CN1590387A - 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法 - Google Patents

一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1590387A
CN1590387A CN 03150674 CN03150674A CN1590387A CN 1590387 A CN1590387 A CN 1590387A CN 03150674 CN03150674 CN 03150674 CN 03150674 A CN03150674 A CN 03150674A CN 1590387 A CN1590387 A CN 1590387A
Authority
CN
China
Prior art keywords
suction
mehailuolin
preparation
reactor
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 03150674
Other languages
English (en)
Inventor
鲍德喜
董佩峰
方辉
时泰吉
邓文川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZINENG HIGH-TECHNOLOGIES Co Ltd SHANGHAI
Original Assignee
ZINENG HIGH-TECHNOLOGIES Co Ltd SHANGHAI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZINENG HIGH-TECHNOLOGIES Co Ltd SHANGHAI filed Critical ZINENG HIGH-TECHNOLOGIES Co Ltd SHANGHAI
Priority to CN 03150674 priority Critical patent/CN1590387A/zh
Publication of CN1590387A publication Critical patent/CN1590387A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺，反应得加成物。然后加入甲苯和甲醇钠，调节pH，冷却提取，得甲基亚胺－N，N－二丙酸甲酯及N－甲基－4－哌啶酮；(2)将二甲苯，苯肼和三乙胺，滴加氯苄得苄基苯肼；(3)稀硫酸中加入哌啶酮和苄基苯肼，合成美海洛林硫酸盐；(4)蒸馏水中加入1.5－萘二磺酸钠、美海洛林硫酸盐，成盐反应，得到外观微黄色固体美海洛林1.5－萘二磺酸盐。该方法工艺简单，收率高，满足工业化生产需要。

