KR100945062B1 - 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염을 하기 화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염과 반응시켜 하기 화학식 1의 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006019980939-pat00001
Figure 112006019980939-pat00002
Figure 112006019980939-pat00003
상기 식에서, HX는 클로피도그렐과 산부가염을 형성하는 산(나프탈렌디술폰산 제외)이다.

Description

클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의 제조방법 {METHOD OF PREPARING CLOPIDOGREL 1,5-NAPHTHALENEDISULFONATE AND HYDRATE THEREOF}
본 발명은 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
화학명이『메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4H)-아세테이트』인 하기 화학식 4의 클로피도그렐(clopidogrel)은 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 화합물로서, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제이다.
Figure 112006019980939-pat00004
클로피도그렐은 우선성의 광학활성체로서 이를 제약학적 조성물에 사용하기 위해서는 높은 광학순도 및 화학순도가 요구되나 수분 및 열에 대해 불안정한 오일상의 물질이다. 따라서 취급이 용이하고 안정한 고상의 형태로서 이의 산부가염들이 제조되어 왔다. 이러한 클로피도그렐 산부가염들 중 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate 또는 napadisilate(INN))은 가장 안정한 염의 하나로서 국제특허공개 WO 2005/097804호에 개시되어 있다. 이때 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염은 클로피도그렐 유리염기를 1,5-나프탈렌디술폰산과 반응시켜 제조되었다.
그러나 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 제조에 사용되는 1,5-나프탈렌디술폰산(암스트롱 산, Armstrong's acid)은 pKa1 -3.37과 pKa2 -2.64의 값을 갖는 강산으로서 부식성이 있으며, 대량 생산에 필요한 원료(bulk product)의 수급이 용이치 않고, 붉게 착색된 색깔이 이로부터 제조된 염에 잔류하여 고품질의 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염을 제조하는 데 어려움이 있었다. 따라서 이러한 문제점을 해결한 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염의 제조방법이 필요하였다.
이에 본 발명자들은 종래에 개발된 통상의 클로피도그렐 산부가염과 부식성이 없는 중성분자의 1,5-나프탈렌디술폰산염을 반응시켜, 염 전환 방식에 의한 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염을 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명에 이르게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 문제점을 해결한, 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는,
물 또는 물이 함유된 유기용매 중에서 하기 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염을 하기 화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염과 염 전환 반응시켜 하기 화학식 1의 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공한다:
< 화학식 1 >
Figure 112006019980939-pat00005
< 화학식 2 >
Figure 112006019980939-pat00006
< 화학식 3 >
Figure 112006019980939-pat00007
상기식에서, HX는 클로피도그렐과 산부가염을 형성하는 산(나프탈렌디술폰산 제외)이다.
본 발명에 따라 상기 화학식 1의 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물을 제조하는 방법은, 물 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염과 화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염을 첨가하여 생성된 용액 또는 현탁액을 0℃ 내지 용매의 비등점 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 교반한 후, 반응액을 0℃ 내지 실온으로 냉각함으로써 수행할 수 있다.
이때 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종이상의 수혼화성 유기용매와 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 이소옥탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종이상의 비수혼화성 유기용매를 예를 들 수 있고, 비수혼화성 유기용매 및 수혼화성 유기용매의 혼합용액을 사용할 수도 있다. 이때 수혼화성 유기용매가 더욱 바람직할 수 있으며, 수혼화성 유기용매 중에서도 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤이 더욱 바람직할 수 있다.
물과 함께 사용될 수 있는 유기용매의 양은 물의 양에 대해 어느 비율의 양으로 포함되어 있어도 무방하나, 대략 전체 용매 중에 부피비로 95% 이하로 포함되는 것이 바람직하다. 이는 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염과 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염의 염교환에 따른 본 발명의 방법에서 클로피도그렐 산부가염의 짝산과 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염의 나트륨이 결합하여 유래된 부수적인 염을 용해시켜 제거하기 위해 최소한의 물을 필요로 할 수도 있기 때문이다.
화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염은 화학식 2의 산부가염에 포함된 클로피도그렐의 1 몰 당량에 대하여 0.45 몰 당량 내지 0.7 몰 당량의 양으로 사용할 수 있고, 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염의 수화물 형태를 사용할 수도 있다.
사용되는 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염은 그것의 고형성 또는 안정성 여부에 관계없이 유럽특허 제0,281,459호 또는 국제특허공개 WO 2004/074215호에 기술된 바와 같은 통상의 클로피도그렐의 산부가염을 의미하여, 이의 대표적인 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산수소산염, 인산염, 과염소산염 또는 질산염 등과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염, 라우릴술폰산염 또는 2-나프탈렌술폰산염 등과 같은 술폰산염, 메틸황산염 또는 에틸황산염과 같은 알킬황산염, 및 아세트산염, 옥살산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 벤조산염, 시트르산염, 타타르산염, 숙신산염, 말론산염, 젖산염, 말산염, 말레인산염 또는 푸마르산염 등과 같은 유기산염을 들 수 있으며, 이 중에서 염산염, 브롬화수소산염, 황산수소산염, 캄파술폰산염, 벤젠술폰산염 등과 같은 고형의 산부가염이 더욱 바람직할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 염산염 1.0 g (2.8 mmol)을 메탄올 10 mL와 증류수 10 mL에 녹인 후, 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 515 mg (1.4 mmol)을 가하고 실온에서 15시간 동안 교반하고 5℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 메탄올과 증류수의 혼합용액(1/2, v/v) 1 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 1.1 mg (85 %)를 얻었다.
융점 : 221-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.9 % (이론치 1.90%)
순도(HPLC) : 98.7% (표준품 순도 99.3%)
실시예 2: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 염산염 3.0 (8.4 mmol)g과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나 트륨염(일수화물) 1.54 g (4.2 mmol)을 이소프로판올 20 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 3.5 g (88 %)를 얻었다.
융점 : 220-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.80 % (이론치 1.90%)
실시예 3: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 브롬화수소산염 3.0 (7.4 mmol)g과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 1.37 g (3.7 mmol)을 이소프로판올 20 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 3.2 g (91 %)를 얻었다.
융점 : 221-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 2.0 % (이론치 1.90%)
실시예 4: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 베실산염 5.0 g (10.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 1.92 g (5.2 mmol)을 메탄올 20 mL와 증류수 15 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 60℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 메탄올과 증류수의 혼합용액(1/1, v/v) 6 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 4.6 g (94 %)를 얻었다.
융점 : 220-223℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.75 % (이론치 1.90%)
실시예 5: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 베실산염 5.0 g (10.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 1.92 g (5.2 mmol)을 이소프로판올 30 mL와 증류수 15 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 6 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 4.2 g (86 %)를 얻었다.
융점 : 220-223℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.8 % (이론치 1.90%)
실시예 6: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 (+)-(1S)-캄파-10-술폰산 3.0 g (5.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프 탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 998 mg (2.7 mmol)을 이소프로판올 20 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 2.4 g(92 %)를 얻었다.
융점 : 220-223℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 2.0 % (이론치 1.90%)
실시예 7: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 (-)-(1R)-캄파-10-술폰산 3.0 g (5.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 998 mg (2.7 mmol)을 이소프로판올 20 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 2.3 g(88 %)를 얻었다.
융점 : 221-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.75 % (이론치 1.90%)
실시예 8: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 황산수소염 3.0 g (7.1 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 1.32 g (3.6 mmol)을 이소프로판올 20 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 70℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(2/1, v/v) 6 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 표제화합물 3.2 g (94 %)를 얻었다.
융점 : 220-223℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.7 % (이론치 1.90%)
실시예 9: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 황산수소염 1.0 g (2.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 439 mg (1.2 mmol)을 메탄올 5 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 가온하여 완전히 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각하고 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로판올과 증류수의 혼합용액(1/2, v/v) 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 목적화합물 1.0 g (91 %)를 얻었다.
융점 : 221-225℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 2.0 % (이론치 1.90%)
실시예 10: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 황산수소염 1.0 g (2.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 439 mg (1.2 mmol)을 증류수 10 mL의 혼합용매에 용해시킨 후 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 증류수의 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 목적화합물 0.9 g (84 %)를 얻었다.
융점 : 220-223℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 2.0 % (이론치 1.90%)
실시예 11: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 황산수소염 1.0 g (2.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 439 mg (1.2 mmol)을 톨루엔 7 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 증류수 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 목적화합물 0.9 g (84 %)를 얻었다.
융점 : 221-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.9 % (이론치 1.90%)
실시예 12: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(일수화물)의 제조
클로피도그렐 황산수소염 1.0 g (2.4 mmol)과 95 %의 1,5-나프탈렌디술폰산 이나트륨염(일수화물) 439 mg (1.2 mmol)을 디에틸 에테르 7 mL와 증류수 10 mL의 혼합용매에 현탁시킨 후, 실온에서 15시간, 다시 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 증류수 3 mL로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 건조하여 백색 분말상의 목적화합물 0.91 g (85 %)를 얻었다.
융점 : 221-224℃ (문헌치 223-225℃)
수분함량(칼-핏셔법) : 1.8 % (이론치 1.90%)
본 발명의 방법에 따르면, 대량수급이 용이하고 부식성이 없으며, 착색되어 있지 않은 중성의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염을 이용하여 종래의 클로피도그렐 산부가염으로부터 안정성이 우수한 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 또는 이의 수화물을 간편하게 대량생산할 수 있다.

Claims (8)

  1. 물 또는 물과 유기용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 2의 클로피도그렐 산부가염과 하기 화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염의 염 전환 반응을 수행하여 하기 화학식 1의 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법:
    < 화학식 1 >
    Figure 112006019980939-pat00008
    < 화학식 2 >
    Figure 112006019980939-pat00009
    < 화학식 3 >
    Figure 112006019980939-pat00010
    상기식에서, HX는 클로피도그렐과 산부가염을 형성하는 산(나프탈렌디술폰산 제외) 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 이소옥탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    물과 유기용매의 혼합물이 95 부피% 이하의 유기용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 1,5-나프탈렌디술폰산의 이나트륨염이 화학식 2의 산부가염에 포함된 클로피도그렐의 1 몰 당량에 대하여 0.45 몰 당량 내지 0.7 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    HX가 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산수소산, 인산, 과염소산, 질산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 라우릴술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 아세트산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 숙신산, 말론산, 젖산, 말산, 말레인산 및 푸마르산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    HX가 염산, 브롬화수소산, 황산수소산, 캄파술폰산 및 벤젠술폰산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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