HU211876A9 - Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation - Google Patents

Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation Download PDF

Info

Publication number
HU211876A9
HU211876A9 HU95P/P00535P HU9500535P HU211876A9 HU 211876 A9 HU211876 A9 HU 211876A9 HU 9500535 P HU9500535 P HU 9500535P HU 211876 A9 HU211876 A9 HU 211876A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
pyridine
alkanoyl
substituted
methoxy
Prior art date
Application number
HU95P/P00535P
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Koike
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Tomio Kimura
Teruhiko Inoue
Shigeyoshi Nishino
Yasunori Tsuzaki
Original Assignee
Ube Industries
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26471534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211876(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ube Industries, Sankyo Co filed Critical Ube Industries
Publication of HU211876A9 publication Critical patent/HU211876A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány új tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-származékokra, ezek furo- és pirrolo-analógjaira, továbbá ezek előállítására, valamint olyan módszerekre és készítményekre vonatkozik, amelyek ezeket a vegyületeket hasznosítják vérlemezkék aggregálódásának gátlására.
A szakirodalomból számos tetrahidro-tienopiridin- és tetrahidro-furopiridin-származék vált ismertté, sőt ezek közül egyesekről leírták, hogy képesek a vérlemezkék aggregálódását gátolni. így például a 4 051 141, 4 075 215, 4 127 580, 4 464 377 és 4 529 596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kivétel nélkül ilyen típusú vegyületeket ismertetnek, bár nem mindegyikben említik ezeknek a vérlemezkék aggregálódását gátló hatását. A technika állása szerint ismert megoldások közül a következőkben ismertetendő találmány szerinti megoldáshoz a leginkább közelebb állónak tekintjük a 4 051 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett megoldást, amely többek között az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridinre, illetve a 4 529 596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett megoldást, amely többek között az 5-[2klór-a-(metoxi-karboniI)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinre vonatkozik.
A fentiekben ismertetett vegyületek esetében azonban számos probléma jelentkezik, elsősorban az, hogy legtöbbjüknél a beadás után hosszú idő telik el azt megelőzően, hogy aktivitásukat kifejtenék. így tehát fennáll az igény ilyen típusú új vegyületekre, amelyeknek mind az aktivitásuk megnövelt, mind aktivitásukat gyorsabban fejtik ki.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-származékok, valamint furo- és pirrolo-analógjaik a vérlemezkék aggregálódása vonatkozásában megnövelt gátló hatást fejtenek ki.
A TALÁLMÁNY RÖVID ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány célja tehát ilyen típusú új vegyületek kidolgozása.
A találmány további, specifikusabb célja vérlemezkék aggregálódása ellen értékes gátló hatású ilyen vegyületek kidolgozása.
A találmány további céljai és előnyei a leírásból nyilvánvalóak lesznek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) képletű vegyületek. Ebben a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-tiocsoport, aminocsoport, 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, legalább egy halogénatomot és2-5szénatomottartalmazóhalogén-alkanoilcsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, 1 -4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport, legalább egy halogénatomot és 1 -4 szénatomot tartalmazóhal ogén-alkán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport;
R2 jelentése 1—10 szénatomos alkanoilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilkarbonilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 4-8 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, a következőkben definiált B szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített benzoilcsoport, vagy 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, a következőkben definiált C szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a következőkben definiált aralkil-részt tartalmazó aralkoxicsoport, 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 3-6 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-karbonil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karboniloxicsoport, ftalidil-oxicsoport, (5-metil-2-oxol,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, -NRaRb képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy a következőkben definiált C szubsztituensek csoportjából legalább egygyel helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkil-aminocsoport, 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport, 3-6 szénatomos alkenoilaminocsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-aminocsoport, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-karbonil-aminocsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-aminocsoport, ftalidil-aminocsoport, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilaminocsoport, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-i 1 )metil-aminocsoport vagy nitrocsoport;
Y jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom; n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és ha n értéke 2, 3, 4 vagy
5, akkor az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek;
az A szubsztituensek csoportjába a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és cianocsoport tartozik;
HU 211 876 A9 a B szubsztituensek csoportjába 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom és 1-4 szénatomos alkoxicsoport tartozik;
a Cszubsztituensek csoportjába 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport és a következőkben definiált arilrészt tartalmazó arilkarbonil-oxicsoport tartozik;
az említett aralkoxi-, aralkoxi-karbonil-oxi-, aralkilamino- és aralkoxi-karbonil-aminocsoportok aralkilrésze olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely a következőkben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített;
az említett arilcsoportok, illetve az említett aril-karbonil-oxi- és aril-karbonil-aminocsoportok arilrésze olyan karbociklusos, 6-10 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet a következőkben definiált D szubsztituensek csoportjába tartozó legalább egy szubsztituenssel; és az említett D szubsztituensek csoportjába tartoznak R1 jelentése kapcsán a fentiekben felsorolt csoportok és atomok, kivéve a hidrogénatomot.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) képletű vegyületek tautomerjeit, továbbá az (I) képletű vegyületek és ezek tautomerjei gyógyászatilag elfogadható sóit.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek trombózis vagy embóliák kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben egy vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitort tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt, mimellett az említett inhibitor legalább egy (I) képletű vegyület vagy ennek valamelyik tautomerje vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány tárgya továbbá eljárás trombózis vagy embóliák kezelésére és megelőzésére, amelyre jellemző, hogy az emlősnek, amely az ember is lehet, hatásos mennyiségben vérlemezkék aggregálódását gátló anyagot adunk be, mimellett ilyen anyagként legalább egy (I) képletű vegyületet vagy tautomerjét vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Ha a találmány szerinti vegyületeknek a 2- vagy
3-helyzetben aminocsoportjuk vagy hidroxilcsoportjuk van (azaz R3 jelentése a 2- vagy 3-helyzetben aminovagy hidroxilcsoport), akkor a találmány szerinti vegyületek keto- és enol-tautomerek formájában lehetnek az (1) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Y, R1, R2 és n jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése iminocsoport vagy oxigénatom. Ezeket a tautomereket nem lehet könnyen elválasztani vagy el lehet könnyen választani egymástól, és ha elválaszthatók, akkor elválasztásuk a szakirodalomból jól ismert módszerekkel történhet. Mindazonáltal a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izolált tautomereket, mind ezek elegyeit, továbbá mind az egyes izolált tautomerek, mind ezek elegyei felhasználhatók hatóanyagként a találmány szerinti gyógyászati készítményekben és kezelési eljárásnál. Közelebbről előnyösnek tartjuk az (la) képletű tautomereket.
Visszatérve az (I) képlet helyettesítőire, ha R1 jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butilcsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metil- és az etilcsoportot.
Ha R1 jelentése halogénatom, akkor ez például fluor-, klór-, jód- vagy brómatom lehet, előnyösnek tartjuk a fluor- vagy a klóratomot.
Ha R1 jelentése halogén-alkilcsoport, akkor ennek a csoportnak az alkilrésze a példaszerűen felsorolt alkilcsoportok bármelyike lehet, illetve ez az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal). Elvileg nincs semmiféle megkötés a halogén-szubsztituensek számát illetően az ilyen alkilcsoportokon, ezt a számot kizárólag a szubsztituálható atomok száma korlátozza. Általában azonban előnyösnek tartjuk, ha 1-5 halogénszubsztituens van jelen, előnyösebben 1-3 szubsztituens. Az ilyen csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-metil-, diklór-metil-, triklór-metil-, 2-fluor-etil-, 2klór-etil-, 2-bróm-etil-, 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil-,
2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-propil-, 3-fluor-propil-, 3klór-propil-, 2-fluor-butil-, 3-fluor-butil-, 4-klór-butilés 4-fluor-butilcsoportot. A fluor- vagy klórszubsztituált csoportok előnyösek, a fluor-szubsztituált csoportok előnyösebbek. A leginkább előnyös a fluor-metil-, difluor-metil- és a trifluor-metilcsoport, ezek közül is a trifluor-metilcsoport.
Ha R1 jelentése alkoxicsoport, akkor ez egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxicsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, előnyösebbnek a metoxi- és az etoxicsoportot.
Ha R1 jelentése halogén-alkoxicsoport, akkor az alkoxirész a fentiekben példaszerűen felsorolt alkoxicsoportok valamelyike lehet, illetve szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal). Elvileg nincs korlátozás az alkoxicsoport halogénszubsztituenseinek számát illetően, ezt a számot kizárólag a szubsztituálható atomok száma korlátozza. Általában azonban előnyös, ha 1-5 halogén-szubsztituens van jelen, előnyösebb 1-3 szubsztituens jelenléte. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2-klór-etoxi-, 2-brómetoxi-, 2-jód-etoxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, 2,2,2-trifluoretoxi-, 2-fluor-propoxi-, 3-fluor-propoxi-, 3-klór-pro3
HU 211 876 A9 poxi-, 2-fluor-butoxi-, 3-fluor-propoxi-, 3-klór-propoxi-, 2-fluor-butoxi-, 3-fluor-butoxi-, 4-klór-butoxi- és a
4-fluor-butoxicsoportot. A fluor-alkoxicsoportok előnyösek. Különösen előnyös a fluor-metoxi-, difluormetoxi- és a trifluor-metoxicsoport, a leginkább előnyös a trifluor-metoxicsoport.
Ha R1 jelentése alkil-tiocsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butiltio-, izobutil-tio- szek-butil-tio- és terc-butil-tiocsoportot. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportok, előnyösebb a metil-tio- és az etil-tiocsoport.
Ha R1 jelentése halogén-alkil-tiocsoport, akkor az alkil-tiorész a fentiekben példaszerűen felsorolt alkiltiocsoportok bármelyike lehet, továbbá egy vagy több halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) lehet jelen szubsztituensként. Elvileg nincs megkötés az alkil-tiocsoport halogén-szubsztituenseinek számát illetően, ezek számát csak a szubsztituálható atomok száma korlátozza. Általában azonban előnyös, ha 1-5 halogén-szubsztituens van jelen, előnyösebben 1-3 szubsztituens. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-metil-tio-, difluor-metil-tio-, trifluor-metil-tio-, 2-fluor-etil-io-, 2-klór-etil-tio-, 2bróm-etil-tio-, 2-jód-etil-tio-, 2,2,2-triklór-etil-tio-,
2.2,2-trifluor-etil-tio-, 2-fluor-propil-tio-, 3-fluor-propil-tio-. 3-klór-propil-tio-, 2-fluor-butil-tio-, 3-fluorbutil-tio-, 4-klór-butil-tio- és a 4-fluor-butil-tiocsoportot. A fluor-szubsztituált csoportokat előnyösnek tartjuk, különösen előnyös a fluor-metil-tio-, difluor-metiltio- és a trifluor-metil-tiocsoport, a leginkább előnyös a trifluor-metil-tiocsoport.
Ha R1 jelentése alkanoilcsoport, akkor ez 1-5 szénatomot tartalmazhat és egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- és a pivaloilcsoportot, amelyek közül a formil- és az acetilcsoport előnyös.
Ha R1 jelentése halogén-alkanoilcsoport, akkor ez 25 szénatomot tartalmazhat és egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil-, 3-fluor-propionil-, 4-fluor-butiril- és az 5-fluor-valerilcsoportot. Ezek közül a fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoportok előnyösek, előnyösebb a fluor-acetil-, difluor-acetil- és a trifluor-acetilcsoport, a leginkább előnyös a trifluor-acetilcsoport.
Ha R1 jelentése alkoxi-karbonilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport lehet, amelynek alkoxirésze 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonilcsoportot. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomot tartamazó alkoxi-karbonilcsoportok, a leginkább előnyös a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonilcsoport.
Ha R1 jelentése alkán-szulfonilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1-4 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen megemlíthetjük a metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil-, bután-szulfonil-, izobután-szulfonil-, szek-bután-szulfonil- és a terc-butánszulfonilcsoportot. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonilcsoportok, előnyösebb a metán-szulfonil- és az etán-szulfonilcsoport.
Ha R1 jelentése halogén-alkán-szulfonilcsoport, akkor az alkán-szulfonilrész a fentiekben felsorolt alkán-szulfonilcsoportok bármelyike lehet. Ez a csoport egy vagy több halogénatommal (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) lehet helyettesítve. Elvileg nincs megkötés az alkánszulfonilcsoport halogén-szubsztituenseinek számát illetően, egyedül a szubsztituálható atomok száma korlátozza a helyettesítők számát. Általában azonban előnyös, ha 1-5 halogén-szubsztituens van jelen, előnyösebben 1-3 szubsztituens. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-metán-szulfonil-, difluor-metán-szulfonil-, trifluor-metán-szulfonil-, diklór-metán-szulfonil-, triklór-metán-szulfonil-, 2-fluor-etánszulfonil-, 2-klór-etán-szulfonil-, 2-bróm-etán-szulfonil-, 2-jód-etán-szulfonil-, 2,2,2-triklór-etán-szulfonil-, 2,2,2-trifluor-etán-szulfonil-, 2-fluor-propánszulfonil-, 3-fluor-propán-szulfonil-, 3-klór-propánszulfonil-, 2-fluor-bután-szulfonil-, 3-fluor-butánszulfonil-, 4-klór-bután-szulfonil- és a 4-fluor-butánszulfonilcsoportot. A fluor-szubsztituált alkán-szulfonil- és klór-szubsztituált alkán-szulfonilcsoportok előnyösek, előnyösebbek a fluor-szubsztituált alkánszulfonilcsoportok. A leginkább előnyös a fluor-metán-szulfonil-, difluor-metán-szulfonil- és a trifluormetán-szulfonilcsoport, ezek közül is a trifluor-metán-szulfonilcsoport.
A fentiekben felsorolt csoportok és atomok közül különösen előnyösnek tartjuk, ha R1 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; fluorszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; fluor-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoport; 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport; fluor-szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; fluor-szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; fluor-szubsztituált 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport.
Különösen előnyösen R1 jelentése hidrogénatom; metilcsoport; etilcsoport; halogénatom; fluor-szubsztituált metilcsoport; hidroxilcsoport; metoxiesoport; etoxiesoport; fluor-szubsztituált metoxiesoport; metil-tiocsoport; fluor-szubsztituált metil-tiocsoport; formilcsoport; acetilcsoport; fluor-szubsztituált acetilcsoport; metoxi-karbonilcsoport; etoxi-karbonilcsoport; propoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; metán-szulfonilcsoport; etán-szulfonilcsoport; fluor-szubsztituált metán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport.
HU 211 876 A9
Még inkább előnyösen R1 jelentése halogénatom; trifluor-metilcsoport; hidroxilcsoport; difluor-metoxicsoport; trifluor-metoxicsoport; difluor-metil-tiocsoport; trifluor-metil-tiocsoport; formilcsoport; acetilcsoport; trifluor-acetilcsoport; cianocsoport vagy nitrocsoport.
A leginkább előnyösen R1 jelentése fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metilcsoport; ezek közül is fluoratom vagy klóratom.
Az R1 helyettesítők száma, azaz n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet, bár egyes esetekben a maximum 5-nél kisebb lehet, ha térbeli gátlás problémája jelentkezik. Előnyösen n értéke 1, 2 vagy 3, előnyösebben 1 vagy 2. A fenilcsoporton az R* helyettesítő helyzete előnyösen para vagy orto, előnyösebben orto.
Ha R2 jelentése 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil- és dekanoilcsoportot, amelyek közül a 2-6 szénatomos csoportok előnyösek, különösen az acetil-, propionil- és izobutirilcsoport, de a leginkább előnyös az acetil- és a propionilcsoport.
R2 jelentésében a 2-10 szénatomos alkanoilcsoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több, korábbiakban definiált A szubsztituenssel. Az A szubsztituensekre példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, így például fluor-, klór-, bróm- és jódatomokat; hidroxilcsoportokat; 1-4 szénatomos alkoxicsoport okát, például R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportokat; és cianocsoportokat.
Ezeknél a szubsztituált csoportoknál - és az itt ismertetett összes szubsztituált csoportnál - a szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve, ha a szubsztituálható helyzetek száma és esetleg térbeli korlátozottság ilyen korlátokat támaszt. Általában azonban előnyös, ha 1-3 szubsztituens van jelen.