Description

一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法。
背景技术
美海洛林，化学分子式C19H20N2：化学登录号：CAS＝524-81-2，别名；甲苯咔啉.1.5萘二磺酸美海洛林是抗变态反应的药物原料，其特点是强效和长效，与常用的扑尔敏比较，药效约强10倍，服用后30分钟见效，可维持12小时，且嗜睡副作用小，临床用于过敏性鼻盐、寻麻疹、湿疹、及其他过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。
美国专利1975年报道了Y-咔啉衍生物的合成(专利号2,786,059)，国内世贸化工(eChinaChem Inc.)介绍了美海洛林和萘磺酸美海洛林。由于国际上对此产品的需求量日益增多，目前还未见萘二磺酸美海洛林的制备，所以研制开发生产该产品具有重要意义。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法，满足工业化生产需要。
化学反应式如下：
具体合成步骤
1.甲基亚胺-N，N-二丙酸甲酯及N-甲基-4-哌啶酮的制备
A.在500L反应釜中，抽入丙烯酸甲酯，加热，通入甲胺，保温反应1-2小时。静置过夜，进行减压蒸馏。当内温达到一定时，顶端气温达到90--95℃后，维持内温不变，视盅基本无馏出液后，解除真空系统，蒸低沸物已完成。冷至室温，放出料液，产品外观为无色液体。收率89.4％。
B.向500L反应釜中抽入甲苯，搅拌下加入甲醇钠，加热升温。当内温达到一定时，开始滴加前面自制的加成物，加毕，缓慢升温蒸出甲醇甲苯混合物，在另一反应釜中，将HCl冷至0℃左右，抽入主反应釜。中和、加热蒸除残余量的甲苯，蒸出物基本无甲苯时保温回流。抽入预先配置的NaOH，调节PH，将反应液冷却，用二氯甲烷提取。合并提取液，先常压下蒸出二氯甲烷，减压蒸馏，收集65--75℃/0.1Mpa(约20mmHg)的馏分。蒸馏结束，尽快放出残余物，并用水清洗干净备用。收率26.80％。
2.苄基苯肼的制备
往1000L反应釜中抽入二甲苯，开启搅拌，抽入苯肼和三乙胺，温热，滴加氯苄，加毕后，再缓慢升温，保温1小时，再升温至回流。反应完毕后，冷至室温，用水洗，静置，分去水层。二甲苯溶液转移至带搅拌器的反应釜中，接通真空系统，加热，减压下蒸出二甲苯，蒸至内温140℃/＝0.095Mpa。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析。
苄基苯肼含量＞80％，结束反应。得外观为黄色油状液体。收率89.4％。
3.美海洛林硫酸盐的合成
向1000L耐酸反应釜抽入自来水，开启搅拌，缓慢抽入浓硫酸，配制成含量约25％的稀硫酸。将稀硫酸升温后，向反应釜中抽入哌啶酮和苄基苯肼，加料结束后，继续搅拌。加热至回流，待温度计显示100℃左右，回流反应3小时。将反应液降温至55--60℃，向反应釜中加入自来水，搅拌降温至15--20℃，放置过夜。离心甩酸水，固体物料用自来水淋洗，甩干后出料。取20g样品，50--60℃干燥后，测水分和含量。
4.美海洛林1.5-萘二磺酸盐的制备
向500L搪玻璃反应釜中，抽入蒸馏水，搅拌下加入，1.5-萘二磺酸钠，加热至50℃，溶解，溶清后，加入活性炭，于45-50℃保持20分钟，压滤溶液无色澄清，抽入1000L反应釜中，保温待用。向上述500L溶解锅中抽入酒精，搅拌下加入美海洛林硫酸盐，15分钟后缓慢升温至固体全部溶清，加入保险粉、压滤，将清液抽入高位槽，滴加上述酒精溶液，约30分钟加完，滴加完毕再升温，保温成盐反应30分钟，冷却结晶，离心分离、水洗。
再进行精制，得到外观为白色或略带微黄色固体，含量＞99％。
附图说明
1.“美海洛林-1.5萘二磺酸盐”具体合成路线的附图
图1为加成物制备工艺流程图
图2为苄基苯肼的制备工艺流程图
图3为美海洛林硫酸盐的制备工艺流程图
图4为美海洛林1.5-萘二磺酸盐的制备工艺流程图
具体实施方式
                     实施例1
(1)甲基亚胺-N，N-二丙酸甲酯及N-甲基-4-哌啶酮的制备
A.在500L反应釜中，抽入丙烯酸甲酯330kg，加热，通入甲胺60kg，保温反应1小时。静置过夜，进行减压蒸馏。当内温达到一定时，顶端气温达到90℃后，维持内温不变，视盅基本无馏出液后，解除真空系统，蒸低沸物已完成。冷至室温，放出料液，产品外观，为无色液体。收率89.4％。
B.向500L反应釜中抽入甲苯220kg，搅拌下加入甲醇钠55kg，加热升温。当内温达到一定时，开始滴加前面自制的加成物106kg，加毕，缓慢升温蒸出甲醇甲苯混合物，在另一反应釜中，将HCl 400kg冷至0℃左右，抽入主反应釜。中和、加热蒸除残余量的甲苯，蒸出物基本无甲苯时保温回流。抽入预先配置的NaOH 200L左右，调节PH10，将反应液冷却，用二氯甲烷600kg提取。合并提取液，先常压下蒸出二氯甲烷，减压蒸馏，收集65℃/0.1Mpa(约20mmHg)的馏分。蒸馏结束，尽快放出残余物，并用水清洗干净备用。收率26.80％。
(2)苄基苯肼的制备
往1000L反应釜中抽入二甲苯250kg，开搅拌，抽入苯肼102kg和三乙胺107kg，温热，滴加氯苄126kg，加毕后，再缓慢升温，保温1小时，再升温至回流。反应完毕后，冷至室温，用水洗，静置，分去水层。二甲苯溶液转移至带搅拌器的反应釜中，接通真空系统，加热，减压下蒸出二甲苯，蒸至内温140℃/0.095Mpa。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析。苄基苯肼含量＞80％，结束反应。得外观为黄色油状液体。收率89.4％。
(3)美海洛林硫酸盐的合成
向1000L耐酸反应釜抽入自来水390kg，开启搅拌，缓慢抽入浓硫酸130kg，配制成含量约25％的稀硫酸。将稀硫酸升温后，向反应釜中抽入哌啶酮30kg和苄基苯肼85kg，加料结束后，继续搅拌。加热至回流，待温度计显示100℃左右，回流反应3小时。将反应液降温至55℃，向反应釜中加入自来水600kg，搅拌降温至15℃，放置过夜。离心甩酸水，固体物料用自来水淋洗，甩干后出料。取20g样品，50℃干燥后，测水分和含量。
(4)美海洛林1.5-萘二磺酸盐的制备
向500L搪玻璃反应釜中，抽入蒸馏水210kg，搅拌下加入，1.5-萘二磺酸钠28kg，加热至50℃，溶解，溶清后，加入活性炭1kg，于45℃保持20分钟，溶液无色澄清，抽入1000L反应釜中，保温待用。向上述500L溶解锅中抽入酒精200kg，搅拌下加入美海洛林硫酸盐40kg，15分钟后缓慢升温至固体全部溶清，加入保险粉适量、压滤，将清液抽入高位槽，滴加上述酒精溶液，约30分钟加完，滴加完毕再升温，保温成盐反应30分钟，冷却结晶，离心分离、水洗，再进行精制，得到外观为白色或略带微黄色固体，含量＞99％。
                      实施例2
(1)甲基亚胺-N，N-二丙酸甲酯及N-甲基-4-哌啶酮的制备
A.在500L反应釜中，抽入丙烯酸甲酯330kg，加热，通入甲胺60kg，保温反应2小时。静置过夜，进行减压蒸馏。当内温达到一定时，顶端气温达到95℃后，维持内温不变，视盅基本无馏出液后，解除真空系统，蒸低沸物已完成。冷至室温，放出料液，产品外观为无色液体。收率89.4％。
B.向500L反应釜中抽入甲苯220kg，搅拌下加入甲醇钠55kg，加热升温。当内温达到一定时，开始滴加前面自制的加成物106kg，加毕，缓慢升温蒸出甲醇甲苯混合物，在另一反应釜中，将HCl 400kg冷至0℃左右，抽入主反应釜。中和、加热蒸除残余量的甲苯，蒸出物基本无甲苯时保温回流。抽入预先配置的NaOH 200L左右，调节PH10，将反应液冷却，用二氯甲烷600kg提取。合并提取液，先常压下蒸出二氯甲烷，减压蒸馏，收集75℃/20mmHg的馏分。蒸馏结束，尽快放出残余物，并用水清洗干净备用。收率26.80％。
(2)苄基苯肼的制备
往1000L反应釜中抽入二甲苯250kg，开搅拌，抽入苯肼102kg和三乙胺107kg，温热，滴加氯苄126kg，加毕后，再缓慢升温，保温1小时，再升温至回流。反应完毕后，冷至室温，用水洗，静置，分去水层。二甲苯溶液转移至带搅拌器的反应釜中，接通真空系统，
加热，减压下蒸出二甲苯，蒸至内温140℃/0.095Mpa。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析。苄基苯肼含量＞80％，结束反应。得外观为黄色油状液体。收率89.4％。
(3)美海洛林硫酸盐的合成
向1000L耐酸反应釜抽入自来水390kg，开启搅拌，缓慢抽入浓硫酸130kg，配制成含量约25％的稀硫酸。将稀硫酸升温后，向反应釜中抽入哌啶酮30kg和苄基苯肼85kg，加料结束后，继续搅拌。加热至回流，待温度计显示100℃左右，回流反应3小时。将反应液降温至55℃，向反应釜中加入自来水600kg，搅拌降温至20℃，放置过夜。离心甩酸水，固体物料用自来水淋洗，甩干后出料。取20g样品，60℃干燥后，测水分和含量。
(4)美海洛林1.5-萘二磺酸盐的制备
向500L搪玻璃反应釜中，抽入蒸馏水210kg，搅拌下加入，1.5-萘二磺酸钠28kg，加热至50℃，溶解，溶清后，加入活性炭1kg，于50℃保持20分钟，溶液无色澄清，抽入1000L反应釜中，保温待用。向上述500L溶解锅中抽入酒精200kg，搅拌下加入美海洛林硫酸盐40kg，15分钟后缓慢升温至固体全部溶清，加入保险粉适量、压滤，将清液抽入高位槽，滴加上述酒精溶液，约30分钟加完，滴加完毕再升温，保温成盐反应30分钟，冷却结晶，离心分离、水洗，再进行精制，得到外观为白色或略带微黄色固体，含量＞99％。

