CN102050828A

CN102050828A - 普拉格雷盐及其制备方法

Info

Publication number: CN102050828A
Application number: CN2009102361323A
Authority: CN
Inventors: 丁晶晶; 张志强; 郭夏; 李萍
Original assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-10-28
Filing date: 2009-10-28
Publication date: 2011-05-11

Abstract

本发明涉及普拉格雷盐及其制备方法，具体涉及乳酸盐、L-酒石酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐，上述盐稳定良好，适合药用，可制备得到稳定性良好的药物组合物。

Description

普拉格雷盐及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)盐及其制备方法。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-(a-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如式[I]所示。

欧盟批准第一制药，三共公司与礼来公司联合开发的普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)上市，用于预防行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠状动脉综合征(ACS)患者动脉粥样栓塞发生。普拉格雷通过抑制血小板表面特异受体(P2Y12二磷酸腺苷)，防止血小板凝聚(造成动脉阻塞、导致心脏病发作)来发挥作用。一项大规模III期临床研究显示，普拉格雷减少进行PCI的ACS患者重大心血管疾病的危险(按心血管疾病死亡、非致死性心脏病发作或非致死性休克的综合评判)优于氯吡格雷(clopidogrel，Plavix/Iscover)并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。

EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互变异构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核。而EP1298132公开了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐的制备方法及其抗血栓形成方面的用途，其中优先选用盐酸盐。这两种盐都呈现出较其游离碱更好的药效和稳定性。但WO 2006/135605也提到将这两种盐长时间的暴露于空气中会使其发生降解，所以制备稳定性更好的普拉格雷盐是必须的。CN101456864A及CN101255169A公开了包括普拉格雷硫酸盐，普拉格雷水杨酸盐，普拉格雷氢溴酸盐，普拉格雷氢碘酸盐等一系列盐的制备方法，但并未研究其作为药物的稳定性。所以还是需要筛选出普拉格雷稳定性更好的盐。

发明内容

本发明的目的是制备并筛选出普拉格雷的稳定性更好的盐，并且提供出一种以该化合物为活性成分的药物组合物。

本发明提供了具有式II结构所示的普拉格雷盐，其中，HA是酸，包括乳酸，L-酒石酸，D-酒石酸，苯甲酸，甲酸，丙二酸，己二酸。

HA优选乳酸，L-酒石酸，苯甲酸，丙二酸。

本发明的普拉格雷盐化合物的制备方法包括如下步骤：将2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解在有机溶剂中，搅拌降温，搅拌下缓慢滴加溶解有酸的有机溶剂溶液，滴加完毕继续保温搅拌至反应完全。反应完成后，用常规的方法处理就可得到目标产物。

在上述制备反应中：

反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，但反应温度通常是-10～100℃，优选-5～80℃，反应时间也随着试剂或温度的变化而变化，反应时间为5分钟到48小时，优先选用10分钟到5小时。

2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶和酸的摩尔比为1∶1-2，优选的摩尔比为1∶1～1.5。

其中：酸选自乳酸，L-酒石酸，D-酒石酸，苯甲酸，甲酸，丙二酸，己二酸。

有机溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可，可以是同一种也可以不同，选自醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃的一种或几种。溶剂量随溶剂的不同而变化，以能溶解普拉格雷为宜。优选的有机溶剂是丙酮、乙醇、乙腈及其混合溶剂。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：普拉格雷乳酸盐的制备：

将普拉格雷1g溶于30ml乙醇中，向该有机溶液中滴加溶解有1倍当量乳酸的乙醇溶液30ml，室温反应8～10小时。析出大量固体，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，45℃真空干燥，得普拉格雷乳酸盐1.12g类白色固体，收率90％，熔点135℃。

实施例2：普拉格雷苯甲酸盐的制备：

将普拉格雷1g溶于30ml乙醇中，向该有机溶液中滴加溶解有1倍当量苯甲酸的乙醇溶液30ml，回流反应10～12小时。析出大量固体，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，45℃真空干燥，得普拉格雷苯甲酸盐1.13g类白色固体，收率85％，熔点143℃。

实施例3：普拉格雷L-酒石酸盐的制备：

将普拉格雷1g溶于30ml丙酮中，向该有机溶液中滴加溶解有1倍当量L-酒石酸的丙酮溶液30ml，室温反应3～4小时。析出大量固体，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，45℃真空干燥，得普拉格雷L-酒石酸盐1.20g类白色固体，收率85％，熔点137℃。

实施例4：普拉格雷丙二酸盐的制备：

将普拉格雷1g溶于40ml体积比为1∶1的乙腈和乙醇的混合溶剂中，向反应液中滴加溶解有1倍当量丙二酸上述混合溶剂40ml中，室温反应10～11小时。析出大量固体，抽滤，滤饼用上述混合溶剂淋洗，45℃真空干燥，得普拉格雷丙二酸盐1.14g类白色固体，收率90％，熔点140℃。

实施例5：片剂

成分	mg/片
		普拉格雷盐(实施例1、2、3、4)	10.00
聚乙二醇6000	30.00
		微晶纤维素pH101	28.50
乳糖	30.00
		交联聚维酮	1.00
硬脂酸镁	0.50
		10％淀粉浆	适量

将普拉格雷盐与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素pH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀；以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。

Claims

1.具有式II结构所示的普拉格雷盐，其中HA是酸，选自乳酸，L-酒石酸，D-酒石酸，苯甲酸，甲酸，丙二酸，己二酸。

2.根据权利要求1所述的普拉格雷盐，其中式II中的HA是乳酸，L-酒石酸，苯甲酸，丙二酸。

3.根据权利要求2所述的普拉格雷盐的制备方法，其特征在于将2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解在有机溶剂中，向反应液中缓慢滴加溶解有酸的有机溶剂溶液，滴加完毕后继续保温搅拌直至反应完全。

4.根据权利要求3所述的普拉格雷盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解在有机溶剂中反应，溶剂的用量为2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶重量的1～20倍，2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶与酸的物质的量之比为1∶0.5～1∶5，反应温度为-10～100℃，反应时间为5分钟到48小时。

5.根据权利要求3所述的普拉格雷盐的制备方法，其中两种有机溶剂相同或不同。

6.根据权利要求4或5所述的普拉格雷盐的制备方法，其中所述有机溶剂为醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃，以上溶剂中的一种或几种。

7.根据权利要求5所述的普拉格雷盐的制备方法，所用有机溶剂为丙酮、乙醇或乙腈中的一种或几种。

8.根据权利要求3所述的普拉格雷盐的制备方法，其中酸为乳酸，L-酒石酸，D-酒石酸，苯甲酸，甲酸，丙二酸，己二酸。

9.根据权利要求4所述的普拉格雷盐的制备方法，2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶与酸的物质的量之比为1∶1～1∶1.5，反应温度为-5～80℃。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的普拉格雷盐，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。