Az ilyen szubsztituált alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil-, 3-fluor-propionil-, 3-klór-propionil-, 3bróm-propionil-, 3-jód-propionil-, 4-fluor-butiril-, 4klór-butiril-, 5-fluor-valeril-, hidroxi-acetil-, 3-hidroxipropionil-, 4-hidroxi-butiril-, 5-hidroxi-valeril-, metoxi-acetil-, 3-metoxi-propionil-, 4-metoxi-butiril-, 5metoxi-valeril-, etoxi-acetil-, 3-etoxi-propionil-, 4-etoxi-butiril-, 5-etoxi-valeril-, ciano-acetil-, 3-ciano-propionil-, 4-ciano-butiril- és 5-ciano-valerilcsoportot, amelyek közül előnyösebb a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, 3-fluor-propionil-, 3klór-propionil-, hidroxi-acetil-, 3-hidroxi-propioniI-, metoxi-acetil-, 3-metoxi-propionil-, etoxi-acetil-, ciano-acetil- és 3-ciano-propionilcsoport. Méginkább előnyös a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klóracetil-, 3-fluor-propionil-, hidroxi-acetil-, metoxi-acetil-, etoxi-acetil- és ciano-acetilcsoport. A leginkább előnyös a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, 3-fluor-propionil-, hidroxi-acetil-, metoxiacetil- és ciano-acetilcsoport, különösen a fluor-acetil-, difluor-acetil- és a trifluor-acetilcsoport.
Ha R2 3-6 szénatomos alkenoilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük az akriloil-, metakriloil-, 2-butenoil-,
2- pentenoil- és a 2-hexenoilcsoportokat, amelyek közül az akriloil- és a metakriloilcsoport előnyös.
Ezek az alkenoilcsoportok is helyettesítve lehetnek egy vagy több, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált A szubsztituenssel. Az ilyen szubsztituált csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 3-fluor-akriloil-,
3- kIór-akriIoiI- és a 3-ciano-akriloilcsoportokat, amelyek közül különösen előnyös a 3-fluor-akriloilcsoport.
Ha R2 jelentése cikloalkil-karbonilcsoport, akkor ez a csoport 4-8 szénatomot tartalmaz, illetve maga a cikloalkilcsoport 3-7 gyűrűbeli szénatomot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-karbonil-, ciklobutil-karbonil-, ciklopentil-karbonil-, ciklohexil-karbonil- és a cikloheptil-karbonilcsoportokat, amelyek közül a ciklopropil-karbonil- és ciklobutil-karbonilcsoportok különösen előnyösek.
Ezek a cikloalkil-karbonilcsoportok is helyettesítve lehetnek egy vagy több, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált A szubsztituenssel. Az ilyen szubsztituált csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-fluorciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropiI-karboniI-, 2-bróm-ciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klór-ciklobutil-karbonil-, 2-fluor-ciklopentil-karbonil-, 2-klór-ciklopentil-karbonil-, 2-fluor-ciklohexil-karbonil-, 2-klór-ciklohexilkarbonil-, 2-hidroxi-ciklopropil-karbonil-, 2-hidroxi-ciklobutil-karbonil-, 2-hidroxi-ciklopentil-karbonil-, 2-hidroxi-ciklohexil-karbonil-, 2-metoxi-ciklopropil-karbonil, 2-metoxi-ciklobutil-karbonil-, 2-metoxi-ciklopentilkarbonil-, 2-metoxi-ciklohexil-karbonil-, 2-etoxi-ciklopropil-karbonil-, 2-etoxi-ciklobutil-karbonil-, 2-etoxiciklopentil-karbonil-, 2-etoxi-ciklohexil-karbonil-, 2-ciano-ciklopropil-karbonil-, 2-ciano-ciklobutil-karbonil-, 2ciano-ciklopentil-karbonil- és 2-ciano-ciklohexil-karbonilcsoportot, amelyek közül előnyös a 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klórciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2klór-ciklobutil-karbonil-, 2-fluor-ciklopentil-karbonil-, 2-fluor-ciklohexil-karbonil-, 2-hidroxi-ciklopropil-karbonil-, 2-metoxi-ciklopropil-karbonil-, 2-etoxi-ciklopropil-karbonil- és a 2-ciano-ciklopropil-karbonilcsoport. Előnyösebb a 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil- és a 2-metoxi-ciklopropil-karbonilcsoport, a leginkább előnyös a 2-fluor-ciklopropil-karbonilcsoport.
Ha R2 jelentése szubsztituált benzoilcsoport, akkor ez a csoport legalább egy B szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok és 1-4 szénatomos alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel lehet helyettesítve, és ezek a szubsztituens-csoportok ugyanazok a csoportok és atomok lehetnek, mint amilyeneket példaképpen R1 jelentésénél az előzőekben említettünk. A szubsztituensek száma 1-5 lehet, feltéve, hogy nincs térbeli gátlással kapcsolatos probléma. Előnyösen azonban a szubsztituensek száma 1-3, különösen előnyösen 1 vagy (sic!). Az ilyen szubsztituált benzoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-fluor-benzoil-, 3-fluor-benzoil-, 45
HU 211 876 A9 fluor-benzoil-, 2,4-difluor-benzoil-, 2,4,6-trifluor-benzoil-, 2,3,4,5,6-pentafluor-benzoil-, 4-klór-benzoil-,
2,4-diklór-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 2,4-dimetil-benzoil-, 4-etil-benzoil-, 2,4-dietil-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 2,4-dimetoxi-benzoil-, 4-etoxi-benzoil- és 2,4dietoxi-benzoilcsoportot, amelyek közül a 4-fluor-benzoil- és a 2,4-difluor-benzoilcsoport előnyös.
Ha R3 jelentése alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoport lehet, illetve az R1 jelentésénél példaszerűen felsorolt alkoxicsoportok bármelyike. Egy ilyen csoport helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és a következőkben példákkal illusztrált C szubsztituensek alkotta csoportból egy vagy több szubsztituenssel helyettesített lehet, példaképpen a következőket említhetjük:
1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok;
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-oxicsoportok, például formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi- vagy hexanoil-oxicsoport, amelyek közül az 1-5 szénatomos csoportok előnyösek, és különösen előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és pivaloil-oxicsoport; és aril-karbonil-oxicsoportok, amelyeknél az arilrész a korábban megadott, például az R3 jelentése kapcsán a későbbiekben példaszerűen említett aril-karbonil-oxicsoportok.
Az ilyen szubsztituált alkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-, propoxi-metoxi-, butoxi-metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2etoxi-etoxi-, formil-oxi-metoxi-, acetoxi-metoxi-, propionil-oxi-metoxi-, 2-formil-oxi-etoxi-, 2-acetoxi-etoxi-, 2-propionil-oxi-etoxi-, 3-acetoxi-propoxi-, 4-acetoxi-butoxi-, valeril-oxi-metoxi-, pivaloil-oxi-metoxi-, benzoil-oxi-metoxi-, naftoil-oxi-metoxi-, p-toluol-oximetoxi-, ρ-klór-benzoil-oxi-metoxi-, 2-benzoil-oxietoxi-, 3-benzoil-oxi-propoxi- és 4-benzoil-oxi-butoxicsoportot, amelyek közül a pivaloil-oxi-metoxicsoport a leginkább előnyös.
Ha R3 jelentése aralkoxicsoport, az alkoxirész 1-4 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike, különösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport. Az arilrész a korábbiakban definiált, és 6-10 gyűrűbeli szénatomot, előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Az ilyen arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil- és a 2-naftilcsoportot, és az ilyen csoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több, a korábbiakban definiált és R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált D szubsztituenssel. Az alkoxirész egy vagy több arilcsoporttal lehet szubsztituálva, a maximumot kizárólag a helyettesíthető helyzetek száma és esetleg térbeli gátlások határozhatják meg. Általában azonban 1-3 arilcsoport rendszerint előnyös, 1 vagy 2 még előnyösebb és 1 különösen előnyös. Az ilyen aralkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-, 1-naftil-metoxi-, 2-naftil-metoxi-, fenetil-oxi-, α-metil-benzil-oxi-, 3-fenilpropoxi-, 2-fenil-propoxi-, 1-fenil-propoxi-, 4-fenilbutoxi-, benzhidril-oxi (azaz difenil-metoxi-) és tritiloxi- (azaz trifenil-metoxi-jcsoportot (ezek közül a benzil-oxi- és a fenetil-oxicsoport előnyös), illetve olyan csoportokat, amelyek egy vagy több D szubsztituenssel helyettesítettek.
Ha R3 jelentése alkanoil-oxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1—18 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi-, hexanoil-oxi-, heptanoil-oxi-, oktanoil-oxi-, nonanoil-oxi-, dekanoil-oxi-, lauroil-oxi-, mirisztoiloxi-, palmitoil-oxi- és sztearoil-oxicsoportot, amelyek közül az 1-12 szénatomosak előnyösek, a 2-10 szénatomosak előnyösebbek és a 2-5 szénatomosak különösen előnyösek, ezek közül is különösen előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, pivaloil-oxi-, nonanoil-oxi- és a dekanoil-oxicsoport, de a leginkább előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és a pivaloil-oxicsoport.
Ha R3 jelentése alkenoil-oxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 3-6 szénatomos, előnyösebben 3 vagy 4 szénatomos csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az akriloil-oxi-, métákriloil-oxi-, 2-butenoil-oxi-, 2-pentenoil-oxi- és a 2-hexenoil-oxicsoportokat, amelyek közül előnyös az akriloil-oxi- és a metakriloil-oxicsoport.
Ha R3 jelentése cikloalkil-karbonil-oxicsoport, akkor ez a csoport 4-8 szénatomot, előnyösebben 4—7 szénatomot tartalmaz, vagyis maga a cikloalkilcsoport
3-7 gyűrűbeli szénatomot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-karbonil-oxi-, ciklobutil-karbonil-oxi-, ciklopentil-karbonil-oxi-, ciklohexil-karbonil-oxi- és cikloheptil-karbonil-oxicsoportot, amelyek közül különösen előnyös a ciklopropilkarbonil-oxi- és a ciklobutil-karbonil-oxicsoport.
Ha R3 jelentése aril-karbonil-oxicsoport, akkor az arilrész a korábbiakban definiált. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzoil-oxi-, 1-naftoiloxi-, 2-naftoil-oxi-, ο-, m- és ρ-toluoil-oxi-, ο-, m- és ρ-klór-benzoil-oxi-, ο-, m- és ρ-fluor-benzoil-oxi-, ο-, m- és ρ-metoxi-benzoil-oxi-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4és 3,5-diklór-benzoil-oxi-, 2,4-difluor-benzoil-oxi- és
2,4,6-trifluor-benzoil-oxicsoportot, előnyösen a benzoil-oxicsoportot.
Ha R3 jelentése alkoxi-karbonil-oxicsoport, akkor 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-oxicsoport lehet, azaz alkoxirésze 1-4 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi-, butoxikarbonil-oxi-, izobutoxi-karbonil-oxi-, szek-butoxikarbonil-oxi- és a terc-butoxi-karbonil-oxicsoportot. Ezek közül előnyösek az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxic söpörtök és a tercbutoxi-karbonil-oxicsoport, előnyösebb a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi- és a terc-butoxi-karbonil-oxicsoport.
HU 211 876 A9
Ha R3 jelentése aralkoxi-karbonil-oxicsoport, akkor az alkoxirész 1-4 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike, különösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport. Az arilrész a korábbiakban definiált lehet, így 6-10, előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Az ilyen arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoportokat, és az ilyen csoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több, a korábbiakban definiált és R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt D szubsztituenssel. Az alkoxirész egy vagy több arilcsoporttal lehet szubsztituálva, a maximális számot kizárólag a szubsztituálható helyzetek száma és esetleg térbeli gátlás határozhatják meg; általában azonban előnyösnek tartunk 1-3 arilcsoportot, különösen előnyösnek 1 vagy 2 arilcsoportot és a leginkább előnyösnek 1 arilcsoportot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-karbonil-oxi-, 1naftil-metoxi-karbonil-oxi-, 2-naftil-metoxi-karboniloxi-, fenetil-oxi-karbonil-oxi-, a-metil-benzil-oxi-karbonil-oxi-, 3-fenil-propoxi-karbonil-oxi-, 2-fenil-propoxikarbonil-oxi-, 1-fenil-propoxi-karbonil-oxi-, 4-fenil-butoxi-karbonil-oxi-, benzhidril-oxi-karbonil-oxi- és tritiloxi-karbonil-oxicsoportot (ezek közül a benzil-oxi-karbonil-oxicsoport előnyös), és ezek a csoportok egy vagy több D szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek.
Ha R3 jelentése -NRaRb általános képletű csoport, akkor Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó, továbbá a korábbiakban definiált C szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenst hordozó alkilcsoportot jelent Ra és Rb jelentésében az alkilcsoportokra példaképpen az R1 kapcsán korábbiakban említett csoportokra utalhatunk, míg Ra és Rb jelentésében a szubsztituált alkilcsoportokra példaképpen az R3 jelentésében említett szubsztituált alkoxicsoportoknak megfelelő szubsztituált alkilcsoportokra utalhatunk. Az ilyen -NRaRb általános képletű csoportokra példaképpen megemlíthetjük az amino-, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutilamino-, szek-butií-amino-, terc-butil-amino-, dimetilamino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, metil-etil-amino-, metil-propil-amino-, N-(metoxi-metil)-amino-, N-(2-metoxi-etil)-amino-, N-(acetoxi-metil)-amino-, N-(pivaloil-oxi-metil)-amino-, N-(benzoil-metil)-amino-, N-(2-acetoxi-etil)-amino-, N(2-pivaloil-oxi)-amino- és N-(2-benzoil-etil)-aminocsoportokat, előnyösebben az amino-, metil-amino-, etilamino-, N-(acetoxi-metil)-amino- és az N-(pivaloil-oximetil)-aminocsoportot.
Ha R3 jelentése aralkil-aminocsoport, akkor az alkilrész 1-4, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például R1 jelentése kapcsán példaszerűen említett valamelyik alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport. Az arilrész a korábbiakban definiált lehet, és 6-10, előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Az ilyen arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, l-naftil- és 2naftilcsoportokat, és az ilyen csoportok egy vagy több, a korábbiakban definiált és R1 jelentésében példákkal illusztrált D szubsztituenst hordozhatnak. Az alkilrész szubsztituálva lehet egy vagy több arilcsoporttal, ezek maximális számát csak a szubsztituálható helyzetek száma és esetleges térbeli gátlás határozhatják meg; általában azonban 1-3 arilcsoportot tartunk előnyösnek, egyet vagy kettőt különösen előnyösnek és egyet a leginkább előnyösnek. Az ilyen aralkil-aminocsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-amino-, N(l-naftil-metil)-amino-, N-(2-naftil-metil)-amino-, fenetil-amino-, N-(a-metilbenzil)-amino-, N-(3-fenilpropil)-amino-, N-(2-fenil-propil)-amino-, N-(l-fenilpropil)-amino-, N-(4-fenil-butil)-amino-, benzhidrilamino- és a tritil-aminocsoportot (ezek közül a benzilaminocsoport előnyös), és ezek a csoportok egy vagy több D szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek.
Ha R3 jelentése alkanoil-aminocsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, valeril-amino-, izovaleril-amino-, pivaloil-amino-, hexanoil-amino-, heptanoil-amino-, oktanoil-amino-, nonanoil-amino-, dekanoil-amino-, lauroil-amino-, mirisztoil-amino-, palmitoilamino- és sztearoil-aminocsoportot, mely csoportok közül az 1-12 szénatomosak előnyösek, a 2-10 szénatomosak előnyösebbek és a 2-5 szénatomosak a leginkább előnyösek. így különösen előnyös az acetamido-, propionamido-, butiramido-, pivaloil-amino-, nonanoil-amino- és a dekanoil-aminocsoport, ezek közül a leginkább előnyös az acetamido-, propionamido-, butiramido- és a pivaloil-aminocsoport.
Ha R3 jelentése alkanoil-aminocsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 3-6 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az akriloil-amino-, metakroil-amino-, 2-butenoil-amino-, 2-pentenoil-amino- és a 2-hexenoilaminocsoportot, amelyek közül az akriloil-amino- és a metakriloil-aminocsoport előnyös.
Ha R3 jelentése cikloalkil-karbonil-aminocsoport, akkor ez a csoport 4-8 szénatomot tartalmaz, vagyis maga a cikloalkilcsoport 3-7 gyűrűbeli szénatomot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-karbonil-amino-, ciklobutil-karbonil-amino-, ciklopentil-karbonil-amino-, ciklohexil-karbonil-amino- és cikloheptil-karbonil-aminocsoportot, amelyek közül a ciklopropil-karbonil-amino- és a ciklobutilkarbonil-aminocsoport különösen előnyös.
Ha R3 jelentése aril-karbonil-aminocsoport, akkor ennek arilrésze a korábbiakban meghatározott lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzamido-, 1-naftoil-amino-, 2-naftoil-amino-, ο-, m- és ρ-toluoil-amino-, ο-, m- és ρ-klór-benzamido-, ο-, πιés ρ-fluor-benzamido-, ο-, m- és p-metoxi-benzamido-,
2,4-diklór-benzamido-, 2,4-difluor-benzamido- és
2,4,6-trifluor-benzamidocsoportot, előnyösen a benzamidocsoportot.