Claims (5)

1.一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)甲基亚胺-N，N-二丙酸甲酯及N-甲基-4-哌啶酮的制备
A.在反应釜中，抽入丙烯酸甲酯，通入甲胺，保温反应1-2小时，当气温达到一定时，解除真空系统，蒸馏冷却，得加成物；
B.反应釜中抽入甲苯，加入甲醇钠，滴加上述加成物，缓慢升温蒸出甲醇甲苯混合物，在另一反应釜中，将HCl冷至0℃，抽入主反应釜，调节PH，冷却提取，减压蒸馏，收集得哌啶酮；
(2)苄基苯肼的制备
往反应釜中抽入二甲苯，搅拌抽入苯肼和三乙胺，滴加氯苄，升温反应，冷却洗涤，减压蒸馏；
(3)美海洛林硫酸盐的合成
向反应釜抽入水，缓慢抽入浓硫酸，配制成稀硫酸，升温抽入哌啶酮和苄基苯肼，加热回流反应3小时，降温至15-20℃，放置离心，淋洗甩干；
(4)美海洛林1.5-萘二磺酸盐的制备
反应釜蒸馏水中，加入1.5-萘二磺酸钠，加热，加入活性炭，于45-50℃保持20分钟，压滤，溶液无色澄清；将酒精升温溶清美海洛林硫酸盐，清液抽入高位槽，滴加酒精溶液，保温成盐反应，冷却结晶，离心精制。
2.如权利要求1所述的一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法，其特征是步骤(1)气温达到90-95℃。
3.如权利要求1所述的一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法，其特征是步骤(1)收集65-75℃/20mmHg的馏分。
4.如权利要求1所述的一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐的制备方法，其特征是步骤(3)稀硫酸浓度为25％，回流反应温度为100℃。
5如权利要求1所述的一种美海洛林-1.5萘二磺酸盐制备方法，其特征是步骤(4)保温成盐反应30分钟。
CN 03150674 2003-08-29 2003-08-29 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法 Pending CN1590387A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 03150674 CN1590387A (zh) 2003-08-29 2003-08-29 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 03150674 CN1590387A (zh) 2003-08-29 2003-08-29 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1590387A true CN1590387A (zh) 2005-03-09

