 및 최저점 194±2 ℃에서 용융에 따른 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 1 항에 있어서,

상기 프라수그렐 디술폰산염이 프라수그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염인 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 6 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염이 Cu-Kα로 조사된 X-선 회절분석도에서 적어도 11.1±0.2 °, 11.5±0.2 °, 12.1±0.2 °, 15.9±0.2 °, 17.9±0.2 °, 18.1±0.2 °, 19.4±0.2 °, 22.1±0.2 °, 22.4±0.2 ° 및 26.9±0.2 °에서 2θ 회절각 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 6 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염이 216 내지 222 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
제 6 항에 있어서,

상기 프라수그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염이 시차주사열량분석도에서 시작점 206±2 ℃ 및 최저점 약 223±2 ℃에서 용융에 따른 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정.
불활성 유기용매 중에서 프라수그렐을 디술폰산과 접촉시켜 결정화하는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정의 제조방법.
제 10 항에 있어서,

상기 불활성 유기용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 이소프로필에테르 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 11 항에 있어서,

상기 불활성 유기용매가 아세톤, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 10 항에 있어서,

상기 디술폰산이 1,2-에탄디술폰산 또는 1,5-나프탈렌디술폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
유효 성분으로서 상기 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
제 14 항에 있어서,

상기 약제학적 조성물이 경구투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 14 항에 있어서,

상기 약제학적 조성물이 프라수그렐 디술폰산염 또는 이의 결정을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.