RU2006133842A

RU2006133842A - Фармакологически приемлемые соли клопидогрела

Info

Publication number: RU2006133842A
Application number: RU2006133842/04A
Authority: RU
Inventors: Беат Т. ВЕБЕР (CH); Беат Т. ВЕБЕР; Михаэль Карл ЛЕВИС (CH); Михаэль Карл ЛЕВИС; Хон Кванг ЛИ (CH); Хон Кванг ЛИ
Original assignee: Зигфрид Дженерикс Интерэшнл Аг (Ch); Зигфрид Дженерикс Интерэшнл Аг
Priority date: 2004-02-24
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2008-03-27
Also published as: EP1720884A1; WO2005080890A9; CN1922188A; WO2005080890A1; TW200540171A; US20070249660A1; AU2005214469A1; NO20064332L; JP2007523203A; CA2557256A1

Abstract

1. Полиморфные формы гидробромида (+)-(S)-клопидогрела, которые здесь обозначаются как полиморфная «форма А», полиморфная «форма В», полиморфная «форма С», полиморфная «форма D», как полиморфная «форма Е», и как полиморфная «форма F», и отличаются друг от друга своими порошковыми рентгенограммами (XRPD) согласно характеризующим пикам, приведенным в таблице 1, выраженными в градусе 2Θ с точностью ±0,2 градуса 2Θ:2. Полиморфные формы напсилата (+)-(S)-клопидогрела, которые обозначаются здесь как полиморфная «форма А» и полиморфная «форма В» и отличаются друг от друга своими порошковыми рентгенограммами (XRPD) согласно характеризующим пикам, приведенным в таблице 2, выраженными в градусе 2Θ с точностью ±0,2 градуса 2Θ:3. Способ получения гидробромида клопидогрела формы А по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела (HBr) любой кристаллической формы кристаллизуют из растворителя или смеси растворителей, содержащей ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, метил-изобутилкетон, дихлорметан, толуол, изобутиронитрил и/или изопропанол, предпочтительно метил-изобутилкетон и/или изопропанол, предпочтительно в массовом соотношении 4:1, при температурах в области от 18 до 22°С.4. Способ получения гидробромида клопидогрела формы В по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы кристаллизуют из пригодного растворителя, предпочтительно ацетона и/или дихлорметана, через быстрое превышение кривых насыщения, предпочтительно посредством быстрого добавления антирастворителей, предпочтительно алифатических угле�

Claims

1. Полиморфные формы гидробромида (+)-(S)-клопидогрела, которые здесь обозначаются как полиморфная «форма А», полиморфная «форма В», полиморфная «форма С», полиморфная «форма D», как полиморфная «форма Е», и как полиморфная «форма F», и отличаются друг от друга своими порошковыми рентгенограммами (XRPD) согласно характеризующим пикам, приведенным в таблице 1, выраженными в градусе 2Θ с точностью ±0,2 градуса 2Θ:

Таблица 1 Клопидогрел
форма гидробромид Угол [2Θ]: Относительная
интенсивность А 9,83 Средняя 10,35 Средняя 19,98 Сильная 23,03 Сильная В 9,49 Средняя 10,39 Средняя 12,87 Средняя 19,53 Сильная С 8,20 Сильная 8,92 Сильная D 9,76 Средняя 10,40 Слабо-средняя 19,50 Сильная 23,01 Сильная Е 7,72 Средняя 9,27 Средняя 9,88 Средняя 11,91 Средняя F 12,48 Сильная 15,89 Средняя 20,16 Сильная 21,97 Сильная

2. Полиморфные формы напсилата (+)-(S)-клопидогрела, которые обозначаются здесь как полиморфная «форма А» и полиморфная «форма В» и отличаются друг от друга своими порошковыми рентгенограммами (XRPD) согласно характеризующим пикам, приведенным в таблице 2, выраженными в градусе 2Θ с точностью ±0,2 градуса 2Θ:

Таблица 2 Клопидогрел
форма напсилат Угол [2Θ]: Относительная
интенсивность А 8,59 Средне-сильная 13,55 Средне-сильная 19,00 Средне-сильная 21,34 Сильная B 7,67 Средняя 8,41 Сильная 9,05 Средняя 10,00 Средняя

3. Способ получения гидробромида клопидогрела формы А по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела (HBr) любой кристаллической формы кристаллизуют из растворителя или смеси растворителей, содержащей ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, метил-изобутилкетон, дихлорметан, толуол, изобутиронитрил и/или изопропанол, предпочтительно метил-изобутилкетон и/или изопропанол, предпочтительно в массовом соотношении 4:1, при температурах в области от 18 до 22°С.

4. Способ получения гидробромида клопидогрела формы В по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы кристаллизуют из пригодного растворителя, предпочтительно ацетона и/или дихлорметана, через быстрое превышение кривых насыщения, предпочтительно посредством быстрого добавления антирастворителей, предпочтительно алифатических углеводородов, предпочтительно гептана и/или гексана, или посредством испарительной кристаллизации, или посредством очень быстрого охлаждения кристаллизационного раствора (шокового охлаждения).

5. Способ получения гидробромида клопидогрела формы С по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы получают путем кристаллизации из ацетонитрила.

6. Способ получения гидробромида клопидогрела формы D по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы кристаллизуют из растворителя или смеси растворителей, содержащей ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, метил-изобутилкетон, дихлорметан, толуол, изобутиронитрил и/или изопропанол, предпочтительно метил-изобутилкетон и/или изопропанол, предпочтительно в массовом соотношении 4:1, при температурах в области от 30 до 60°С.

7. Способ получения гидробромида клопидогрела формы Е по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы кристаллизуют из дихлорметана и/или алифатического углеводорода с точкой кипения предпочтительно от 60 до 125°С, предпочтительно гексана, гептана или октана, предпочтительно при температурах в области от 0 до 25°С, или посредством кристаллизации через медленное испарение низкокипящего растворителя из смеси растворителей при температурах в области от 0 до 25°С, предпочтительно при продолжительном времени кристаллизации до 24 ч.

8. Способ получения гидробромида клопидогрела формы F по п.1, отличающийся тем, что гидробромид клопидогрела любой кристаллической формы кристаллизуют из растворителя или смеси растворителей, содержащей ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, метил-изобутилкетон, дихлорметан, толуол, изобутиронитрил и/или изопропанол, предпочтительно метил-изобутилкетон и/или изопропанол, предпочтительно в массовом соотношении 4:1, при температурах в области между -5 и +15°С.

9. Соли бесилат клопидогрела, тосилат клопидогрела и оксалат клопидогрела.

10. Способ получения бесилата клопидогрела по п.9, отличающийся тем, что эквимолярные количества бензолсульфоновой кислоты и основание клопидогрела приводят к реакции друг с другом в пригодном растворителе, предпочтительно в спирте, простом эфире и/или нитриле, предпочтительно в метаноле, причем соединение предпочтительно выделяют удалением растворителя, предпочтительно посредством удаления растворителя путем дистилляции или распылительной сушки.

11. Способ получения тосилата клопидогрела по п.9, отличающийся тем, что эквимолярные количества пара-толуолсульфоновой кислоты и основание клопидогрела приводят к реакции друг с другом в пригодном растворителе, предпочтительно в спирте, простом эфире и/или нитриле, предпочтительно в метаноле, предпочтительно при рабочей температуре от 20 до 25°С, причем соединение предпочтительно выделяют удалением растворителя.

12. Способ получения оксалата клопидогрела по п.9, отличающийся тем, что эквимолярные количества оксаловой кислоты превращают с основанием клопидогрела в пригодном растворителе, предпочтительно в спиртах, простых эфирах, нитрилах, и/или водосодержащих смесях растворителей, предпочтительно в изопропаноле и/или простом диизопропиловом эфире и водосодержащих смесях растворителей с содержанием воды менее чем 10 мас.% (<10 мас.%), и предпочтительно соединение выделяют удалением растворителя.

13. Способ получения напсилата клопидогрела формы А по п.2, отличающийся тем, что эквимолярные количества нафталин-2-сульфоновой кислоты и основание клопидогрела поглощают в пригодном растворителе и кристаллизационный раствор приводят к кристаллизации через затравливание напсилатом клопидогрела формы А, предпочтительно в первичных и/или вторичных спиртах, сложных эфирах, нитрилах, толуоле и/или водосодержащих смесях растворителей с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.%, предпочтительно в области рабочих температур между 20 и 60°С, предпочтительно в изопропаноле, смесях изопропанола и воды, простом диизопропиловом эфире, в частности в смесях изопропанола и воды.

14. Способ получения напсилата клопидогрела формы А по п.2, отличающийся тем, что его получают через превращение из других солей клопидогрела в присутствии солей нафталин-2-сульфоновой кислоты, предпочтительно, натрий-2-нафтил-сульфоната, предпочтительно из гидробромида клопидогрела, предпочтительно в изопропаноле, простом диизопропиловом эфире, и/или водосодержащих смесях растворителей, с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.% воды, предпочтительно в области рабочих температур от 20 до 60°С.

15. Способ получения напсилата клопидогрела формы А по п.2, отличающийся тем, что его получают непосредственно и без затравливания, если эквимолярные количества нафталин-2-сульфоновой кислоты превращают с основанием клопидогрела в пригодном растворителе, предпочтительно в изопропаноле, простом диизопропиловом эфире, и/или водосодержащих смесях растворителей, с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.% воды, причем применяемая нафталин-2-сульфоновая кислота имеет чистоту, по меньшей мере 99,5 мас.% и предпочтительно ее содержание в нафталин-1-сульфоновой кислоте составляет менее чем 0,5 мас.%.

16. Способ получения напсилата клопидогрела формы В по п.2, отличающийся тем, что эквимолярные количества нафталин-2-сульфоновой кислоты с основанием клопидогрела растворяют в пригодном растворителе и приводят к кристаллизации через затравливание напсилатом клопидогрела формы В, предпочтительно в первичных и/или вторичных спиртах, нитриле, толуоле и/или водосодержащих смесях растворителей с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.% предпочтительно в изопропаноле в качестве растворителя, предпочтительно в сильно перенасыщенном кристаллизационном растворе (>20%), в области рабочих температур от 15 до 20°С.

17. Способ получения напсилата клопидогрела формы В по п.2, отличающийся тем, что его получают через превращение из других солей клопидогрела в присутствии солей нафталин-2-сульфоновой кислоты, предпочтительно, натрий-2-нафтил-сульфоната, или через перекристаллизацию из напсилата клопидогрела формы А через затравливание раствором формы В, предпочтительно в изопропаноле, простом диизопропиловом эфире, и/или водосодержащих смесях растворителей, с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.%воды, предпочтительно в области рабочих температур от 15 до 20°С.

18. Способ получения напсилата клопидогрела формы В по п.2, отличающийся тем, что его получают непосредственно и без затравливания, если эквимолярные количества нафталин-2-сульфоновой кислоты превращают с основанием клопидогрела в пригодном растворителе, предпочтительно в изопропаноле, простом диизопропиловом эфире, и/или водосодержащих смесях растворителей, с содержанием воды предпочтительно менее чем 10 мас.% воды, причем применяемая нафталин-2-сульфоновая кислота имеет чистоту, менее 99,0 мас.% и предпочтительно ее содержание в нафталин-1-сульфоновой кислоте составляет выше чем 1,0 мас.%.

19. Фармацевтически активные композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение по одному из пп.1, 2 и 9 в фармацевтически эффективных концентрациях.

20. Применение соединений по одному из пп.1, 2 и 9 для получения фармацевтически активных композиций, которые содержат, по меньшей мере, одно данное соединение в фармацевтически эффективных концентрациях.