Family

ID=34597636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 03150674 Pending CN1590387A (zh) 2003-08-29 2003-08-29 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1590387A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2001889A1 (en) * 2006-03-22 2008-12-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof
EP2327703A1 (en) * 2008-08-22 2011-06-01 IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment
CN103073546A (zh) * 2013-01-31 2013-05-01 吉安市海洲医药化工有限公司 一种美海曲林萘二磺酸盐的制备方法
CN109432094A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 南京中医药大学 美海屈林及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2001889A1 (en) * 2006-03-22 2008-12-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof
EP2001889A4 (en) * 2006-03-22 2009-04-01 Hanmi Pharm Ind Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGREL-1,5-NAPHTHALINDISULFONATE OR THE HYDRAT THEREOF
EP2327703A1 (en) * 2008-08-22 2011-06-01 IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment
EP2327703A4 (en) * 2008-08-22 2012-01-04 Ivashchenko Andrey Alexandrovich LIGAND HAVING AN EXTENDED RANGE OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINE AND METHOD OF TREATMENT
CN103073546A (zh) * 2013-01-31 2013-05-01 吉安市海洲医药化工有限公司 一种美海曲林萘二磺酸盐的制备方法
CN109432094A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 南京中医药大学 美海屈林及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10759776B2 (en) Synthesis and resolution of nicotine
EP2940009B1 (en) Methods of synthesis of benzazepine derivatives
NO174469B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive N- amino-karbamater
CN103635465A (zh) 制备手性化合物的方法
JP2021063100A (ja) タピナロフを調製するためのプロセス
CN1590387A (zh) 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法
CN114315534A (zh) 一种达格列净中间体的制备方法
CN101486674B (zh) 格列美脲原料的制备方法
EP0446141A1 (fr) Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
Corelli et al. Chiral azole derivatives. 2. Synthesis of enantiomerically pure 1-alkylimidazoles
CN1033973C (zh) 阿扑长春胺酸乙酯制备的新方法
EP0349432B1 (fr) Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
CZ294990B6 (cs) Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech
CN101045731A (zh) 一种s－型氯吡格雷及其盐的制备方法
CN1136218C (zh) 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体
JP2008504267A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６配位子としてのインドリルアルキルアミン代謝物
CN115850169A (zh) 苯磺顺阿曲库铵杂质及其中间体的制备方法
CN102321067B (zh) 一种盐酸阿替卡因的制备方法
CN1023645C (zh) 外消旋螺海因的新拆分法
CN1305486A (zh) 从α－D－木糖衍生的新化合物,制备方法和治疗用途
EP0004823B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés d'osides, les nouveaux dérivés d'osides obtenus et leurs applications biologiques
SU1209680A1 (ru) Способ получени 7-хлоргептановой кислоты
FR2601013A1 (fr) Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0003717B1 (fr) Procédé de préparation et de purification de la lactosylurée
FI67536C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(n-(2-hydroxetyl)-n-alkylaminometyl)-bensohydrolderivat

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
PP01 Preservation of patent right

Effective date of registration: 20050415

Pledge (preservation): Preservation

PP01 Preservation of patent right
PP01 Preservation of patent right

Effective date of registration: 20051016

Pledge (preservation): Preservation

PP01 Preservation of patent right
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070330

Address after: Room 442, No. 445, Hankou Road, Shanghai, China

Applicant after: Friends of Shanghai million real estate Co., Ltd.

Address before: Room 2201, No. 1400, Shanghai, West Yan'an Road

Applicant before: Zineng High-Technologies Co., Ltd., Shanghai

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication