SK342010A3 - New addition salts of sitagliptin and preparations containing them - Google Patents

Description

Oblasť technikv

Vynález sa týka spôsobu prípravy nových adičných solí inhibítoru dipeptidyl peptidázy -IV známeho pod názvom sitagliptín.

Oblasť pôsobenia vynálezu

Sitagliptín je inhibítor dipeptitidyl peptidázy-IV (DPP-IV). Účinkuje tak, že blokuje rozklad inkretínových hormónov v tele. Tieto hormóny sa uvoľňujú po jedle a stimulujú pankreas k tvorbe inzulínu. Zvýšením hladiny inkreatínových hormónov v krvi sitagliptín stimuluje pankreas k tvorbe inzulínu, keď sú hladiny glukózy v krvi vysoké.

Sitagliptín znižuje aj množstvo glukózy vyrábanej pečeňou tým, že zvyšuje hladiny inzulínu a znižuje hladiny glukagónu. Týmito procesmi sa znižujú hladiny glukózy v krvi a pomáha sa liečiť cukrovka 2. typu známa pod názvom Diabetes mellitus typ 2.

Doterajší stav technikv

Sitagliptín je (7-[(3R)-3-amino-l-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3(trifluorometyl)-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazín), štruktúrneho vzorca:

CF₃

Rôzne soli sitagliptínu boli opísané v početných publikáciách. Zoznam farmaceutický prijateľných solí je citovaný v patentovej prihláške WO 03/004498.

Patentová prihláška WO 2005/072530 popisuje niektoré adičné kryštalické soli sitagliptínu ako sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, benzén sulfónovou, para-toluén sulfónovou, D-a Lvínnou, a (18)-(+) a.(lR)-(-)-10-kamforsulfónovou.

D. Kim a kol. v časopise J. Med. Chem. 48 (2005) 141-151 sa zmieňuje, že sitagliptínová soľ kyseliny fumarovej v stechiometrickom pomere 2:1 bola použitá pre štúdiu in -vivo.

Patentová prihláška WO 2005/003135 opisuje sitagliptin dihydrogenfosfát ajeho kryštalickú formu monohydrát.

Štyri kryštalické polymorfné formy sitagliptínu dihydrogénfosfátu sú opísané v patentových prihláškach WO 2005/020920 a WO 2005/030127.

Amorfná forma sitagliptin dihydrogénfosfátu je opísaná v patentovej prihláške WO 2006/ 033848.

Medzinárodná patentová prihláška WO 2006/013546 popisuje prípravu adičných solí sitagliptínu s halogén kyselinami v hydratovanej alebo bezvodej forme.

Medzinárodná patentová prihláška WO 09/085990 opisuje adičné soli sitagliptínu, ako sú: adičné soli sitagliptínu s kyselinou di-para-toluoyl-L-vinnou, fosforečnou, sírovou, bromovodíkovou, metánsufónovou, octovou, benzoovou, šťavelovou, jantárovou, mandľovou, fumárovou a mliečnou.

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 2010012781 sú popísané adičné soli sitagliptínu odvodené od kyseliny: tiokyánovej, octovej, pyroglutámovej, šťaveľovej, glukurónovej a etándisufónovej (1:1) deklarovanej ako forma I.

Vo väčšine prípadov sa spomedzi všetkých známych solí ako farmaceutický aktívna účinná látka uprednostňuje monohydrát fosforečnej soli sitagliptínu.

Pre zabezpečenie stabilnej hladiny lieku v krvi a súčasné zabezpečenie účinku lieku čo najskôr po jeho podaní je žiaduce, aby soli ukazovali lepšiu stabilitu a profil rozpustnosti.

Δ

Veľa spomenutých solí vykazuje nevyhovujúcu hygroskopicitu alebo nízku rozpustnosť alebo malú fyzikálnu stabilitu.

Existuje teda stála potreba dostupných alternatívnych solí sitagliptínu ktoré sú menej toxické a majú znížené hygroskopické vlastnosti v pevnej liekovej forme a sú s predĺženým uvoľňovaním oproti soliam známym zo stavu techniky pričom nemajú nevýhody vyššie uvedených známych solí sitagliptínu.

Predložený vynález rieši problémy s odkazom na predchádzajúce publikácie tým, že nové adičných soli sulfónových kyselín sú uvedené v nároku 1.

Podstata vynálezu

Prezentovaný vynález rieši vyššie uvedené problémy prípravou nových adičných solí sitagliptínu so sulfónovými kyselinami za účelom dosiahnutia týchto zámerov kde:

Prvým predmetom tohto -vynálezu je spôsob prípravy adičných solí aktívnej zlúčeniny sitagliptínu, ktoré sú nové oproti známym soliam opísaných v patentoch uvedených v časti doterajší stav techniky.

Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy adičných solí aktívnej zlúčeniny sitagliptínu, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter a lepšie vlastnosti pri spracovaní ako napr. filtrácia, sušenie, sitovanie, lisovanie a pod.

Dalším predmetom vynálezu je poskytnúť alternatívne adičné soli sitagliptínu vhodné pre použitie v pevnej liekovej forme s uvoľňovaním účinnej látky, najmä pre použitie v tabletovej forme.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť postup vhodný pre prípravu nových adičných solí opísaných v tomto vynáleze.

h

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť prípravky obsahujúce soli, podávané predovšetkým v pevnej forme.

Pripravené soli ktoré sú predmetom vynálezu môžu byť bez rozpúšťadiel alebo môžu obsahovať molekuly rozpúšťadla v svojej štruktúre. Tento vynález teda zahŕňa všetky hydratované, bezvodé alebo solvatované formy adičných solí sitagliptínu a sulfonových kyselín. Predložený vynález sa týka aj ich polymorfných modifikácií.

Podrobný popis vynálezu

Voľná báza slúži ako účinná látka a veľa úsilia sa vynakladá na zlepšenie jej liečivého účinku, napríklad toxicita, hygroscopicita, tekutosť, stabilita, rozpustnosť a podobne. Syntéza farmaceutický prijateľných adičných solí sitagliptínu sa vo všeobecnosti uskutočňuje reakciou voľnej bázy sitagliptínu v organickom rozpúšťadle s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Nevýhodou doposiaľ známych adičných solí sitagliptínu je okrem iného to, že sú hygroskopické, čo ovplyvňuje ich stabilitu, spôsob spracovania v technológii liečiva a biologickú dostupnosť.

Vynález sa týka prípravy nových adičných solí sitagliptínu a sulfo kyselín vybraných zo skupiny: kyselina 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3- benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-dimetylbenzénsulfónová, kyselina 2,5-dihydroxybenzénsulfónová, kyselina 3-sulfobenzoová, kyselina 4sulfobenzoová, kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, kyselina 4-hydroxy-l-naftalén sulfónová a kyselina 2-naftalénsulfónová.

Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že najmä adičné soli sitagliptínu a kyseliny 4sulfobenzoovej, 1,2-etándisulfónovej a 5-sulfosalicylovej zo zoznamu kyselín použitých v tomto vynáleze poskytujú značné výhody. Prejavujú nízku hygroskopicitu a popri tom dobrú rozpustnosť, ktorá je vhodná pre ich použitie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.

Podľa predloženého vynálezu jednou v podstate netoxickou a nehygroskopickou adičnou soľou ako bolo uvedené vyššie, je napríklad sitagliptín herni-1,2-etándisulfonát, pripravený reakciou sitagliptín, voľnej bázy (I) s kyselinou 1,2-etándisulfónovou v prítomnosti organických alebo anorganických rozpúšťadiel, alebo ich zmesí. Prednostne sa na prípravu herni sitagliptín 1,2-etándisulfonátu ako aj na prípravu ostatných, v tomto vynáleze spomínaných solí sitagliptínu používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny ako napríklad: metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi. Z vyššie uvedených rozpúšťadiel sa prednostne používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny, ktoré sú za podmienok reakcie inertné a so sulfo kyselinami netvoria estery ako napr. etylacetát, etylénglkoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, heptán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi. Podľa tohto vynálezu, je sitagliptín schopný tvoriť soli bez nežiaducich vedľajších produktov s minimalizovanou toxicitou.

Ďalšou výhodnou soľou podľa vynálezu je adičná soľ sitagliptínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej ktorá má podobné výhody ako aj adičná soľ sitagliptínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej rovnako ako aj ich hydráty.

Vo všeobecnom prípade disulfónová kyselina a sitagliptín dáva zmesný produkt s rôznym pomerom kyseliny disulfónovej a sitagliptínu. Podľa vynálezu sa uprednostňujú tie adičné soli sitagliptínu a sulfonových kyselín, v ktorých molárny pomer disulfónovej kyseliny a sitagliptínu je definovaný akol:l a 1:2.

Jedna z výhod nových adičných solí je predovšetkým ich kompaktnejšia forma kryštálu, čo ich zvýhodňuje pri manipulácii. Na druhej strane je však pozorovaná vysoká stability v prípade pripravených amorfných modifikácii. Najstabilnejšia polymorfhá forma substancie je často používaná vo formulácii liečiva, avšak na druhej strane metastabilné kryštalické formy môžu byť použité pre zvýšenie biodostupnosti liečiva.

Taktiež existuje množstvo výhod pri použití amorfnej formy liečiva. Dokumentované sú: zvýšená rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania a biodostupnosť (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2003). Preto sa technologické procesy v mnohých prípadoch cielene zameriavajú na prípravu amorfnej formy(WO 2005/117866).

V konečnom dôsledku nové adičné soli sú menej hygroskopické ako známa soľ s kyselinou bromovodíkovou, ako je porovnané v tabuľke 1. Navyše kryštalické adičné soli sitagliptínu a kyseliny 4-sulfoberizoovej a kyseliny 5-sulfosalicylovej majú dobrú tekutosť kvôli nízkej hygroskopicite. Pre ilustráciu je uvedená nehygroskopická povaha kryštalických adičných solí: sitagliptín 1,2-etándisulfónát 2:1 monohydrát (soľ I), sitagliptín 5-sulfosalicylát hemihydrát (soľ II), sitagliptín 4-sulfobenzoát hemihydrát (soľ III), a sitagliptín fosfát monohydrát (soľ IV). Tieto soli boli ponechané v stabilitnej komore až do bodu, kedy sa dosiahne rovnováha (tabuľka 1). Obsah vody bol meraný pre každú soľ metódou Karla Fischera pre určenie množstva vody.

Nôvá adičná soľ sitagliptín 5-sulfosalicylát hemihydrát (soľ II) ukázala nárast obsahu vody zodpovedajúci premene hemihydrátu na dihydrát.

Kryštalická forma adičnej soli sitagliptín 1,2-etándisulfónát 2:1 monohydrát (soľ I) má stabilnejšiu formu pri izbovej teplote ako analogická bezvodá forma. Ďalej sa pozorovalo, že soľ III je hygroskopická v oblasti s relatívnou vlhkosťou do 75%, v porovnaní so soľou IV, avšak adičná soľ III je stabilnejšia pri vyššej hodnote. Tieto nové adičné soli sitagliptínu neboli roztečené počas doby skladovania pri 93% relatívnej vlhkosti vzduchu v porovnaní so známou fosforečnou soľou sitagliptínu.

Po dvoch týždňoch skladovania pri 93% relatívnej vlhkosti vzduchu nová amorfná soľ sitagliptínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej ukázala DSC pík pri 176° C, ktorý odpovedá príslušnej kryštalickej forme po čiastočnej transformácii amorfu. Táto premena môže byť použitá na kryštalizáciu amorfných foriem alebo zvyšovanie kryštalickosti.

Prekvapujúco nová amorfná forma adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej vykázala dostatočnú stabilitu pri testovaných podmienkach.

Okrem toho nové adičné soli sitagliptínu opísané v tomto vynáleze vykazujú vynikajúcu stabilitu keď sa skladujú pri teplote 60° C počas 4 týždňov v uzavretých fľaškách.

Je teda celkovo možné očakávať väčšiu stabilitu nových adičných solí, ako ilustruje tabuľka č.l.

Meranie solí sa robilo v sklenenej komore pri 24,5° C a vlhkosti, ako je uvedené v tabuľke č.l, až do bodu, kedy sa dosiahne rovnováha. Následne sa stanovil obsah vody (% konečnej hodnoty obsahu vody je stanovené v prepočte na vysušenú látku).

Tabuľka č.l Výsledky hygroskopických testov

Relatívna vlhkosť (%)	Konečný obsah vody po absorpcií
Soľ I	Soľ II	Soľ III	Soľ IV
29	1.82	1.40	1.13	0.45
49	1.88	4.22	-	-
75	2.06	4.18	1.22	0.53
93	4.59	4.35	1.45	roztečená

Pri skladovaní v otvorenej vialke po dobu šiestich mesiacov pri teplote 40° C a 65% relatívnej vlhkosti boli nasledovné soli označené ako stabilné; monohydrát fosfát, soľ III, a soľ I. Niektoré vzorky boli nevyhovujúce. Nižšia hygroskopickosť adičných solí je ďalšou výhodou pre ich spracovanie a skladovanie.

Na druhej strane nové adičné soli sulfónových kyselín a sitagliptínu ukazujú veľmi vysokú rozpustnosť vo vode v porovnaní s inými známymi soľami sitagliptínu. Predovšetkým adičné soli ako sitagliptín herni-1,2-etándisulfonát, sitagliptín 4-sulfobenzoát a sitagliptín sulfoacetát vykazujú vysokú rozpustnosť vo vodnom roztoku.

Pre ilustráciu rozpustnosť desolvatovanej formy adičnej soli sitagliptín etándisulfonátu 2:1 (soľ V), adičnej soli sitagliptín 4-sulfobenzoátu hemihydrát kryštalická forma I (soľ III) a kryštalickej formy sitagliptín fosfátu monohydrát (soľ IV), bola testovaná za podmienok uvedených nižšie (tabuľka č.2). Testy na rozpustnosť boli vykonané štandardným spôsobom v bankách za miešania pri teplote 22 ± 0,5 ° C, v čistenej vode a pH 4,5 (Britton-Robinson pufer). Rozpustnosť sitagliptín fosfátu monohydrátu bol zvolená ako referenčná hodnota.

Tabuľka č. 2 Výsledky testov relatívnej rozpustnosti

Zlúčenina	Rozpustnosť vo vode (%)	Rozpustnosť pH 4.5 (%)
Soľ V	1.64	2.1
Soľ III	1.35	1.62
Soľ IV	1.00	1.00

Celkovo podľa vyššie uvedených zistení možno konštatovať, že adičné soli sitagliptínu opísané v tomto vynáleze z hľadiska ich hygroskopickosti, stability a rozpustnosti majú lepšie vlastnosti a to najmä soli sitagliptínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej, kyseliny 1,2etándisulfónovej a kyseliny 5-sulfosalicylovej.

Podľa tohto vynálezu vyššie uvedené soli môžu byť nesolvatované alebo môžu tvoriť solváty napríklad hydráty. Počet molekúl vody nie je obmedzený, napríklad 0,5 molekuly, 1 molekula alebo 2 molekuly. Navyše podľa tohto vynálezu sa adičné soli sitagliptínu nezahrnujú len kryštalické formy ale môžu byť aj vo forme amorfných solí. Rôntgenová prášková difrakcia (XRPD) polymorfných foriem adičných solí sulfo kyselín a sitagliptínových sa merala na prístroji práškový difraktometer PHILIPS 1050. CuK ά, radiácia (λ = 0,15419 nm). Napätie: 40kV, anódový okruh 35mA, merací interval: 3°- 60°, veľkosť kroku: 0,01°.

Podľa ďalšieho, kompozície zahŕňajúce nové adičné soli sulfónových kyselín a sitagliptínu opísaných v tomto vynáleze sú uvedené pre ilustráciu. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti. Adičné soli podľa uvedeného vynálezu sa môžu výhodne spracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije v kombinácii s niektorými prvkami, ako sú spojiva, plnivá, riedidlá, dezintegranty, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napríklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo soli pohybuje v rozpätí od 5% do 85%, najvýhodnejšie 5% až 35% hmotnosti.

Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, glukóza, škroby, sorbitol a mikro kryštalická celulóza. Zo spojív, sú podobne, a to prednostne vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty, želatína a polyvinylpyrolidon. Prednosť má najmä obchodný polyvinylpyrolidon PVPPXL (TM). Škrob a mikro kryštalická celulóza majú prednosť v použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä Avicel (TM), typ komerčnej mikro-kryštalickej celulózy.

Mazivá použité pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúce z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý.

Stručný popis obrázkov

Obr. 1 až 6 sú Fourierove transformačné infračervené spektrá FTIR adičných solí sitagliptínu a sulfokyselín meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 2.

V nasledovných príkladoch je opísaný spôsob prípravy adičných solí sulfokyselín a sitagliptínu podľa vynálezu. Na základe toho slúžia nasledovné príklady iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava bezvodej formy adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1)

K roztoku Sitagliptín bázy (0.3 g) v etylénglykol dimetyléteru (5ml) sa pri teplote 85°C pridala zmes kyseliny 1,2-etándisulfónovej (0,07 g) v voda/ etylénglykol dimetyléter (1:3, 2ml). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote 20° C, potom sa reakčná zmes ochladila a vzniknutý, produkt sa odfiltroval a vysušil. Získal sa tak monohydrát adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1). Teplota topenia: 200° C, [a] -25° (c 1, metanol). Elementárna analýza pre C34H36F12N10O8S2 (1022.84) teoreticky: C, 39.92; H, 3.74; N, 13.69, S, 6.27. Nájdené: C, 39.29; H, 3.88; N, 13.54, S, 6.31. Meranie XRPD potvrdilo kryštalickú formu.

Bezvodá forma_adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1) sa získala sušením monohydrátu pri teplote 95-100° C počas 6 hodín za vákua. Strata sušením stanovená TGA 0.011 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P2O5.

Príklad 2

Príprava adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1)

Sitagliptín báza (0.3 g) sa pridala do roztoku kyseliny 1,2-etándisulfónovej (0.15g) v tetrahydrofuráne (12 ml). Po 14 hodinách miešania za mierneho refluxu sa reakčná zmes ochladila a prefiltrovala. Získala sa biela látka.

ΊΟ

V prípade, že získaný produkt je zmes dvoch foriem soli Sitagliptínu, môže sa prekryštalizovať. Prekryštalizovanie sa robí nasledovne: pevná látka sa za varu rozpustí v etanole (7,5 ml). Roztok sa prefiltruje cez nylonový filter (0.22um). Získaný filtrát sa prenesie do 25-ml banky a za miešania sa zahreje na teplotu 75° C. Za miešania sa do roztoku pridáva etylacetát až kým nevznikne slabý zákal. Zakalená reakčná zmes sa mieša za refluxu po dobu 2 hodín. Vzniknutý číry roztok sa ďalej mieša pri izbovej teplote po dobu 8 hodín pričom počas miešania po dobu 8 hodín sa z číreho roztoku vylúči biela zrazenina. Vzniknutý produkt sa odfiltroval, premyl zmesou etanol-etylacetát (5 ml, 1:1) a sušil sa za vákua pri 15mbar a teplote 55° C. Získalo sa 0,17 g kyslej adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1), [a] -26° (c 1, metanol). Meranie XRPD potvrdilo kryštalickú formu.

Príklad 3

Príprava adičnej soli sitagliptínu kyseliny 2-naftalénsulfónovej

Zakalený roztok kyseliny 2-naftalén sulfónovej (0.16 g) v izopropanole (10 ml) sa rýchlo prefiltroval cez nylonový filter (0.22 pm). Filtrát sa preniesol do 10-mL banky. Za miešania sa do roztoku pridal Sitagliptin (0.3 g) a reakčná zmes sa refluxovala dve hodiny za miešania. Vzniknutý olej sa miešal za chladenia a postupne vznikla pevná látka, ktorá sa prefiltrovala. Materiál sa premyl acetónom. Získalo sa 0.34 g adičnej soli sitagliptínu kyseliny 2naftalénsulfónovej ako bielej látky s bodom topenia 177° C.

Príklad 4

Príprava bezvodej formy adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej

Sitagliptin (0.4 g) sa pridal do roztoku dihydrátu kyseliny 5-sulfosalicylovej (0.26 g) v etanole (80 %, 10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 55-60° C počas 12 hodín. Polovica rozpúšťadla sa z reakčnej zmesi oddestilovala za vákua. Reakčná zmes sa za miešania ochladila v ľadovom kúpeli. Filtráciou sa získalo 0.55 g bielej látky. Bod topenia: 163° C. Meranie XRPD potvrdilo kryštalickú formu. Elementárna analýza potvrdila že kryštalická adičná soľ sitagliptínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej je hemihydrát. Produkt bol následne rozpustený v zmesi bezvodý etanol a etylacetát (8 ml, 1:1). Zmes sa zahriala na teplotu 80° C počas 1 hodiny a následne sa zakoncentrovala na polovičný objem. Po 3 hodinách miešania pri izbovej teplote vznikla biela zrazenina, ktorá sa prefiltrovala. Produkt sa vysušil za vákua pri izbovej teplote. Získalo sa 0.3 g bezvodej formy adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 5sulfosalicylovej. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P2O5. Meranie XRPD potvrdilo amorfnú formu.

Príklad 5

Príprava bezvodej formy adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej

V dvojhrdlej banke sa rozpustil sitagliptín voľná báza (0.15 g) v 8 ml etylacetátu.

Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 50° C na vodnom kúpeli. Získal sa číry roztok, ktorý sa miešal na miešadle pri 200 otáčok za minútu. V druhej banke sa rozpustila kyselina 4sulfobenzoová (0.08g) v 3 ml 80 % etanolu, ktorá sa zahriala na vodnom kúpeli na teplotu 50 °C. Získal sa číry roztok, ktorý sa za miešania naraz pridal do roztoku sitagliptín bázy. Zmes sa miešala pri 850 otáčkach za minútu. Číry roztok sa zakalil a navyše počas nasledujúcich piatich minút vznikla hustá zrazenina, ktorá sa oddelila. Zmes sa ďalej miešala po dobu 30 minút pri teplote 50° C, potom sa prefíltrovala a produkt sa sušil pri teplote 35° C počas 3 hodín za vákua pri 15 mbar. Získalo sa 0.15 g kryštalického hemihydrátu adičnej soli sitagliptínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej. Bezvodá forma sa pripravila sušením hemihydrátu pri teplote 95° C počas 6 hodín za vákua. Strata sušením TGA 0.02 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P2O5. Meranie XRPD potvrdilo amorfnú formu.

Čistota stanovená HPLC = 99,98%. Špecifická optická otáčavosť = -21.5°.

Príklady 6-17

Analogickým postupom podľa príkladu 3 sa použili sulfokyseliny ktoré sú uvedené v tabuľke č. 3.

Tabuľka č.3

Príklad č.	Sulfo kyselina	w° (c, MeOH)
Príklad 6	3-sulfobenzoová	-23 (1, MeOH)
Príklad 7	4-sulfobenzoová	-21.5(1, MeOH)
Príklad 8	xylénsulfónová	-24.5 (1.1, MeOH)
Príklad 9	5 -sulfosalicylová	-22.5 (l,MeOH)
Príklad 10	sulfooctová	-25 (l,MeOH)
Príklad 11	2-hydroxyetánsulfónová	-25 (1.1, MeOH)
Príklad 12	hydrochinónsulfónová	-24(1, MeOH)
Príklad 13	2-naftalénsulfónová	-23.5 (1, MeOH)
Príklad 14	1,3-benzéndisulfónová (1:1)	-23.5 (0.9, MeOH)

Príklad 15	1,3-benzéndisulfónová (2:1)	-22.5 (l,MeOH)
Príklad 16	1,2-benzéndisulfónová (1:1)	-23.5 (1, MeOH)
Príklad 17	4-hydroxy-1 -naftalénsulfónová	-23.5 (1, MeOH)

PP <3V 5 HO

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY:

   1. Adičné soli sitagliptínu a sulfónovej kyseliny vybrané zo skupiny 1,2-etándisulfónová kyselina, sulfooctová kyselina, 2-hydroxyetánsulfónová kyselina, 1,3-benzéndisulfónová kyselina, 1,2-benzéndisulfónová kyselina, 2,5-dihydroxybenzénsulfónová kyselina, 3sulfobenzoová kyselina, 4-sulfobenzoová kyselina, 2-hydroxy-3-sulfobenzoová kyselina, 2naftalénsulfónová kyselina, 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová kyselina a ich príslušné solváty a hydráty.
2. 2. Proces prípravy adičných solí stagliptínu vyznačujúci sa tým, že reaguje sitagliptin s sulfónovou kyselinou vybranou zo skupiny 1,2-etándisulfónová kyselina, sulfooctová kyselina, 2-hydroxyet.ánsulfónová kyselina, 1,3-benzéndisulfónová kyselina, 1,2benzéndisulfónová kyselina, 2,5-dihydroxybenzénsulfónová kyselina, 3-sulfobenzoová kyselina, 4-sulfobenzoová kyselina, 2-hydroxy-3-sulfobenzoová kyselina, 2naftalénsulfónová kyselina, 4-hydroxy-l-naíitalénsulfónová kyselina.
3. 3. Postup prípravy podľa nároku 2vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla alebo ich zmesí.
4. 4. Postup prípravy podľa nároku 3vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny vybraných rozpúšťadiel metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform a voda.
5. 5. Použitie adičných solí sitagliptínu a sulfokyselín podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa použije na prípravu liečiva na liečenie cukrovky typu 2
6. 6. Prípravok obsahujúci aspoň jednu adičnú soľ podľa nároku 1.
7. 7. Prípravok obsahujúci aspoň jednu adičnú soľ podľa nároku 6v y značujúci sa t ý m, že uvedená formulácia je pevná orálna lieková forma.
8. 8. Kryštalické alebo amorfné adičné soli sulfokyselín a sitagliptínu podľa nároku 1.