Ha R3 jelentése alkoxi-karbonil-aminocsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomos csoport lehet, vagyis az alkoxirész 1-4 szénatomot
HU 211 876 A9 tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonilamino-, propoxi-karbonil-amino-, izopropoxi-karbonilamino-, butoxi-karbonil-amino-, izobutoxi-karbonilamino-, szek-butoxi-karbonil-amino és a terc-butoxikarbonil-aminocsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az olyan alkoxi-karbonil-aminocsoportokat, amelyek alkoxirésze 1-3 szénatomot tartalmaz, továbbá a terc-butoxi-karbonil-aminocsoportot, előnyösebbnek tartjuk a metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- és a terc-butoxi-karbonil-aminocsoportot.
Ha R3 jelentése aralkoxi-karbonil-aminocsoport, akkor az alkoxirész 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoport, például R1 jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike, különösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport. Az arilrész a korábbiakban definiált és 6-10, előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Az ilyen árucsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoportot, és az ilyen csoportok helyettesítve lehetnek egy vagy több, a korábbiakban definiált és R1 jelentésénél példaszerűen illusztrált D szubsztituenssel. Az alkoxirész egy vagy több arilcsoporttal lehet szubsztituálva, ezek maximális számát kizárólag a szubsztituálható helyzetek száma és esetleges térbeli gátlás határozhatják meg; előnyösnek tartjuk azonban rendszerint 1-3 arilcsoport jelenlétét, különösen előnyösnek 1 vagy 2 jelenlétét és a leginkább előnyösnek 1 jelenlétét. Az ilyen aralkoxi-karbonil-aminocsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-karbonil-amino-, N-(l-naftilmetoxi-karbonil)-amino-, N-(2-naftil-metoxi-karbonil)amino-, fenetil-oxi-karbonil-amino-, N-(a-metil-benziloxi-karbonil)-amino-, N-(3-fenil-propoxi-karbonil)-amino-, N-(2-fenil-propoxi-karbonil)-amino-, N-(l-fenilpropoxi-karbonil)-amino-, N-(4-fenil-butoxi-karbonil)amino-, benzhidril-oxi-karbonil-amino- és tritil-oxi-karbonil-aminocsoportot (melyek közül a benzil-oxi-karbonil-aminocsoport előnyös), és az ilyen csoportok egy vagy több D szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek.
Y jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom, előnyösen oxigén- vagy kénatom, és különösen előnyösen kénatom.
R3 a tetrahidropirrolo-piridil-, tetrahidrotieno-piridil- vagy tetrahidrofuro-piridilcsoport 2- vagy 3-helyzetében lehet, de előnyösen a 2-helyzetben van, különösen ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom, azaz R3 tetrahidrotieno-piridil- vagy tetrahidrofuro-piridilcsoporthoz kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületeknél az a szénatom, amelyhez R2 helyettesítő kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom, de más szénatomok is aszimmetrikusak lehetnek, így a találmány szerinti vegyületek optikai izomereket képezhetnek. Bár az összes vegyületet itt egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek keverékeit, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatók; másrészt ha izomerek keverékét állítjuk elő, az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
Ráadásul ha a találmány szerinti vegyületek egy vagy több szén-szén kettőskötést vagy egy vagy több diszubsztituált cikloalkil-részt tartalmaznak, akkor cisz- és transz-izomereket képezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izolált izomereket, mind ezek keverékeit.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy gyógyászati célokra kívánjuk alkalmazni ezeket, mert ilyenkor gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban a felhasználási cél nem gyógyászati jellegű, például köztitermékekként kerülnek felhasználásra más, esetleg hatásosabb vegyületek előállításánál, akkor még ez a megkötés sem érvényes. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogénfluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sókat; és szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, malonsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek készséggel képeznek hidrátokat, így ezeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Ráadásul ha R3 jelentése aminocsoport vagy szubsztituált aminocsoport, akkor a képződött vegyület komplex sót képezhet egy fémionnal, és így a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen komplex sókat is. Ezekre a komplex sókra példaképpen megemlíthetünk kalcium-kloriddal, magnézium-kloriddal, cink-kloriddal, vas(III)-kloriddal, ón(IV)-kloriddal és nikkel-kloriddal képzett sókat.
Az (I) képletű vegyületek, valamint tautomerjeik és sóik előnyös csoportjait alkotják azok, amelyek (I) képletében (A) R1 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; legalább eg fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport.
HU 211 876 A9 (B) R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport; vagy 5,6dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il-csoport, és az A' szubsztituens fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport és cianocsoport közül kerül megválasztásra;
(C) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxiesoport; az alkanoilrészben
1- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxicsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzoil-oxicsoport;
2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-oxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; (5-fenil2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; -NRaRb általános képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy Ra hidrogénatomot és Rb az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoportot jelent); benzil-aminocsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-aminocsoport; 6 vagy 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-aminocsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített benzoil-aminocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy pedig a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-aminocsoport; és a D' szubsztituens fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok és metoxiesoportok közül megválasztott szubsztituens lehet;
(D) Y jelentése oxigén- vagy kénatom.
A felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R* jelentése a fenti (A) pontban megadott, R2 jelentése a fenti (B) pontban megadott, R3 jelentése a fenti (C) pontban megadott és Y jelentése a fenti (D) pontban megadott.
Még előnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyeknél az (I) képletben (E) R1 jelentése hidrogénatom; metilcsoport; etilcsoport; halogénatom; legalább egy fluoratommal szubsztituált metilcsoport; hidroxilcsoport; metoxiesoport; etoxiesoport, legalább egy fluoratommal szubsztituált metoxiesoport; metil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált metil-tiocsoport; formilcsoport; acetilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált acetilcsoport; metoxi-karbonilcsoport; etoxi-karbonilcsoport; propoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; metán-szulfonilcsoport; etán-szulfonilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált metánszulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport;
(F) R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport;
(G) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; metoxiesoport; etoxiesoport, terc-butoxicsoport; metoxi-metoxiesoport; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport; benzil-oxicsoport; 1-12 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport; benzoil-oxicsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; benzil-oxi-karbonil-oxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5-metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; (5-fenil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; aminocsoport; vagy terc-butoxi-karbonil-aminocsoport.
Ezek közül előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél R1 jelentése a fenti (E) pontban megadott, R2 jelentése a fenti (F) pontban megadott, R3 jelentése a fenti (G) pontban megadott és Y jelentése a fenti (D) pontban megadott.
Méginkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, tautomerjeik és sóik, amelyeknél az (I) képletben (H) R1 jelentése halogénatom; trifluor-metilcsoport; hidroxilcsoport; difluor-metoxicsoport; trifluormetoxiesoport; difluor-metil-tiocsoport; trifluor-metiltiocsoport; formilcsoport; acetilcsoport; trifluor-acetilcsoport; cianocsoport vagy nitrocsoport;
(I) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxicsoport; 2-10 szénatomos alkanoiloxicsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; és (J) Y jelentése kénatom.
Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R1 jelentése a fenti (H) pontban megadott, R2 jelentése a fenti (F) pontban megadott, R3 jelentése a fenti (I) pontban megadott és Y jelentése a fenti (J) pontban megadott.
A leginkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, valamint tautomerjeik és sóik, amelyeknél az (I) képletben (K) R1 jelentése fluor- vagy klóratom;
(L) R2 jelentése acetilcsoport; propionilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport; ciklopropil-karbonilcsoport; ciklobutil-kaibonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonilcsoport;
HU 211 876 A9
(M) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; piva- Byr butiril
loil-oxi-metoxicsoport; 2-6 szénatomos alkanoil-oxicso- iByr izobutiril
port; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport. Bz benzil
Ezek közül előnyöseknek tartjuk azokat a vegyüle- Bzc benzil-oxi-karbonil
teket, amelyeknél R1 jelentése a fenti (K) pontban 5 Cár karbamoil
megadott, R2 jelentése a fenti (L) pontban megadott, R3 Dcn dekanoil
jelentése a fenti (M) pontban megadott és Y jelentése a Ddoz 5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il-csoport
fenti (J) pontban megadott. Et etil
Mindezen előnyös vegyületcsoportoknál előnyös- Etc etoxi-karbonil
nek tartjuk, ha n értéke 1, 2 vagy 3, különösen 1 vagy 10 Fo formil
2, de a leginkább előnyösen 1. cHp cikloheptil
Az előnyös találmány szerinti vegyületekre specifi- cHx ciklohexil
kus példaként sorolhatjuk fel a (II) vagy (Ha) képletű Hxn hexanoil
vegyületeket, amelyeknél Rx, R2, R3/Z és Y jelentése a Lau lauroil
következőkben ismertetésre kerülő 1. táblázatban meg- 15 Me metil
adott. Az „R3/Z” jelzésű oszlopban R3 a (II) képletű Mec metoxi-karbonil
vegyületekre, míg Z a (Ha) általános képletű vegyüle- Mód (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil
tekre vonatkozik. Nnn nonanoil
A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk Plt palmitoil
bizonyos szubsztituens csoportok jelölésére: 20 Ph fenil
Ac acetil Phth ftalidil
Acr akriloil Piv pivaloil
tBoc terc-butoxi-karbonil cPn ciklopentil
Boz benzoil cPr ciklopropil
cBu ciklobutil 25 Prn propionil
tBu terc-butil Va valeril
Bún butenoil iVa izovaleril
1. táblázat
A vegyület sorszáma Ált. képlet R* R2 R3/Z Y
1 (H) Ph Ddoz H s
2 (II) 2-FPh Ddoz H s
3 (Π) 2-ClPh Ddoz H s
4 (II) 2-CNPh Ddoz H s
5 (II) 2-NO2Ph Ddoz H s
6 (Π) 2-CHF2Ph Ddoz H s
7 (11) 2,6-diFPh Ddoz H s
8 (11) 2-F, 6-ClPh Ddoz H s
9 (11) 2-FPh Ac H s
10 (II) 2-ClPh Ac H s
11 (II) 2-CNPh Ac H s
12 (II) 2-NO2Ph Ac H s
13 (II) 2-CF,Ph Ac H s
14 (II) 2,6-diFPh Ac H s
15 (II) 2-F, 6-ClPh Ac H s
16 (II) 2,4-diFPh Ac H s
17 (II) 2-F, 6-CNPh Ac H s
18 (II) Ph Pm H s
19 (II) 2-FPh Pm H s
20 (II) 2-ClPh Pm H s
21 (II) 2-BrPh Pm H s
22 (II) 2-IPh Pm H s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet R* R2 r3/z Y
23 (II) 2-HOPh Pm H S
24 (II) 2-NO2Ph Pm H s
25 (II) 2-Cl, 5-NH2Ph Pm H s
26 (II) 2-CNPh Pm H s
27 (II) 2-F, 5-HOOCPh Pm H s
28 (II) 2-F, 4-MePh Pm H s
29 (II) 2-CF3Ph Pm H s
30 (II) 2-F, 4-MeOPh Pm H s
31 (II) 2-CHF2OPh Pm H s
32 (II) 2-CF3OPh Pm H s
33 (II) 3-CH2FOPh Pm H s
34 (II) 4-MeSPh Pm H s
35 (11) 2-CHF2SPh Pm H s
36 (II) 3-CF3SPh Pm H s
37 (II) 2-MeSO2Ph Pm H s
38 (II) 2-EtSO2Ph Pm H s
39 (II) 2-CF3SO2Ph Pm H s
40 (II) 4-CarPh Pm H s
41 (II) 3-NH2SO2Ph Pm H s
42 (II) 2-FoPh Pm H s
43 (II) 2-AcPh Pm H s
44 (II) 2-CF3COPh Pm H s
45 (II) 2,6-diFPh Pm H s
46 (II) 2-F, 6-ClPh Pm H s
47 Γ (II) 2,4,6-triFPh Pm H s
48 (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh Pm H s
49 (II) 2-F, 6-CNPh Pm H s
50 (II) 2-F, 6-NO2Ph Pm H s
51 (II) 2,6-diF, 4-MePh Pm H s
52 (II) 2,4-diClPh Pm H s
53 (II) 2-F, 4-HOPh Pm H s
54 (II) 2-C1,4-MecPh Pm H s
55 (II) 2-F, 6-CHF2OPh Pm H s
56 (II) 2-C1,4-EtPh Pm H s
57 (II) 2-F, 5-EtOPh Pm H s
58 (II) Ph cPrCO H s
59 (11) 2-FPh cPrCO H s
60 (II) 2-ClPh cPrCO H s
61 (II) 2-BrPh cPrCO H s
62 (II) 2-IPh cPrCO H s
63 (II) 2-HOPh cPrCO H s
64 (II) 2-NO2Ph cPrCO H s
65 (11) 2-C1, 5-NH2Ph cPrCO H s
66 (II) 2-CNPh cPrCO H s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet Rx R2 r3/z Y
67 (II) 2-F, 5-HOOCPh cPrCO H S
68 (II) 2-F, 4-MePh cPrCO H S
69 (II) 2-CF3Ph cPrCO H S
70 (H) 2-F, 4-MeOPh cPrCO H S
71 (11) 2-CHF2OPh cPrCO H S
72 (II) 2-CF3OPh cPrCO H S
73 (11) 3-CH2FOPh cPrCO H S
74 (II) 4-MeSPh cPrCO H S
75 (II) 2-CHF2SPh cPrCO H S
76 (H) 3-CF3SPh cPrCO H s
77 (11) 2-MeSO2Ph cPrCO H s
78 (Π) 2-EtSO2Ph cPrCO H s
79 (H) 2-CF3SO2Ph cPrCO H s
80 (II) 4-CarPh cPrCO H s
81 (II) 3-NH2SO2Ph cPrCO H s
82 (II) 2-FoPh cPrCO H s
83 (H) 2-AcPh cPrCO H s
84 (II) 2-CF3COPh cPrCO H s
85 (Π) 2,6-diFPh cPrCO H s
86 (II) 2-F, 6-ClPh cPrCO H s
87 (11) 2,4,6-triFPh cPrCO H s
88 (11) 2,3,4,5,6-pentaFPh cPrCO H s
89 (11) 2-F, 6-CNPh cPrCO H s
90 (II) 2-F, 6-NO2Ph cPrCO H s
91 (11) 2,6-diF, 4-MePh cPrCO H s
92 (11) 2,4-diClPh cPrCO H s
93 (11) 2-F, 4-HOPh cPrCO H s
94 (II) 2-Cl,4-EtcPh cPrCO H s
95 (II) 2-F, 6-CHF2OPh cPrCO H s
96 (II) 2-C1, 4-EtPh cPrCO H s
97 (II) 2-F, 5-EtOPh cPrCO H s
98 (II) 2-FPh 3-FPm H s
99 (II) 2-ClPh 3-FPm H s
100 (11) 2-CNPh 3-FPm H s
101 (II) 2,6-diFPh 3-FPm H s
102 (II) 2-F, 6-ClPh 3-FPm H s
103 (II) 2-F, 6-CNPh 3-FPm H s
104 (II) 2-NO2Ph 3-FPm H s
105 (II) 2-F, 4-CNPh 3-FPm H s
106 (II) 2-FPh cBuCO H s
107 (II) 2-ClPh cBuCO H s
108 (II) 2-CNPh cBuCO H s
109 (II) 2-FPh HOCH82CO H s
110 (II) 2-ClPh HOCH2CO H s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet Rx R2 r3/z Y
111 OD 2-CNPh CF3CO H S
112 (II) 2-FPh cf3co H S
113 (H) 2-ClPh cf3co H S
114 (II) 2-FPh Fo H S
115 (II) 2-ClPh Fo H S
116 (Π) 2-FPh Byr H S
117 (II) 2-ClPh Byr H S
118 (11) 2-FPh íByr H s
119 (II) 2-ClPh íByr H s
120 (II) 2-FPh Va H s
121 (II) 2-ClPh Va H s
122 (II) 2-FPh Piv H s
123 (H) 2-F, 6-ClPh, Piv H s
124 (II) 2-FPh <Va H s
125 (II) 2-ClPh Hxn H s
126 (II) 2-FPh Dcn H s
127 (H) 2-ClPh 1-Bun H s
128 (11) 2-FPh cPnCO H s
129 (11) 2-FPh cHxCO H s
130 (11) 2-FPh cHpCO H s
131 dl) 2-FPh CH2FCO H s
132 (II) 2-FPh chf2co H s
133 (11) 2-ClPh chf2co H s
134 (H) 2-CNPh chf2co H s
135 (11) 2-FPh MeO-CH2CO H 1 s
136 (II) 2-ClPh Meo-CH2CO H s
137 (11) 2-FPh NC-CH2CO H s
138 (II) 2-ClPh nc-ch2co H s
139 (II) 2,6-diFPh nc-ch2co H s
140 (11) 2-FPh 3-ClPm H s
141 (II) 2-ClPh 3-CIPm H s
142 (II) 2-FPh 3-HOPm H s
143 (11) 2-ClPh 3-HOPm H s
144 (II) 2-FPh 3-MeOPm H s
145 (II) 2-FPh 3-CNPm H s
146 (II) 2-FPh 4-FByr H s
147 (II) 2-ClPh 4-ClByr H s
148 (11) 2-FPh 4-FBoz H s
149 (II) 2-ClPh 4-FBoz H s
150 (II) 2-CNPh 4-FBoz H s
151 (II) 2-FPh 2,4-diFBoz H s
152 (II) 2-ClPh 2,4-diFBoz H s
153 (II) 2-NO2Ph 2,4-diFBoz H s
154 (II) 2-FPh 3-BrPm H s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet Rx R2 r3/z Y
155 (II) 2-FPh 3-IPrn H S
156 (II) 2-FPh Ac H 0
157 (II) 2-ClPh Ac H o
158 (II) 2-CNPh Ac H o
159 (II) 2-NO2Ph Ac H o
160 (II) 2-FPh Pm H 0
161 (II) 2-ClPh Pm H 0
162 (II) 2-CNPh Pm H o
163 (11) 2-NO2Ph Pm H o
164 (II) 2-FPh 3-FPm H o
165 (II) 2-ClPh 3-FPm H o
166 (II) 2-CNPh 3-FPm H o
167 (II) 2-NO2Ph 3-FPm H o
168 (II) 2-FPh cPrCO H o
169 (II) 2-ClPh cPrCO H 0
170 (II) 2-CNPh cPrCO H 0
171 (II) 2-NO2Ph cPrCO H o
172 (II) 2,6-diFPh cPrCO H o
173 (II) 2-F, 6-ClPh cPrCO H o
174 (II) 2,6-diFPh 4-FBoz H s
175 (II) 2-FPh cPrCO 2-NO2 s
176 (II) 2-FPh cPrCO 2-NH2 o
177 (II) 2-FPh cPrCO 2-NH2 s
178 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcNH o
179 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcNH s
180 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH 0
181 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH s
182 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivNH s
183 (II) 2-FPh cPrCO 2-rBocNH o
184 (II) 2-FPh cPrCO 2-rBocNH s
185 (II) 2-FPh cPrCO 2-HO 0
186 (II) 2-ClPh cPrCO 2-HO s
187 (11) 2-FPh Pm 2-HO s
188 (II) 2-FPh cPrCO 2-HO s
189 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcO 0
190 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcO s
191 (II) 2-FPh cPrCO 2-PmO 0
192 (II) 2-FPh cPrCO 2-PmO s
193 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrO o
194 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrO s
195 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivO 0
196 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivO s
197 (11) 2-FPh cPrCO 2-VaO s
198 (II) 2-FPh cPrCO 2-HxnO s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet Rx R2 r3/z Y
199 (II) 2-FPh cPrCO 2-NnnO S
200 (II) 2-FPh cPrCO 2-DcnO S
201 (II) 2-FPh cPrCO 2-PltO s
202 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozO s
203 (II) 2-FPh cPrCO 2-/BocO s
204 (Π) 2-FPh cPrCO 2-/BuO s
205 (II) 2-FPh cPrCO 2-BzO s
206 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeOCH2O s
207 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2O s
208 (II) 2-FPh cPrCO 2-PhthO s
209 (II) 2-FPh cPrCO 2-ModO s
210 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeO s
211 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtO s
212 (II) 2-FPh cPrCO 2-LauO s
213 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcrO s
214 (II) 2-FPh cPrCO 2-cHxCOO s
215 (II) 2-FPh cPrCO 2-MecO s
216 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtcO s
217 (II) 2-FPh cPrCO 2-FoNH s
218 (II) 2-FPh cPrCO 2-PmNH s
219 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeNH s
220 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtNH s
221 (II) 2-FPh cPrCO 2-NMe2 s
222 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcrNH s
223 (II) 2-FPh cPrCO 2-cHxCONH s
224 (11) 2-FPh rPrCO 2-MecNH s
225 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtcNH s
226 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozNH s
227 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozO 0
228 (II) 2-FPh cPrCO 2-íBocO 0
229 (11) 2-FPh Pm 2-NO2 s
230 (II) 2-FPh cPrCO 2-BzcO s
231 (0) 2-FPh cPrCO 2-BzcNH s
232 (Ha) 2-FPh cPrCO O o
233 (Ha) 2-ClPh cPrCO O s
234 (Ha) 2-FPh Pm O s
235 (Ha) 2-FPh cPrCO O s
236 (II) 2-FPh Pm 2-AcO s
237 (II) 2-FPh Pm 2-PmO s
238 (Π) 2-FPh Pm 2-ByrO s
239 (Π) 2-FPh Pm 2-PivO s
240 (II) 2-FPh Pm 2-VaO s
241 (II) 2-FPh Pm 2-HxnO s
242 (11) 2-FPh Pm 2-MecO s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet R* R2 r3/z Y
243 (11) 2-FPh Pm 2-EtcO s
244 (II) 2-FPh Pm 2-íBocO s
245 (II) 2-FPh Pm 2-BozO s
246 (II) 2-FPh Pm 2-NHj s
247 (II) 2-FPh Pm 2-AcNH s
248 (II) 2-FPh Pm 2-PmNH s
249 (II) 2-FPh Pm 2-ByrNH s
250 (Π) 2-FPh Pm 2-íBocNH s
251 (II) 2-FPh Pm 2-BzcNH s
252 (11) 2-ClPh cPrCO 2-AcO s
253 (II) 2-ClPh cPrCO 2-PmO s
254 (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrO s
255 (II) 2-ClPh cPrCO 2-PivO s
256 (II) 2-ClPh cPrCO 2-VaO s
257 (II) 2-ClPh cPrCO 2-HxnO s
258 (II) 2-ClPh cPrCO 2-MecO s
259 (II) 2-ClPh cPrCO 2-EtcO s
260 (II) 2-ClPh cPrCO 2-íBocO s
261 dl) 2-ClPh cPrCO 2-BozO s
262 (II) 2-ClPh cPrCO 2-NH2 s
263 (II) 2-ClPh cPrCO 2-AcNH s
264 (II) 2-ClPh cPrCO 2-PmNH s
265 (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrNH s
266 (II) 2-ClPh cPrCO 2-fBocNH s
267 (II) 2-ClPh cPrCO 2-BzcNH s
268 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeOCH2NH s
269 (II) 2-FPh cPrCO 2-PhthNH s
270 (II) 2-FPh cPrCO 2-ModNH s
271 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2NH s
272 (II) 2-FPh 2-FcPrCO H s
273 (II) 2-FPh 2-FcPrCO H 0
274 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-OH s
275 (Ha) 2-FPh 2-FcPrCO O s
276 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-AcO s
277 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-ByrO s
278 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivO s
279 (11) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O s
280 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO H s
281 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-OH s
282 (Ha) 2-ClPh 2-FcPrCO 0 s
283 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-AcO s
284 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-ByiO s
285 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivO s
286 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O s
HU 211 876 A9
A vegyület sorszáma Ált. képlet R* R2 R3/Z Y
287 (ID 2-FPh 2,2-diFcPrCO H S
288 (H) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-OH 1 S
289 (Ha) 2-FPh 2,2-diFcPrCO O S
290 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-AcO S
291 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-ByrO S
A felsorolt vegyületek közül a következő sorszámú vegyületek előnyösek: 2., 3., 7., 9., 10., 11., 12., 19., 20.,
24., 26., 29., 58., 59., 60., 61., 62., 63., 64., 65., 66., 67.,
68., 69., 70., 71., 72., 73., 74., 75., 76., 77., 78., 79., 80.,
81., 82., 83., 84., 85., 86., 89., 90., 98., 99., 106., 107., 15
108., 109., 111., 112., 113., 114., 116., 117., 118., 119.,
120., 121., 122., 124., 125., 128., 129., 131., 132., 133.,
135., 137., 140., 142., 144., 149., 151., 156., 160., 168.,
177., 184., 186., 187., 188., 190., 192., 194., 196., 197.,
198., 199., 200., 201., 203., 204., 206., 207., 208., 209., 20
210., 233., 234., 235., 236., 238., 239., 252., 253., 254.,
255., 274., 275., 276., 277., 278., 279., 280., 281., 282.,
283., 284., 285., 286., 287., 288., 289. és 290.
Ezek közül a vegyületek közül méginkább előnyösek a következő sorszámúak: 9., 10., 19., 20., 59., 60., 25
63., 64., 66., 69., 71., 72., 75., 76., 83., 84., 85., 86.,
98., 106., 113., 116., 118., 120., 122., 125., 128., 129.,
131., 132., 186., 187., 188., 190., 192., 194., 196., 197.,
198., 199., 200., 203., 207., 209., 233., 234., 235., 236.,
238., 239., 252., 253., 254., 255., 274., 275., 276., 277., 30
278., 279., 281., 283., 284., 285. és 286.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
19. 5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
59.5- (a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)- 35
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
60. 5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
190. 2-Acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin; 40
192. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2(propionil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
194. 2-(Butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
196.5- (a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2- 45 (pivaloil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
197. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2(valeril-oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
198. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2(hexanoil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin; 50
203. 2-(terc-Butoxi-karbonil-oxi)-5-(a-ciklopropílkarbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin;
207.5- (a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloil-oxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin; 55
233. 5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2c]piridin és tautomerje;
234. 5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje; 60
235. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje;
252. 2-Acetoxi-5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
275. 5-[a-(2-Fluoro-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
276. 2-Acetoxi-5-[oc-(2-fluor-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin.
A találmány szerinti vegyületek számos olyan módszerrel előállíthatók, amelyek a hasonló típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból általában jól ismertek. így például az (I) képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (III) képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és n jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom valamely (IV) képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a korábban megadott, míg R3a jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy nitrocsoport - reagáltatunk, egy (Ic) képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3a, n és Y jelentése a korábban megadott - kapva.
Kívánt esetben egy így kapott (Ic) képletű vegyületet egy vagy több, a későbbiekben részletesebben ismertetett reakciónak vetünk alá, hogy az R3a jelentésében lévő hidroxil- vagy nitrocsoportot R3 korábban megadott jelentésén belül egy másik csoporttá alakítsuk.
Ezeket a reagáltatásokat az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R3a, X, Y és n jelentése a korábban megadott.
A reakcióvázlat Al. lépése értelmében valamely (ΠΙ) képletű szubsztituált benzil-halogenidet valamely (IV) képletű kondenzált hidropiridil-származékkal reagáltatjuk, egy (Ic) képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk egy közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében (előnyösen jelenlétében), illetve egy bázis jelenlétében vagy távollétében (előnyösen jelenlétében).
A felhasználható bázis jellegét illetően nincs semmilyen specifikus megkötés, az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. A célszerűen alkalmazható bázisokhoz tartoznak például szerves aminok, így például a trietilamin, tributil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, pikolin, lutidin, kollidin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy az 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; alkálifém-alkoholátok, például a nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy a kálium-terc-butilát; alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát
HU 211 876 A9 vagy a kálium-karbonát; és alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid. Ezek közül az alkálifém-karbonátok előnyösek. Az alkalmazott bázis mennyisége sem lényeges, de általában azt ajánljuk, hogy 1 mól (ΙΠ) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva 1-5 mól bázist célszerű használni. Ha a (IV) képletű kiindulási vegyületet fölöslegben használjuk, akkor ez is szolgálhat bázisként. Továbbá ha egy szerves amin fölöslegét alkalmazzuk bázisként, akkor ez járulékosan oldószerként is szolgálhat.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, illetve képes oldani a reagenseket legalábbis egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont vagy a metil-etil-ketont; észtereket, például az etil-acetátot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt; nitrileket, például az acetonitrilt; amidokat, például az N.N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy a hexametil-foszforsav triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. Ezek közül az amidok vagy a szulfoxidok előnyösek.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk. a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 200 ’C, előnyösebben szobahőmérséklet és 150 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott reagensek jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a reagáltatás 1-24 órán belül, előnyösebben 2-15 órán belül végrehajtható.
A reagáltatás végrehajtása után az előállítani kívánt (1c) képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például ha a terméket közvetlenül kristályok formájában kapjuk, akkor azok egyszerű szűréssel elkülöníthetők. Alternatív módon egy alkalmas elkülönítési módszer értelmében a reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes elegyet szükség szerint semlegesítjük, ezt követően a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
E reakciósorozat kívánt esetben végrehajtott második lépésében, azaz a A2. lépésben egy kapott (Ic) képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk. E reagáltatás során a következőkben felsorolt reakciók közül egy vagy több mehet végbe:
(1) ha R3a jelentése hidroxilcsoport, e hidroxilcsoport alkilezése, aralkilezése vagy acilezése;
(2) ha R3a jelentése nitrocsoport, e nitrocsoport aminocsoporttá átalakítása;
(3) a fenti (2) lépésben kapott aminocsoport alkilezése, aralkilezése vagy acilezése.
Az A2(l). lépésben a hidroxilcsoport alkilezését, aralkilezését vagy acilezését közömbös oldószerben hajtjuk végre, bázis jelenlétében, úgy, hogy valamely, R3a helyén hidroxilcsoportot hordozó (Ic) képletű vegyületet egy megfelelő alkilező-, aralkilező- vagy acilezőszerrel, így például egy alkil-halogeniddel, aralkilhalogeniddel, acil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk. Ezen utóbbi vegyületek jellege természetesen attól függ, hogy milyen csoportot kívánunk bevinni az (I) általános képletű vegyületbe. Azonban a célszerűen alkalmazható vegyületekre a következőkben néhány példát adunk:
1-4 szénatomos alkil-halogenidek, például a metiljodid, etil-bromid, etil-jodid, propil-klorid, propil-bromid, butil-klorid vagy butil-jodid;
7-14 szénatomos aralkil-halogenidek, például a benzil-klorid, benzil-bromid, p-metil-benzil-klorid, pmetoxi-benzil-klorid, p-klór-benzil-klorid, p-fluor-benzil-klorid vagy naftil-metil-klorid;
1- 4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi- vagy 7-11 szénatomos aril-karbonil-oxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-halogenidek, például a metoxi-metil-klorid, 1-metoxi-etil-klorid, 2-metoxi-etil-klorid, 1-metoxi-propil-klorid, 1-metoxi-butilklorid, etoxi-metil-klorid, propoxi-metil-klorid, buloximetil-klorid, acetoxi-metil-klorid, 1-acetoxi-etil-klorid, 2-acetoxi-etil-klorid, 1-acetoxi-propil-klorid, 1-acetoxi-butil-klorid, propionil-oxi-metil-klorid, butiril-oximetil-klorid, valeril-oxi-metil-klorid, pivaloil-oxi-metil-klorid, benzoil-oxi-metil-klorid, benzoil-oxi-metilklorid, 1-benzoil-oxi-etil-klorid, p-metil-benzoil-oximetil-klorid, p-metoxi-benzoil-oxi-metil-klorid, pklór-benzoil-oxi-metil-klorid, p-fluor-benzoil-oxi-metil-klorid vagy naftoil-oxi-metil-klorid;
2- 18 szénatomos alkanoil-halogenidek vagy egy megfelelő karbonsav hangyasavval alkotott vegyes savanhidridje, például az acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, butiril-bromid, valeril-klorid, izovaleril-klorid, pivaloil-klorid, hexanoil-klorid, nonanoilklorid, dekanoil-klorid, lauroil-klorid, palmitoil-klorid, sztearoil-klorid, hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje, ecetsavanhidrid, propionsav anhidrid vagy vajsav anhidrid;
3- 6 szénatomos alkenoil-kloridok, például az akriloil-klorid, metakriloil-klorid, krotonoil-klorid vagy 2hexenoil-klorid;
a cikloalkán-részben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-kloridok, például a ciklopropánkarbonil-klorid, ciklobután-karbonil-klorid, ciklopentán-karbonil-klorid, ciklohexán-karbonil-klorid vagy cikloheptán-karbonil-klorid;
az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbonil-halogenidek, például a benzoil-klorid, p-metilbenzoil-klorid, p-metoxi-benzoil-klorid, p-klór-benzoil-klorid, p-fluor-benzoil-klorid vagy naftoil-klorid;
az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó alko18
HU 211 876 A9 xi-karbonil-halogenidek vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szénsavanhidridek, például a metoxi-karbonil-klorid, etoxi-karbonil-klorid, propoxi-karbonil-klorid, izopropoxi-karbonil-klorid, butoxi-karbonil-klorid, terc-butoxi-karbonil-klorid, dimetildikarbonát, dietil-dikarbonát, dipropil-dikarbonát, diizopropil-dikarbonát, dibutil-dikarbonát vagy di-tercbutil-dikarbonát;
az aralkilrészben 7-14 szénatomot tartalmazó aralkoxi-karbonil-halogenidek, például a benzil-oxi-karbonil-klorid, p-metil-benzil-oxi-karbonil-klorid, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-klorid, p-klór-benzil-oxi-karbonil-klorid, p-fluor-benzil-oxi-karbonil-klorid vagy a naftil-metoxi-karbonil-klorid;
ftalidil-halogenidek, például a ftalidil-klorid; vagy szubsztituált metil-halogenidek, például az (5-metil- vagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-klorid.
A reagáltatáshoz használt bázis nem kritikus, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a molekula többi részére, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike hasznosítható. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például a lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy a kálium-terc-butilátot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; és alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot. Ezek közül az alkálifém-hidridek előnyösek.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a fehasznált reagensekre, továbbá a reagenseket legalább egy bizonyos mértékben oldja. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont vagy metil-etilketont; észtereket, például az etil-acetátot; nitrileket, például az acetonitrilt; amidokat, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metil-2pirrolidont vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. Ezek közül az amidok előnyösek.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 ’C és +100 *C (előnyösebben 0 ’C és 50 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, bár a reakcióhőmérséklet változhat például az (Ic) képletű vegyület jellegétől és az oldószertől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban válgozhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a reagensek jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Az A2(2). lépésben egy, R3a helyén nitrocsoportot hordozó (Ic) képletű vegyületet a megfelelő aminoszármazékká alakítjuk, előnyösen közömbös oldószerben egy sav jelenlétében redukálószerrel, például fémporral. A célszerűen alkalmazható redukáló fémporok közé tartozik a vaspor, ónpor vagy a cinkpor. Ezek közül a vaspor és az őnpor előnyös.
A célszerűen alkalmazható savak közé tartoznak ásványi savak, például a hidrogén-klorid vagy kénsav; és szerves savak, például az ecetsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav vagy p-toluol szulfonsav. Ezek közül a hidrogén-klorid vagy az ecetsav előnyös.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a reagenseket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; a reagáltatáshoz a fentiekben említett savak valamelyikét; vagy ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét. Az oldószerek közül előnyösnek tartjuk víz és egy sav elegyének használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 ’C és +100 ’C (előnyösen 0 ’C és 50 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, bár a reakcióhőmérséklet változhat a kiindulási (Ic) általános képletű vegyület jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott reagensek jellegétől és az oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 20 óra (előnyösebben 30 perc és 10 óra) közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul. Ha ezt a reagáltatást szerves savban hajtjuk végre, az A2(3). lépés szerinti reagáltatás kapcsán a következőkben ismertetésre kerülő savanhidridek valamelyikének jelenlétében, akkor ebben a reagáltatásban amino-acilezett tennék képződik.
A nitrocsoport aminocsoporttá átalakítását végrehajthatjuk a következőkben ismertetésre kerülő C reakcióvázlat C2(4). lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon, és ilyen esetben R1 jelentésében bármely nitrocsoport egyidejűleg aminocsoporttá alakul.
Az A2(3). lépés értelmében az aminocsoport alkilezését, aralkilezését vagy acilezését végrehajthatjuk úgy, hogy egy, R3 helyén aminocsoportot hordozó (Ic) képletű vegyületet egy megfelelő alkil-halogeniddel, aralkil-halogeniddel, acil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk [például 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel; 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbonil-oxicsoporttal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel; 7-14 szénatomos aralkil-halogeniddel; 2-18 szénatomos alkanoil-halogeniddel vagy egy megfelelő savnak hangyasavval alkotott vegyes savanhidridjével; 3-6 szénatomos alkenoil-halogeniddel; a cikloalkán-részben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-halogeniddel; az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbonil-haloge19
HU 211 876 A9 niddel; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-halogeniddel; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szénsavanhidriddel; az aralkilrészben 7-14 szénatomot tartalmazó aralkoxikarbonil-halogeniddel; ftalidil-halogeniddel vagy egy (5-metil- vagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilhalogeniddel; mindezekre a reagensekre az A2(l). lépésnél példákat említettünk]. A reagáltatást rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha 1-4 szénatomos monoalkil-aminocsoportot hordozó terméket kívánunk előállítani, akkor előnyösen 1 mól (I) képletű vegyületre vonatkoztatva közel ekvimoláris mennyiségű 1-4 szénatomos alkilhalogenidet használunk; ha viszont mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-származékot kívánunk előállítani, akkor előnyösen 1 mól (I) képletű vegyületre vonatkoztatva több mint 2 mól 1-4 szénatomos alkil-halogenidet hasznosítunk.
A reagáltatást lényegében az Al. lépésnél ismertetett módon hajtjuk végre, az ott felsorolt reakciókörülmények, bázisok és oldószerek alkalmazásával.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különítjük el. így például egy célszerű feldolgozási eljárás értelmében bármilyen oldhatatlan anyagot kiszűrünk, a szűrlethez vizet adunk, a kapott vizes elegyet szükség szerint semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel. például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket szokásos módszerekkel tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
Az (I) képletű vegyületek sóit a szakirodalomból e célra jó) ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például egy (I) képletű vegyületet egy savval, például hidrogénkloriddal vagy maleinsawal reagáltatunk közömbös oldószerben, például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük.
Egy (I) képletű optikailag aktív vegyület előállítható úgy, hogy kiindulási anyagként egy megfelelő, optikailag aktív (II) képletű benzil-halogenidet használunk, vagy pedig egy (I) képletű racém vegyületet optikai rezolválásnak vetünk alá hagyományos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatografál ássál.
A kiindulási anyagok egyikeként használt (IV) képletű kondenzált hidropiridil-származékok ismert vegyületek vagy bármely ismert módszerrel, így például a Podesta, M. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 9 (5), 487-490 (1974) szakirodalmi helyen vagy a 61-246 186 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel előállíthatók. Az R3a helyén nitrocsoportot hordozó (IV) képletű vegyületek ismertek vagy a következőképpen előállíthatók:
Egy, a (IV) képletű vegyületnek megfelelő, de R3a helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület (mely könnyen előállítható ismert módon, például a 62-103 088 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon) iminocsoportját megvédjük. A védőcsoport bevitelére szolgáló reakciót az A reakcióvázlat A2(3). lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre. A védőcsoport lehet például egy acilcsoport, így például a korábbiakban példaszerűen felsorolt, 1-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok valamelyike. A védett vegyületet azután közömbös oldószerben (amely lehet például egy zsírsav, például ecetsav vagy propionsav, vagy pedig egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy propionsavanhidrid, vagy ezek közül bármely kettő vagy több elegye) egy nitrálószerrel (például füstölgő salétromsavval vagy vízmentes salétromsavval) reagáltatjuk alkalmas hőmérsékleten, például 0 °C és 50 ”C közötti hőmérsékleten, például 15 perc és 5 óra közötti időn át, majd a reakcióelegyhez végül egy savat (például vizes sósavoldatot vagy vizes kénsavoldatot) adunk alkalmas hőmérsékleten, például 20 C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 15 perc és 5 óra közötti időn át ezen a hőmérsékleten tartjuk a védőcsoport eltávolítása céljából.
A másik kiindulási anyagként használt (III) képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók, például a következő B, C, D és E reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal.
Ezeknél a reakcióvázlatoknál R1, X és n jelentése a korábban megadott, míg
Rlajelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport. hidroxilcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, legalább egy halogénatomot és 1—4 szénatomot tartalmazó halogén-alkiltiocsoport, aminocsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó védett alkanoilcsoport, az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó védett halogén-alkanoilcsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport, vagyis Rla jelentése azonos R1 jelentésével, de ciano-, karboxi- és alkoxi-karbonilcsoporttól eltérő, és az alkanoil- és halogén-alkanoilcsoportok védettek;
Rlbjelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, legalább egy halogénatomot és
1- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, védett hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkiltiocsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó védett alkanoilcsoport, az alkanoilrészben
2- 5 szénatomot tartalmazó védett halogén-alkanoilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport, vagy legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkán-szulfo20
HU 211 876 A9 nilcsoport, vagyis R,b jelentése azonos R1 jelentésével, de ciano-, karboxi-, amino-, karbamoil-, szulfamoil- és alkoxi-karbonilcsoporttól eltérő, és az alkanoil-, halogén-alkanoil- és hidroxilcsoportok védettek;
Rlcjelentése azonos R1 jelentésével, de az 1-5 szénatomos alkanoilcsoportok és a 2-5 szénatomos halogén-alkanoilcsoportok védettek;
Rgjelentése azonos R2 jelentésével, de dihidro-dioxazinilcsoporttól eltérő;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkilcsoport, a korábbiakban definiált A szubsztituensek csoportjából legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-9 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, a korábbiakban definiált A szubsztituensek csoportjából legalább egy szubsztituenssel helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a korábbiakban definiált A szubsztituensek csoportjából legalább egy szubsztituenssel helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a korábbiakban definiált B szubsztituensek csoportjából legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az A szubsztituensek közül bármelyik hidroxilcsoport védett, vagyis R5 jelentése a dihidro-dioxazinilcsoport kivételével azonos R2 jelentésével, azonban terminális karbonilcsoporttól eltérő;
R5ajelentése azonos R5 jelentésével, azonban az A szubsztituensként jelenlévő hidroxil csoportnak nem kell védettnek lennie.
Az 1-5 szénatomos alkanoilcsoportok vagy 2-5 szénatomos halogén-alkanoilcsoportok védőcsoportjainak jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így a szerves kémiában az aldehidek és ketonok megvédésére szokásosan használt bármely védőcsoport hasznosítható. Példaként utalhatunk a (XVII) képletű, karbonilcsoportot tartalmazó acetálokra vagy ketálokra - a (XVII) képletben R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot (például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent) vagy R6 és R7 együtt 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoportot (például etilén- vagy trimetiléncsoportot) alkot. Előnyösnek tartjuk az olyan acetálokat vagy ketálokat, amelyeknél R6 és R7 egyaránt metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy R6 és R7 együtt etilén- vagy trimetiléncsoportot alkot.
Az ennél a reagáltatásnál alkalmazható hidroxi-védőcsoportok jellege sem lényeges, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt hidroxi-védőcsoportok bármelyike hasznosítható. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetünk gyűrűs éterekből leszármaztatható csoportokat, például a tetrahidropiranilvagy tetrahidrofuranil-csoportot.
A B reakcióvázlat értelmében (Illa) képletű vegyületeket állítunk elő, ezek olyan (ΠΙ) képletű vegyületek, amelyeknél R2 jelentése dihidro-dioxazinilcsoport.
A B reakcióvázlat Β1, lépésében (VI) képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (V) képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy ennek egy ásványi savval alkotott sójával (például hidrokloridjával vagy szulfátjával) reagáltatunk közömbös oldószerben (például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban), egy bázis (például egy alkálifém-alkoholát, így például nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát) jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C és 150 ’C (különösen előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten) alkalmas időn át, előnyösen 1-24 órán (különösen előnyösen 2-15 órán) át.
A B reakcióvázlat B2. lépésében valamely (VI) képletű vegyületet valamely (XVIII) képletű vegyülettel - a képletben Xa és Xb egymástól függetlenül halogénatomot jelent - reagáltatunk, egy (VII) képletű vegyületet kapva. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet és az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt. A reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amelynek jellege nem lényeges. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot, továbbá alkálifémhidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 200 ’C (előnyösebben körülbelül szobahőmérséklet és 150 ’C közötti hőmérsékleten) dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben ismertetett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra (előnyösebben 2 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A B reakcióvázlat B3. lépését adott esetben hajtjuk végre egy (Vül) képletű vegyület előállítása céljából, és ez a lépés a következőkben ismertetett reakciók közül egy vagy több végrehajtásából áll:
(1) Rla jelentésében a védett alkanoil- vagy halogén-alkanoilcsoportból a védőcsoport eltávolítása;
(2) Rla jelentésében a halogénatom cianocsoporttá átalakítása;
(3) Rlajelentésében a halogénatom karboxilcsoporttá átalakítása, melyet kívánt esetben az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttá alakítunk.
A B3(l). lépésben tehát a védett alkanoil- vagy halogén-alkanoilcsoport védőcsoportját távolítjuk el a szerves kémiából e célra jól ismert módszerek valamelyikével. Ha például a védőcsoport egy acetál vagy ketál, a megfelelő (VII) képletű vegyületet egy savval (így például egy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval, vagy pedig egy szerves savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval) reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkö21
HU 211 876 A9 tés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet és az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célzerűen 0 ’C és 100 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleteken) dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a reagensek jellegétől és az oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra (előnyösen 30 perc és 2 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A B3(2). lépésben a halogénatom cianocsoporttá átalakítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy egy megfelelő (VII) képletű vegyületet egy fém-cianiddal, például nátrium-cianiddal, kálium-cianiddal vagy rézcianiddal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; és étereket, így például a dietil-étert vagy a tetrahidrofuránt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 200 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 150 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra (előnyösebben 2 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A B3(3). lépésben a halogénatomot úgy alakítjuk át karboxilcsoporttá, hogy egy megfelelő (VII) képletű vegyületet fémmagnéziummal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és a reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen étereket, így például a dietil-étert vagy a tetrahidrofuránt említhetjük. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 150 ’C (előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul. A képződött Grignard-reagenst ezután gáz alakú szén-dioxiddal reagáltatjuk 0 ’C és 150 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken megfelelő hosszú időn át, például 30 perc és 24 óra (előnyösen 1 óra és 10 óra) közötti időn át.
Az így képződött karboxilcsoportot 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttá alakíthatjuk át kívánt esetben, éspedig úgy, hogy a megfelelő karbonsavat 1-4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal, izopropanollal vagy butanollal reagáltatjuk egy sav (például egy ásványi sav, így például hidrogén-klorid, kénsav vagy salétromsav, vagy pedig egy szerves sav, például ecetsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav) jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 50 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben ismertetett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 5 perc (előnyösebben 1 óra és 2 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul. Járulékos oldószer alkalmazása helyett ezt a reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy az 1-4 szénatomos alkoholt, vagyis az egyik kiindulási anyagot nagy fölöslegben használjuk.
A B reakcióvázlat B4. lépésében valamely (VIII) képletű vegyületet egy halogén-imiddel, például Nklór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel vagy Njód-szukcinimiddel reagáltatunk egy gyökös iniciátor, például benzoi 1-peroxid jelenlétében, vagy pedig valamely (VIII) képletű vegyületet egy elemi halogénnel, például klórral, brómmal vagy jóddal reagáltatunk közömbös oldószerben (például egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban), egy (Illa) képletű vegyületet kapva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 100 ’C (előnyösebben körülbelül szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleteken) dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 20 óra (előnyösebben 1 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A C reakcióvázlat értelmében (Illb) képletű vegyületeket, vagyis olyan (III) képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél R2 helyén R2a áll, és az utóbbi jelentése azonos R2 jelentésével, azonban dihidro-dioxazinilcsoporttól eltérő.
HU 211 876 A9
A C reakcióvázlat Cl. lépésében (X) képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IX) képletű vegyületet magnéziummal reagáltatunk közömbös oldószerben (például egy éterben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), egy Grignard-reagenst kapva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 150 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul. Egy így kapott Grignard-reagenst ezután valamely (XIX), (XX) vagy (XXI) képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R5 és X jelentése a korábban megadott, R5b jelentése azonos R5 jelentésével, de cianocsoporttól eltérő, és R5c jelentése azonos R5 jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő - reagáltatunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 150 ‘C (előnyösebben körülbelül szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti elegendőnek bizonyul.
A C reakcióvázlat C2. lépésében a következő, adott esetben végrehajtható reakciók közül egy vagy több kerül megvalósításra:
(1) Rlb jelentésében a védett alkanoil- vagy halogén-alkanoilcsoportból a védőcsoportok eltávolítása;
(2) Rlb, R5, etc. jelentésében a hidroxi-védőcsoport eltávolítása;
(3) Rlb jelentésében a halogénatom cianocsoporttá átalakítása, ezután az utóbbi adott esetben karbamoilcsoporttá való átalakítása, majd adott esetben karboxilcsoporttá való átalakítása, és végül az utóbbi adott esetben az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttá való átalakítása;
(4) Rlb jelentésében a nitrocsoport aminocsoporttá átalakítása; és (5) Rlb jelentésében az alkil-tiocsoport szulfamoilcsoporttá való átalakítása.
A C2(l). lépésében a védett alkanoil- vagy halogén-alkanoil csoportból a védőcsoportot, illetve a C2(2). lépésben a hidroxi-védőcsoportként hasznosított gyűrűs étercsoportot hasonló módon távolítjuk el, mint a B reakcióvázlat B3(l). lépésében ismertetett módszernél.
A C2(3). lépésben a halogénatomot cianocsoporttá hasonló módon alakítjuk át, mint a B reakcióvázlat B3(2). lépésénél. Ennél a reagáltatásnál előnyös kiindulási anyagként R5 jelentésében halogénatomot nem tartalmazó anyagok használata. Ha mégis ilyen anyagot használunk, akkor ez a halogénatom is átalakítható cianocsoporttá.
A cianocsoportnak karbamoil- és karboxilcsoportokká való utólagos átalakítását végrehajthatjuk úgy, hogy valamely megfelelő (X) képletű vegyületet egy vizes ásványi savval (például vizes kénsavoldattal, vizes sósavoldattal vagy vizes salétromsavoldattal) reagáltatunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 200 ’C (előnyösebben körülbelül szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra (előnyösebben 2 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul. E reagáltatást során a sav koncentrációjának megfelelő megválasztásával érhetjük el, hogy karbamoil-származékot vagy karboxil-származékot kapjunk. így például ha karbamoil-származékot kívánunk előállítani, akkor mintegy 90%-os kénsavoldatot hasznosítunk, majd az utóbbit közel 60%-os kénsavoldattal alakítjuk át karboxil vegyületté.
A karboxilcsoportnak az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttá való átalakítására a B reakcióvázlat B3(3). lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járhatunk el.
A C2(4). lépésben a nitrocsoport aminocsoporttá átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő (X) képletű vegyületet hidrogéngázzal (előnyösen 1-5 atm. nyomású hidrogéngázzal) reagáltatjuk közömbös oldószerben (például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban) egy redukáló katalizátor (például Raney-nikkel, szénhodrodzós palládiumkatalizátor vagy platina-oxid) jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 150 ’C (előnyösebben szobahőmérséklet és 100 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A C2(5). lépésben az alkil-tiocsoport szulfamoilcsoporttá való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy egy megfelelő (X) képletű vegyületet egy halogénezőszerrel (például elemi klórral vagy brómmal) reagáltatunk közömbös oldószerben [például vízben, egy szerves savban (így például ecetsavban vagy propionsavban) vagy ezek közül kettő vagy több elegyében], egy szulfonil-halogenidet kapva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 ’C és +100 ’C (előnyösebben 5 ’C és 50 ’C) közöt23
HU 211 876 A9 ti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul. A kapott szulfonil-halogenidet ezután ammóniával reagáltatjuk közömbös oldószerben (például vízben vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban), 0 ’C és 100 ’C (előnyösen szobahőmérséklet és 50 ’C) közötti hőmérsékleten alkalmas időn át, például 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti időn át.
A C reakcióvázlat C3. lépésében egy (Illb) képletű vegyületet állítunk elő a C2. lépésben kapott (XI) képletű vegyület halogénezése útján. Ezt a reagáltatást lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, ugyanolyan reagenseket és reakciókörülményeket használva, mint a B reakcióvázlat B4. lépésében.
A D reakcióvázlatban a C reakcióvázlat C2. lépésében ismertetett módon is előállítható (XI) képletű vegyületek előállítására mutatunk be egy alternatív módszert.
A D reakcióvázlat D1. lépésében tehát (XIII) képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XII) képletű vegyületet valamely (XXII) képletű vegyülettel - a képletben R5a jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves savakat, így például az ecetsavat vagy a propionsavat. A reagáltatást továbbá rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra használhatjuk például szerves savak ammóniumsóit, így például az ammónium-acetátot, ammónium-propionátot vagy ammónium-benzoátot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és 200 ’C (előnyösebben 50 ’C és 150 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra (előnyösebben 2 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A D reakcióvázlat D2. lépésében (XV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XIII) képletű vegyületet egy redukálószerrel (például cinkkel vagy vassal) reagáltatunk közömbös oldószerben (például egy szerves savban, így például ecetsavban vagy propionsavban) víz jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és 250 ’C (előnyösebben 50 ’C és 150 ’C) közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra (előnyösebben 1 óra és 10 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
A D reakcióvázlat C3. lépésében bemutatott reagáltatást adott esetben hajtjuk végre, és lényege az Rlc jelentésében lévő védett alkanoil- vagy halogén-alkanoilcsoport védőcsoportjának eltávolítása. Ezt az eltávolítási reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, ugyanolyan reagensekkel és reakciókörülmények között, mint a B reakcióvázlat B3. lépését.
Az E reakcióvázlatban az R2a helyén formilcsoportot hordozó (XI) képletű vegyületek, azaz a (Xla) általános képletű vegyületek - ezek a vegyületek előállíthatók a C reakcióvázlat C2. lépésében bemutatott módon is - előállítására mutatunk be egy alternatív utat.
Az E reakcióvázlat El. lépésében (XVI) képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XV) képletű vegyületet egy redukálószerrel [így például egy alumínium-hidriddel, például lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel] reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket. így például a dietil-étert vagy a tetrahidrofuránt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -30 ’C és +50 ’C (előnyösebben 0 ’C és szobahőmérséklet) közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra (előnyösebben 2 óra és 15 óra) közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az E reakcióvázlat E2. lépését adott esetben hajtjuk végre, és az a következő reakciók közül egy vagy több végrehajtásából áll:
(1) Rla jelentésében a védett alkanoil- vagy halogén-alkanoilcsoportból a védőcsoport eltávolítása;
(2) Rla jelentésében a halogénatom cianocsoporttá átalakítása, amely azután kívánt esetben karboxilcsoporttá alakítható, és az utóbbi végül kívánt esetben alkoxi-karbonilcsoporttá alakítható.
Ezeket a reagáltatásokat lényegében a C reakcióvázlat C2. lépése kapcsán ismertetett módszerekkel, ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például az esetleg jelenlévő oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a
HU 211 876 A9 reakcióelegyet semlegesítjük, ha kémhatása savas vagy bázikus. Ezt követően a célvegyületet úgy különítjük el, hogy az oldószert ledesztilláljuk, vagy pedig vizet adagolunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografál ássál.
Alternatív módon ha a cél vegyület egy karbonsavszármazék, akkor elkülöníthető a reakcióelegyből a következő módszerrel: a reakcióelegyet meglúgosítjuk, a kapott lúgos elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist semlegesítjük, a célvegyületet ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal végzett extrahálás után elkülönítjük, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
Az előzőekben ismertetett módszerekkel előállított találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókká és/vagy fémionokkal alkotott komplexekké alakíthatók az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel.
BIOLÓGIAI AKTIVITÁS
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek, továbbá tautomerjeiknek, sóiknak és komplexeiknek kiváló vérlemezke aggregálódást gátló hatása van, így ezek a vegyületek igen jó eredményekkel hasznosíthatók trombózis és embólia megelőzésében és kezelésében. A találmány szerinti vegyületeknek ezt a hatását a következő kísérleti példákban mutatjuk be. Ezekben a kísérleti példákban olyan modelleket írunk le, amelyeket a szakirodalomban elfogadtak embereknél és más emlősöknél kifejtett ilyen típusú aktivitás modellezése céljára.
I. kísérleti példa
Vérzést idő meghosszabbítása egereknél
A Japan Carles River Inc. cég által szállított, ICRtörzsbeli hím egereket 10-10 állatból álló kísérleti csoportokba osztjuk. A vizsgálandó hatóanyagból vett mintát 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk, majd orálisan adjuk be a kísérleti állatnak 3 mg/kg dózisban 3 egymást követő napon át, azaz a vérzési teszt megkezdését megelőzően 48 órával, 24 órával és 4 órával. Mindegyik kísérletben mindegyik egeret az e célra szokásosan alkalmazott berendezésben rögzítünk, majd a farkon 5 mm-re a végétől bevágást végzünk. A farok utolsó 2 cm hosszú részét 37 ’Con tartott fiziológiás konyhasó-oldatba mártjuk. A vérzés befejeződése időpontjának azt az időpontot tekintjük, amikor már 15 egymást követő másodpercen át vérzés nem észlelhető, és vérzési időként a farok bevágásának időpontja és a vérzés említett jellegű megszűnésének időpontja közötti időt tekintjük. A vérzési időt legfeljebb 5 percen át figyeljük, és még ha a vérzés 5 percnél hosszabb időn át folytatódik, akkor is a vérzési időt 5 percként (300 másodpercként) adjuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. A kísérletet végrehajtottuk néhány találmány szerinti vegyülettel, valamint két ismert vegyülettel.
Mindegyik találmány szerinti vegyületet a 2. táblázatban a korábbiakban ismertetett 1. táblázatban hozzájuk rendelt sorszámmal, illetve a vegyületek előállítására szolgáló példa számával azonosítunk. Az ismert vegyületek a következők voltak:
A vegyület: 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin, és
B vegyület: 5-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4,5,6,
7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin.
2. kísérleti példa
Vérlemezkék aggregálódásának gátlása
A Japan Charles River Inc. cég által szállított, SDtörzsbeli nőstény patkányokat 4-4 állatból álló csoportokba osztjuk. A vizsgálandó hatóanyag mintáját 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk, majd orálisan adjuk be a patkányoknak a kísérlet megkezdése előtt 4 órával. Kontrollként 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatot adunk be patkányok kontrollcsoportjának, bármiféle hatóanyag alkalmazása nélkül. A vérlemezkék aggregálódását Lumley P. és Humphrey, P. P. A. által a J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáljuk, de bizonyos módosításokkal. Az elaltatott patkányok abdominális aortájából 5,4 ml-es vérmintát veszünk 0,6 ml
3,8 vegyes%-os vizes nátrium-citrát-oldattal, mely antikoagulánsként szolgál. A kapott citrát-tartalmú vérmintákat küvettákba öntjük, éspedig mindegyik küvettába
1,2 ml-t, majd 1000 fordulat/perc sebességgel 37 ’C-on keverést végzünk. 2 percen át tartó előzetes melegítés után mindegyik mintából 0,3 ml-es vérmintát veszünk, majd a vérlemezkéket megszámoljuk ,£-4000 Sysmex” márkanevű automatikus vérlemezke-számláló segítségével. Ezt az értéket tekintjük az adagolás előtti vérlemezke-számnak. Ezután a küvettákból vett 0,9 ml-es vérmintát összekeveijük 0,1 ml 0,05 mólos adenozin-difoszfát (ADP) oldattal vagy 0,1 ml, 0,06 mg/ml koncentrációjú kollagén-szuszpenzióval a vérlemezkék aggregálódásának kiváltása céljából. Az ADP adagolása után 2 perccel vagy a kollagén adagolása után 4 perccel 0,3 ml-es vérmintát veszünk, majd a vérlemezkéket ismét megszámoljuk. Az utóbb kapott értéket tekintjük az adagolás utáni vérlemezke számnak. A vérlemezkék aggregálódásának arányát a következő egyenletből számítjuk ki:
(vérlemezkék száma adagolás előtt - vérlemezkék száma adagolás után) χ (vérlemezkék száma adagolás előtt)
A gátló hatást a kezelt csoportnál mért %-os gátlásnak tása útján számítjuk ki. Az eredményeket a 2. táblázata kontrollcsoportnál kapott értékkel való összehasonlí- 60 bán adjuk meg.
HU 211 876 A9
2. táblázat
A példa sorszáma Vegyület sorszáma 1. kísérleli példa, Vérzést idő (óra), 3 mg/kg 2. kísérleti példa %-os gátlás
1 mg/kg 3 mg/kg 10 g/kg
5. 60. 2,20 - 74,2 100
6. 19. 2,13 - 29,3 97,8
12. 59. >2,75 57,1 98,1 -
20. 235. >2,75 98,8 - -
22. 233. 2,30 - - 98,9
23. 190. >2,75 100 - -
25. 194. >2,75 100 - -
26. 196. >2,75 97,6 - -
A vegyület 1,00 - - 3,7*
B vegyület 1,80 - 25,7 98,8
* 30 mg/kg dózis
Terápiás vagy profilaktikus célokra a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk önmagukban vagy egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- vagy adalékanyaggal kombinációban. A beadás történhet bármely szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan, és a gyógyászati készítmény jellegét a beadás tervezett módjától függően választjuk meg. így a találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek például porok, granulák. tabletták, kapszulák és injekciók formájában. A beadandó dózis több tényezőtől, így a betegség jellegétől és súlyosságától, a kezelendő páciens szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a beadás választott módjától függ, de általában orális beadás esetén 1-1000 mg, előnyösebben 100-500 mg-os dózist javasolunk, míg intravénás beadás esetén 0,5-500 mg, előnyösebben 5-250 mg nagyságú dózist. A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók egyetlen vagy osztott dózisban, azaz naponta 1-3 alkalommal, a szimptómáktól függően.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben ismertetésre kerülő, nem korlátozó jellegű példákkal, míg bizonyos kiindulási anyagok előállítását a példák után következő referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5-(2-Klór-a-trifluor-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (113. vegyület)
0,39 g (2,6 millimól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin-hidroklorid és 0,28 g (2,6 millimól) nátriumkarbonát keverékéhez hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot, majd az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadjuk 0,67 g (2,2 millimol) 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
Infravörös abszorpciós spektrum (vékony film, „^cm1):
1685, 1705;
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
2,90-3,04 (2H, multiplett), 3,90 (IH, triplett, J =
6,0 Hz), 4,01 (IH, triplett, J = 6,0 Hz), 5,51 (IH, dublett, J = 7,3 Hz), 5,58 (IH, dublett, J = 7.3 Hz), 6,82 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,19 (2H, dublett, J =
5,4 Hz), 7,36-7,58 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 360 (M++1).
Itt és a továbbiakban a tömegspektrum megadásánál a „Cl” kifejezés kémiai ionizálásra utal.
2. példa
5-[2-Klór-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (3. vegyület)
2(a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-oc-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk, így 77%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ, p.p.m.): 2,77-2,94 (4H, multiplett), 3,63 (IH, dublett, J = 14,4 Hz), 3,79 (IH, dublett. J= 14,4 Hz), 3,96-4,02 (IH, multiplett), 4,08-4,14 (IH, multiplett), 4,27-4,32 (IH, multiplett), 4,36-4,42 (IH, multiplett), 4,75 (IH. szingulett), 6,70 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,07 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,20-7,90 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 349 (M++l).
2(b) 2,7 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml dietil-éterben, majd a kapott oldaton szobahőmérsékleten gázalakú hidrogén-kloridot fúvatunk át. A kivált kristályokat összegyűjtjük, amikor 2,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 104— 107 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C|7H17ClN2O2SHCl-3/2
H2O képlet alapján:
számított C 49,52% H5,13% N 6,80%;
talált: C 49,81% H 4,73% N 6,56%.
3. példa
5-[2-Fluor-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cJpiridin és hidrokloridsója (2. vegyület)
3(a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifIuor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 19. referenciapél26
HU 211 876 A9 dában ismertetett módon előállított 2-fluor-a-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk, így 50%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,73-2,98 (4H, multiplett), 3,63 (IH, dublett, J = 13,8 Hz), 3,79 (IH, dublett, J= 13,8 Hz), 3,95-4,18 (2H, multiplett), 4,23-4,45 (2H, multiplett), 4,61 (IH, szingulett), 6,70 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,09 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,20-7,80 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 333 (M++l).
3(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 81%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 108-112 ”C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a CpHnFN^SHCl-^O képlet alapján:
számított: C 52,78% H5,21% N 7,24%;
talált: C 53,19% H4,99% N7,16%.
4. példa
5-[2,6-Difluor-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)benzil 1-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[ 3,2-c jpiridin (7. vegyület)
Az. 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,6-difluor-a-(5,6-dihidro1,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk. így 8%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 151— 153 °C olvadáspontú színtelen por alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,81-2,93 (4H, multiplett), 3,62 (IH, dublett, J = 14,0 Hz), 3,79 (IH, dublett, J= 14,0 Hz), 4,00-4,10 (2H, multiplett), 4,26-4,36 (2H, multiplett), 4,59 (IH, szingulett), 6,70 (IH, dublett, J -5,4 Hz), 7,08 (IH, dublett, J = 5,4 Hz), 7,20-7,80 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 351 (M++l).
Elemzési eredmények a Ci7H|gF2N2O2S képlet alapján:
számított: C 58,27% H 4,60% N 8,00%;
talált: C 58,22% H4,61% N 7,79%.
5. példa
5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és szulfátsója (60. vegyület)
5(a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben 2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil-bromidot használunk. így 66%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,78-0,90 (2H, multiplett), 0,96-1,06 (2H, multiplett), 2,15-2,29 (IH, multiplett), 2,83-2,94 (4H, multiplett), 3,56 (IH, dublett, J = 4,3 Hz), 3,72 (IH, dublett, J =
4,3 Hz), 5,06 (IH, szingulett), 6,68 (IH, dublett, J =
4,9 Hz), 7,06 (IH, dublett, J = 4,9 Hz), 7,10-7,70 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 332 (M++l).
5(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyen gázalakú hidrogén-klorid átfuvatása helyett ahhoz tömény kénsavoldatot adva. így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület szulfátsóját kapjuk 184— 186 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a ClgHlgClNOSH2SO4 képlet alapján:
számított: C 50,28% H 4,69% N 3,26%;
talált: C 50,43% H 4,53% N 2,87%.
6. példa
5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotienoj 3,2-c Jpiridin és maleátsója (19. vegyület)
6(a) 1,85 g (11,13 millimól), a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2butanon 30 ml széntetrakloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,78 g elemi bróm 15 ml széntetrakloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezután pedig vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers 2-fluor-a-propionil-benzil-bromidhoz
1,95 g (11,13 millimól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridin-hidrokloridot, 3,38 g (24,45 millimól) vízmentes kálium-karbonátot és 30 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez toluolt adunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etilacetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így
1,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
IR-spektrum (vékony film, naxCm1): 1715; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,03 (3H, triplett,
J = 7,0 Hz), 2,50 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz), 2,802,95 (4H, multiplett), 3,53 (IH, dublett, J = 11,0 Hz), 3,63 (IH, dublett, J = 11,0 Hz), 4,75 (IH, szingulett), 6,67 (IH, dublett, J = 5,7 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 5,7 Hz), 7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 304 (M++l), 246.
6(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyen gázalakú hidrogén-klorid átfuvatása helyett ahhoz maleinsavat kénsavoldatot adva. így 54%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk
101-103 *C olvadáspontú színtelen por kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C]7H|gFNOSC4H4O4T/2 H2O képlet alapján:
számított: C 58,86% H5,41% N3,27%;
talált: C 59,19% H 5,33% N3,19%.
HU 211 876 A9
7. példa
5-(2-Klór-a-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (10. vegyület) 7(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1 -(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-propanont használva. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. IR-spektrum (vékony film, maxcrn_1): 1715; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.); 2,13 (3H, szingulett), 2,70-2,95 (4H, multiplett), 3,50 (IH, dublett, J = 10,0 Hz), 3,70 (IH, dublett, J= 10,0 Hz), 4,93 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 5,7 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 7,5 Hz), 7,10-7,75 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 306 (M++l), 262.
7(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 98-101 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C|6H16ClNOSHCl l/2 HiO képlet alapján:
számított: C 54,70% H5,16% N 3,98%;
talált: C 55,09% H 4,97% N 3,80%.
8. példa
5-(2-Klór-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (20. vegyület) 8(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben all. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-butanont használva. így 32%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,05 (3H, triplett,
J = 6,5 Hz), 2,31—2,58 (2H, multiplett), 2,75-2,58 (4H. multiplett), 3,48 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
3,68 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 4,97 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,10-7,65 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 320 (M++l).
7(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 25%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 110-115 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C17HI8C1NOSHC1H2O képlet alapján:
számított: C 54,55% H5,92% N 3,74%;
talált: C 54,39% H 5,59% N3,73%.
9. példa
5-(2-Klór-a-hexanoil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[ 3,2-c jpiridin (125. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-heptanont használva. így 10%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,90 (3H, triplett,
J = 7,6 Hz), 1,10-1,60 (6H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J = 8,0 Hz), 2,75-3,00 (4H, multiplett),
3,50 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 3,70 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 5,00 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 6,0Hz),
7,10-7,60 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 362 (M++l), 262.
10. példa
5-(2-Fluor-a-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és maleátsója (9. vegyület)
10(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben 1-(2-fluor-fenil )-2-propanont használva. így 55%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. IR-spektrum (vékony film, maxcrn_1): 1715; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,18 (3H, szingulett), 2,80-2,95 (4H, multiplett), 3,55 (IH, dublett,
J= 12,0 Hz), 3,65 (IH, dublett, J= 12,0 Hz), 4,72 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 5,5 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 5,5 Hz), 7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 290 (M++l), 246.
10(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gázalakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 61 %-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 104-106 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C|6H|6FNOSC4H4O4 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C 57,96% H5,10% N 3,38%;
talált: C 58,36% H 4,94% N 3,39%.
11. példa
5-(2-Fluor-a-ciklobutil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és maleátsója (106. vegyület) (a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklobutil 2-fluor-benzil ketont használva. így 24%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,70-2,55 (6H, multiplett), 2,80-3,00 (4H, multiplett), 3,50 (IH, dublett, J = 11,0 Hz), 3,62 (IH, dublett, J = 11,0 Hz), 3,70-3,90 (IH, multiplett), 4,73 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,10-7,50 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 330 (M++l), 246.
l(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gázalakú hidrogén-klorid
HU 211 876 A9 átfúvatása helyett. így 57%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 99-104 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C16H]6FNOSC4H4O4T/2
H2O képlet alapján:
számított: C 60,78% H5,54% N3,O8%;
talált: C 60,97% H 5,48% N2,94%.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,70-2,30 (6H, multiplett), 3,10-3,30 (4H, multiplett), 3,68-3,82 (IH, multiplett), 4,30 (2H, széles szingulett), 5,55 (IH, szingulett), 6,30 (2H, szingulett), 6,72 (IH, dublett, J = 6,5 Hz), 7,20 (1H, dublett, J = 6,5 Hz), 7,25-7,60 (4H, multiplett).
12. példa
5-( 2-Fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (59. vegyület)
12(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklopropil 2-fluor-benzil ketont használva. így 69%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,78-0,90 (2H, multiplett), 0,98-1,11 (2H, multiplett), 2,22-2,34 (IH, multiplett), 2,72-2,98 (4H, multiplett), 3,58 (IH, dublett, J = 4,2 Hz), 3,68 (IH, dublett, J =
4,2 Hz), 4,85 (IH, szingulett), 6,68 (IH, dublett, J =
4,9 Hz), 7,06 (IH, dublett, J = 4,9 Hz), 7,20-7,60 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 316 (M++l), 246.
12(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 75%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 171-173 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C18H18FNOSHC1 képlet alapján:
számított: C 61,44% H 5,44% N 3,98%;
talált; C 61,37% H 5,74% N 3,85%.
3. példa
5-(2-Fluor-a-butiril-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és maleátsója (116. vegyület)
13(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2-pentanont használva. így 41%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,82 (3H, triplett,
J = 9,5 Hz), 1,45-1,70 (2H, multiplett), 2,41 (2H, triplett, J = 8,0 Hz), 2,75-2,95 (4H, multiplett),
3,55 (IH, dublett, J = 13,0 Hz), 3,62 (IH, dublett, J = 13,0 Hz), 4,75 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 6,0Hz),
7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 318 (M++l), 246.
13(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gázalakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 89-90 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci8H2OFNOS C4H4O4 képlet alapján:
számított: C 60,96% H 5,58% N 3,23%;
talált: C 60,69% H 5,43% N3,01%.
14. példa
5-(2-Fluor-a-valeril-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és maleátsója (120. vegyület)
14(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2-hexanont használva. így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,83 (3H, triplett,
J = 8,0 Hz), 1,12-1,35 (2H, multiplett), 1,40-1,70 (2H, multiplett), 2,45 (2H, triplett, J = 8,2 Hz), 2,60-2,90 (4H, multiplett), 3,52 (IH, dublett, J = 14,0 Hz), 3,65 (IH, dublett, J = 14,0 Hz), 4,75 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,10-7,50 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 332 (M++l), 246.
14(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gázalakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 26%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 92-93 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C19H22FNOS C4H4O4 képlet alapján:
számított: C 61,73% H 5,86% N 3,13%;
talált: C 61,38% H 5,88% N2,59%.
15. példa
5-(2-Fluor-a-pivaloil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (122. vegyület)
15(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-3,3-dimetil-2-butanont használva. így 87%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,10 (9H, szingulett),
2,74-3,00 (4H, multiplett), 3,55 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 3,66 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 5,23 (IH, szingulett), 6,63 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,03 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (M++l), 246.
15(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 34%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 85-90 ’C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
HU 211 876 A9
Elemzési eredmények a C19H22FNOS HC1H2O képlet alapján:
számított: C 59,14% H 6,23% N 3,63%;
talált: C 58,99% H 6,57% N 3,17%.
16. példa
5-[2-Klór-a-(4-fluor-benzoil)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (149. vegyület)
16(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-benzil 4-fluor-fenil ketont használva. így 58%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.rn ): 2,80-3,00 (4H, multiplett), 3,63 (IH,dublett, J= 16,0 Hz), 3,80 (IH, dublett, J= 16,0 Hz), 5,80 (IH, szingulett),
6.63 (IH, dublett, J = 6,0 Hz), 7,00-7,60 (6H, multiplett), 7.95-8,15 (2H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 386 (M++l), 262.
16(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 121-130 °C olvadáspontú sárgásbarna por alakjában.
Elemzési eredmények a C21HI7C1FNOS HC1H2O képlet alapján:
számított: C 58,47% H 4,44% N 3,25%;
talált: C 58,25% H 4,86% N 3,48%.
17. példa
5-(2-Fluor-a-izobutiril-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (118. vegyület)
17(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el. l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-fluor-benzil izopropil ketont használva. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.rn.): 0,95 (3H, dublett,
J = 7,0 Hz), 1,10 (3H, dublett, J = 7,0 Hz), 2,602,80 (IH, multiplett), 2,80-2,95 (4H, multiplett),
3,50 (IH, dublett, J= 11,0 Hz), 3,65 81H, dublett,
J= 11,0 Hz), 4,90 (IH, szingulett), 6,65 (IH, dublett, J = 5,7 Hz), 7,05 (IH, dublett, J = 5,7Hz),
7,10-7,50 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 318 (M++l), 246.
17(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gázalakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 42%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 96-98 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C18H20FNOSC4H4O4 képlet alapján:
számított: C 61,02% H 5,59% N 3,23%;
talált: C 60,74% H 5,52% N3,23%.
18. példa
5-(2-Fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-nitro4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (175. vegyület)
18(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklopropil 2-fluor-benzil ketont, illetve 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridin-hidroklorid helyett a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így 72%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.rn.): 0,82-0,92 (2H, multiplett), 1,01-1,11 (2H, multiplett), 2,00-2,20 (IH, multiplett), 2,75-3,05 (4H, multiplett), 3,61 (2H, szingulett), 4,91 (IH, szingulett), 7,10-7,45 (4H, multiplett), 7,55 (IH, szingulett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 361 (M++l), 291.
18(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 79%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 161-168 °C olvadáspontú sárgásbarna por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci8H]7FN2O3S HCl képlet alapján:
számított: C 54,47% H 4,57% N 7,06%;
talált: C 54,47% H 4,63% N 6,89%.
19. példa
5-(2-Fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidro-furo[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (168. vegyület)
19(a) A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin-hidroklorid helyett a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4,5,6,7-tetrahidro-furo[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így 21%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.rn.): 0,75-0,95 (2H, multiplett), 0,98-1,10 (2H, multiplett), 2,15-2,31 (IH, multiplett), 2,65-3,05 (4H, multiplett), 3,403,60 (2H, multiplett), 4,90 (IH, szingulett), 6,15 (IH, dublett, J = 5,0 Hz), 7,05-7,55 (5H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 300 (M++l), 230.
19(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 39%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 154-155 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C18H18FNO2S HC1 képlet alapján:
számított: C 64,38% H 5,70% N4,17%;
talált: C 64,37% H 5,80% N4,19%.
HU 211 876 A9
20. példa
5-(2-Fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-kexahidm-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (235. vegyület)
20(a) A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így 32%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. Ha ehhez a vegyülethez diizo-propil-étert adunk kristályosodás előidézése céljából, akkor 123-125 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
A kapott 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin (235. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5-(2-fluor-oc-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint (188. vegyület) tartalmaz, amelytől nem lett elkülönítve. NMR-spektrum (CDClj, δ, p.p.m.): 0,75-0,96 (2H, multiplett), 0,99-1,14 (2H, multiplett), 1,83-2,01 (IH, multiplett), 2,02-2,17 (IH, multiplett), 2,252,45 és 2,47-2,62 (együtt 2H, mindegyik multiplett), 2,85 és 3,10 (együtt 2H, mindegyik dublett, J = 12,0 Hz), 3,88-4,01 és 4,03-4,16 (együtt 2H, mindegyik multiplett), 4,85 és 4,89 (együtt IH, mindegyik szingulett), 6,03 és 6,06 (együtt IH, mindegyik szingulett), 7,10-7,45 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z); 332 (M++l), 262.
Elemzési eredmények a C|gHlgFNO2S képlet alapján:
számított: C 65,23% H 5,48% N4,23%;
talált; C 65,09% H 5,55% N4,20%.
20(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 104-109 C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
21. példa
5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidro-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsöja (234. vegyület) (a) A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ciklopropil 2-fluor-benzil keton helyett ekvivalens mennyiségben a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2butanont használva. így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként.
A kapott 5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin (234. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint (187. vegyület) tartalmaz. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,00 (3H, triplett,
J = 9,1 Hz), 1,82-1,98 (IH, multiplett), 2,25-2,50 (4H, multiplett), 2,85 és 3,05 (együtt 2H, mindegyik dublett, J = 14,0 Hz), 3,84-3,95 és 4,04-4,17 (együtt 2H, mindegyik multiplett), 4,72 és 4,76 (együtt IH, mindegyik szingulett), 6,03 és 6,07 (együtt IH, mindegyik szingulett), 7,15-7,40 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 320 (M++l), 262.
21(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 78%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 110-115 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
22. példa
5-(2-Klór-a.-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin (233. vegyület)
Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinhidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként. Ha ehhez a vegyülethez diizopropilétert adunk kristályosodás előidézése céljából, akkor 8%-os hozammal 119-123 ’C olvadáspontú halványbarna kristályokat kapunk.
A kapott 5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin (233. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5-(2-kIór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint (186. vegyület) tartalmaz.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,75-1,10 (4H, multiplett), 1,75-2,10 (2H, multiplett), 2,25-2,70 (2H, multiplett), 2,90-3,30 (2H, multiplett), 3,754,20 (2H, multiplett), 5,09 és 5,10 (együtt IH, mindegyik szingulett), 5,98 és 6,07 (együtt IH, mindegyik szingulett), 7,10-7,50 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 348 (M++l), 278.
23. példa
2-Acetoxi-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (190. vegyület) ml dimetil-formamid és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldunk 2,6 g (7,8 millimól), a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,35 g (8,6 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, majd ezután 50-50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal négyszer mosást végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etilacetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott sárga olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 65%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 120-121,5 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
HU 211 876 A9
IR-spektrum (KBr, ^πι'1): 1758, 1704; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-0,95 (2H, multiplett), 0,99-1,16 (2H, multiplett), 2,27 (3H, szingulett), 2,21-2,34 (IH, multiplett), 2,70-2,95 (4H, multiplett), 3,47 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 3,57 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 4,83 (IH, szingulett), 6,27 (IH, szingulett), 7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 374 (M++l), 304.
Elemzési eredmények a C2oH2oFN03S képlet alapján: számított: C 64,32% H 5,40% N3,75%;
talált: C 64,46% H 5,39% N 3,73%.
24. példa
2-(Propionil-oxi)-5-(2-fluor-a.-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c jpiridin (192. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el. de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben propionsavanhidridet használunk. így 16%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 101-102 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr, MIcm_1): 1705, 1760; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,75-0,90 (2H, multiplett), 0,90-1,10 (2H, multiplett), 1,21 (3H, triplett,
J = 6,7 Hz), 2,15-2,37 (IH, multiplett), 2,55 (2H, kvartett, J = 6,7 Hz), 2,65-2,95 (4H, multiplett), 3,403,60 (2H, multiplett), 4,80 (IH, szingulett), 6,25 (IH, szingulett), 7,05-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 388 (M++l), 318.
Elemzési eredmények a C2,H22FNO3S képlet alapján: számított: C 65,10% H 5,72% N3,61%:
talált: C 64,80% H 5,72% N3,61%.
25. példa
2-(Butiril-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tienol3,2-c]piridin (194. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben vajsavanhidridet használunk. így 39%os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 8485 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr, ^cm-1: 1756, 1706; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,75-1,10 (7H, multiplett), 1,65-1,85 (2H, multiplett), 2,21-2,34 (IH, multiplett), 2,49 (2H, triplett, J = 7,0Hz),
2,70-3,00 (4H, multiplett), 3,52 (2H, széles triplett,
J = 16,0 Hz), 4,82 (IH, szingulett), 6,25 (IH, szingulett), 7,05-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 402 (M++l), 332.
Elemzési eredmények a C22H24FNO3S képlet alapján:
számított: C 65,81% H 6,03% N 3,49%;
talált: C 65,92% H5,91% N 3,41%.
26. példa
2-( Pivaloil-oxi )-5-( 2-fluor-a-ciklopmpil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidm-tieno[3,2-c]piridin (196. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben pivalinsavanhidridet használunk. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 91-94 ”C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr, „ωΟη-1); 1749, 1700; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,79-0,92 (2H, multiplett), 0,98-1,09 (2H, multiplett), 1,31 (9H, szingulett), 2,23-2,36 (IH, multiplett), 2,70-2,95 (4H, multiplett), 3,47 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 3,58 (IH, dublett, J= 14,5 Hz), 4,83 (IH, szingulett), 6,26 (IH, szingulett), 7,05-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 416 (M++l), 346.
Elemzési eredmények a C23H26FNO3S képlet alapján:
számított: C 66,48% H6,31% N 3,37%;
talált: C 66,21% H 6,40% N 3,38%.
27. példa
2-(Nonanoil-oxi)-5-(2-fluor-ci-ciklopropd-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (199. vegyület) ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g (3,0 millimól), a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridint, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben a megadott sorrendben 0,18 g (4,5 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 0,82 ml (4,5 millimol) nonanoil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, majd először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott sárga olajat petroléterből kristályosítjuk, így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 45-48 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-1,80 (19H, multiplett), 2,21-2,32 (IH, multiplett), 2,53 (2H, triplett, J = 7,5 Hz), 2,70-2,95 (4H, multiplett),
3,48 (IH, dublett, J= 15,0 Hz), 3,57 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 4,84 (IH, szingulett), 6,27 (IH, szingulett), 7,05-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 472 (M++l), 402.
Elemzési eredmények a C27H34FNO3S képlet alapján:
számított: C 68,76% H 7,27% N 2,97%;
talált: C 68,56% H 7,49% N 2,97%.
28. példa
2-(Dekanoil-oxi )-5-(2-fluor-ct-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[ 3,2-c jpiridin és hidmkloridsója (200. vegyület)
28(a) A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, nonanoil-klorid helyett ekvivalens mennyiségben dekanoil-kloridot használva. így 40%32
HU 211 876 A9 os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-1,80 (21H, multiplett), 2,18-2,32 (IH, multiplett), 2,52 (2H, triplett, J = 7,5 Hz), 2,70-2,97 (4H, multiplett),
3,50 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 3,59 (IH, dublett, J= 14,5 Hz), 4,85 (IH, szingulett), 6,26 (IH, szingulett), 7,20-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 486 (M*+l), 416.
28(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet, illetve oldószerként dietiléter helyett diizopropil-étert használva. így 81 %-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 62-64 ’C olvadáspontú sárga kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C28H36FNO3SHC1 képlet alapján:
számított: C 64,41% H7,14% N 2,68%;
talált: C 64,12% H 7,05% N2,63%.
29. példa
2-(Palmitoil-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidm-tieno[3,2-c]piridin (201. vegyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, nonanoil-klorid helyett ekvivalens mennyiségben palmitoil-kloridot használva. így 21%os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 6668 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-1,80 (33H, multiplett), 2,20-2,32 (IH, multiplett), 2,51 (2H, triplett, J = 7,5 Hz), 2,70-2,95 (4H, multiplett),
3,48 (IH, dublett, J= 15,0 Hz), 3,58 (IH, dublett, J = 15,0 Hz), 4,84 (IH, szingulett), 6,26 (IH, szingulett), 7,10-7,55 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 570 (M++l), 500.
Elemzési eredmények a C^H^FNOjS képlet alapján: számított: C 71,66% H 8,49% N 2,46%;
talált: C 71,72% H 8,62% N2,43%.
30. példa
2-(terc-Butoxi-karbonil-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin (203. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben di-terc-butil-dikarbonátot használva, így 15%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-99 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-0,90 (2H, multiplett), 0,98-1,09 (2H, multiplett), 1,55 (9H, szingulett), 2,20-2,34 (IH, multiplett), 2,70-2,95 (4H, multiplett), 3,40-3,60 (2H, multiplett), 4,83 (IH, szingulett), 6,27 (IH, szingulett), 7,07-7,52 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 432 (M++l), 362.
Elemzési eredmények a C23H26FNO4S képlet alapján:
számított: C 64,02% H6,07% N 3,25%;
talált: C 63,57% H6,03% N 3,27%.
31. példa
2-Amino-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidm-tieno[3,2-c]piridin (177. vegyület)
0,4 g a 18. példában ismertetett módon előállított
5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-nitro-4,5,
6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinhez keverés közben hozzáadunk 5 ml sósavoldatot, majd 0,23 g ónport, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot eltávolítjuk, míg a vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületnek ón(IV)-kloriddal alkotott komplexét kapjuk 72%-os hozammal halványsárga por alakjában.
NMR-spektrum (CD3OD, δ, p.p.m.): 0,95-1,05 (2H, multiplett), 1,20-1,35 (2H, multiplett), 1,85-1,99 (IH, multiplett), 3,60-3,80 (2H, multiplett), 6,07 (IH, szingulett), 7,35-7,80 (4H, multiplett).
32. példa
2-(Acetil-amino)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (179. vegyület)
1,85 g (5,13 millimól), a 18. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 20 ml ecetsav és 2 ml ecetsavanhidrid elegyével készült oldatához hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 1,85 g vasport, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és kloroformot adunk, majd nátrium-karbonáttal semlegesítést végzünk. A kicsapódott szervetlen sót kiszűrjük, a visszamaradó szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist és az extraktumot összeöntjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,86 g mennyiségben a terméket kapjuk. Ezt azután diizopropil-éterből kristályosítjuk, 1,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 155-159 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,78-0,94 (2H, multiplett), 0,98-1,12 (2H, multiplett), 2,17 (3H, szingulett), 2,15-2,32 (IH, multiplett), 2,70-2,99 (4H, multiplett), 3,50 (IH, dublett, J= 11,4 Hz),
3,60 (IH, dublett, J = 11,4 Hz), 4,86 (IH, szingulett), 6,27 (IH, szingulett), 7,10-7,55 (4H, multiplett), 7,80-8,00 (IH, széles szingulett);
lomegspektrum (Cl, m/z): 373 (M++l), 303.
Elemzési eredmények a C20H2]FN2O2S képlet alapján:
számított: C 64,49% H 5,68% N 7,52%;
talált: C 64,38% H 5,50% N 7,38%.
HU 211 876 A9
33. példa
2-(Butiril-amino)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (181. vegyület)
A 32. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ecetsav és ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségekben vajsavat és vajsavanhidridet használva. így 61 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 154-157 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDClj, δ, p.p.m.): 0,78-0,94 (2H, multiplett), 0,90-1,10 (5H, multiplett), 1,65-1,82 (2H, multiplett), 2,21-2,39 (3H, multiplett), 2,692,95 (4H, multiplett), 3,47 (IH, dublett, J =
11,4 Hz), 3,56 (IH, dublett, J = 11,4 Hz), 4,81 (IH, szingulett), 6,25 (IH, szingulett), 7,10-7,60 (4H, multiplett), 7,70 (IH, szingulett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 401 (M++l), 331.
Elemzési eredmények a C22H25FN2O2S képlet alapján:
számított: C 65,97% H 6,29% N6,99%;
talált: C 65,95% H 6,36% N6,95%.
34. példa
Optikailag aktív 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (59. vegyület)
0.3 g, a 12. példában ismertetett módon előállított
5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil )-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint folyadékkromatográfiás szeparálásnak vetünk alá DAICEL CHIRALPAC AD márkanevű, 1 cm-25 cm méretű oszlopon, eluálószerként hexán, izopropanol és dietil-amin 1000:40:1 térfogatarányú elegyét, 35 °C oszlophőmérsékletet és 4 ml/perc nagyságú átfolyási sebességet alkalmazva, így egyrészt egy A optikailag aktív izomer [retenciós idő: 8,3 perc, fajlagos forgatóképesség [dt]|f: -109,4° (c = 1,80%, kloroform)], másrészt egy B optikailag aktív izomer [retenciós idő: 9,9 perc, fajlagos forgatóképesség [α]^: +100,1° (c=l,90%, kloroform)] különíthető el.
Az A és a B izomereket külön-külön feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatokon gázalakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. így 0,13 g és 0,12 g mennyiségben az A, illetve a B izomer hidrokloridsóját kapjuk fehér kristályok formájában.
A izomer hidrokloridsója
Olvadáspont: 106-110 °C
Elemzési eredmények a C18H18FNOSHCl-3/4 H2O képlet alapján:
számított: C 59,17% H 5,65% N 3,83%;
talált: C 59,06% H 5,74% N 3,90%.
B izomer hidrokloridsója
Olvadáspont: 105-110 °C
Elemzési eredmények a C18H18FNOS HCl l/2 H2O képlet alapján:
számított: C 59,91% H 5,59% N 3,88%;
talált: C 59,80% H 5,84% N 3,79%.
35. példa
2-(Pivaloil-oxi-metoxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropilkarbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tetrahidm[3,2c(piridin (207. vegyület) ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g (3,0 millimol), a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidro-tieno[3,2-c]piridint, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 100 mg (0,6 millimól) kálium-jodidot és 0,13 g (3,3 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,43 ml (3,0 millimól) pivaloil-oxi-metil-klorid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml etilacetátot adunk, majd 50-50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 15%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. IR-spektrum (vékony film, maxcm_l): 1715, 1702; NMR-spektrum (CDClj, δ, p.p.m.): 0,79-0,93 (2H, multiplett), 0,99-1,14 (2H, multiplett), 1,22 (9H, szingulett), 2,18-2,31 (IH, multiplett), 2,65-2,95 (4H, multiplett), 3,44 (IH, dublett, J = 15,5 Hz),
3,55 (IH, dublett, J= 15,5 Hz), 4,84 (IH, szingulett), 5,57 (2H, szingulett), 6,04 (IH, szingulett), 7,05-7,50 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 446 (M++l), 376.
36. példa
2-Metoxi-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidm-tieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (210. vegyület)
36(a) A 35. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, pivaloil-oxi-metil-klorid és kálium-jodid helyett ekvivalens mennyiségben metil-jodidot használva. így 45%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,80-0,92 (2H, multiplett), 1,00-1,10 (2H, multiplett), 2,20-2,36 (IH, multiplett), 2,65-2,96 (4H, multiplett), 3,42 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 3,55 (IH, dublett, J = 14,5 Hz), 3,80 (3H, szingulett), 4,82 (IH, szingulett), 5,80 (IH, szingulett), 7,10-7,60 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 346 (M++l), 276.
36(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 78%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk
102-106 C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C|9H20FNO2SHClT/2
H2O képlet alapján;
számított: C 58,38% H 5,67% N 3,58%;
talált: C 58,08% H 5,77% N 3,53%.
HU 211 876 A9
37. példa
5-[2-Fluor-a.-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c Jpiridin (275. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinhidroklorid és 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot, illetve 2-fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)benzil-bromidot használunk. így 31%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
Az így kapott 5-[2-fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2 -cjpiridinről (275. vegyület) feltételezhető, hogy kis mennyiségben 5-[2-fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil]-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint (274. vegyület) tartalmaz, amelytől nem lett elkülönítve.
IR-spektrum (folyékony film, maxcm_1): 1680; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,48-1,55 (2H, multiplett), 1,85-2,01 (IH, multiplett), 2,30-2,51 (2H, multiplett), 2,53-2,90 (IH, multiplett), 3,003,20 (2H, multiplett), 3,83-4,01 és 4,03-4,18 (együtt 2H, mindegyik multiplett), 4,46-4,60 és
4,79-4,92 (együtt 2H, mindegyik multiplett), 6,05 és 6,09 (együtt IH, mindegyik szingulett), 7,107,45 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z); 350 (M++l), 262.
1. referenciapélda
3-(2-Klór-benzil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin
5,0 g (29,3 millimól) 2-klór-fenil-ecetsav és 0,3 g ptoluol-szulfonsav-monohidrát 50 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd 3,1 g (44 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és ezután 2,1 g nátrium-metilátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd 14,2 g (103 millimól) kálium-karbonátot és 5,1 ml 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá, végül 15 ml vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 10 órán át forraljuk, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva, így 4,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 3,67 (2H, szingulett), 4,05 (2H, triplett, J = 4,2 Hz), 4,29 (2H, triplett, J = 4,2 Hz), 7,10-7,40 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 212 (M++1), 176.
2. referenciapélda
3-(2-Fluor-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-fenil-ecetsav helyett ekvivalens mennyiségben 2-fluor-fenil-ecetsavat használunk. így 45 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 196 (M++l), 109.
3. referenciapélda
3-(2,6-Difluor-benzil)-5,6-dihidno-],4,2-dioxazin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-fenil-ecetsav helyett ekvivalens mennyiségben 2,6-difluor-fenil-ecetsavat használunk. így 45%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként,
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 3,61 (2H, szingulett), 4,04 (2H, triplett, J = 4,1 Hz), 4,30 (2H, triplett, J = 4,1 Hz), 6,80-7,30 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 214 (M++l), 127.
4. referenciapélda 2-Klór-benzil ciklopropil keton
0,45 g (18,5 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 10 ml vízmentes dietil-étert, majd az így kapott keverékhez keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 2,0 ml (15,4 millimól) 2-klór-benzil-bromid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 30 perc leforgása alatt 1,1 ml ciklopropil-cianid 10 ml dietil-éterrel készült oldatához. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 15 percen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR-spektrum (folyékony film, maxcm_I): 1695; NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,86-0,92 (2H, multiplett), 1,06-1,12 (2H, multiplett), 1,96-2,02 (IH, multiplett), 3,98 (2H, szingulett), 7,10-7,50 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195 (M++l), 159.
5. referenciapélda
-(2-Fluor-fenil )-2-pentanon
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2fluor-benzil-bromidot és butil-cianidot használunk. így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,90 (3H, triplett,
J = 8,0 Hz), 1,52-1,73 (2H, multiplett), 2,45 (2H, triplett, J = 8,0 Hz), 3,70 (2H, szingulett), 7,007,30 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 181 (M++l), 109.
HU 211 876 A9
6. referenciapélda
-(2-Fluor-fenil )-2-hexanon A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2fluor-benzil-bromidot és pentil-cianidot használunk, így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,90 (3H, triplett, J = 8,0 Hz), 1,20-1,39 (2H, multiplett), 1,50-1,65 (2H, multiplett), 2,50 (2H, triplett, J = 8,0 Hz), 3,70 (2H, szingulett), 7,00-7,30 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195 (M++l), 109.
7. referenciapélda
I-(2-Fluor-fenil)-3,3-dimetil-2-butanon A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2fluor-benzil-bromidot és terc-butil-cianidot használunk. így 42%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,25 (9H, szingulett), 3,80 (2H, szingulett), 7,00-7,30 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195 (M++l), 109.
8. referenciapélda Ciklopropil 2-fhtor-benzil keton
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben 2-fluor-benzil-bromidot használunk.
így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,82-0,98 (2H, multiplett), 1,03—1.17 (2H, multiplett), 1,92-2,06 (IH, multiplett), 3,86 (2H, szingulett), 7,10-7,30 (4H, multiplett):
Tömegspektrum (Cl, m/z): 179 (M++l).
9. referenciapélda
-(2-Fluor-fenil)-2-butanon
9(a) 1 -(2-Fluor-fenil)-2-nitro-l-butén
4,73 g (38,11 millimól) 2-fluor-benzaldehid, 4,41 g (49,49 millimól) nitro-propán és 3,23 g (41,90 millimol) ammónium-acetát keverékéhez 30 ml ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd xilolt adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson az elegyet bepároljuk. így 7,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,25 (3H, triplett,
J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, kvartett, J = 6,5 Hz), 7,007,60 (4H, multiplett), 8,03 (IH, szingulett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 196 (M++l), 149.
9(b) 1 -(2-Fluor-fenil)-2-butanon
7,4 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-(2-fluor-feniI)-2-nitro-l-buténhez hozzáadunk 100 ml 90 térfogat%-os vizes ecetsavat, majd a kapott oldathoz melegítés közben kis adagokban 12,11 g (190 millimól) cinkport adunk. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a kivált kristályokat kiszűrjük, majd toluollal mossuk. A szűrletet a toluolos mosóoldattal egyesítjük, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluolt használva. így 1,85 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványbama olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,05 (3H, triplett,
J = 7,0 Hz), 2,53 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz), 3,73 (2H, szingulett), 7,00-7,40 (4H, multiplett); Tömegspektrum (Cl, m/z): 167 (M++l), 109.
10. referenciapélda l-( 2-Klór-fenil)-2-propanon
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid és nitropropán helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzaldehidet és nitro-etánt használunk. így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,20 (3H, szingulett), 3,85 (2H, szingulett), 7,15-7,45 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 169 (M++l), 125.
11. referenciapélda
-(2-Klór-fenil)-2-butanon
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid helyett ekvivalens mennyiségben 2-klór-benzaldehidet használunk. így 17%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 183 (M++1), 125.
12. referenciapélda
-(2-Klór-fenil)-2-heptanon
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid és nitropropán helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klórbenzaldehidet és nitro-hexánt használunk. így 17%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 0,90 (3H, triplett,
J = 8,0 Hz), l,20-l’40 (4H, multiplett), 1,50-1,70 (2H, multiplett), 2,50 (2H, triplett, J = 8,0 Hz), 3,80 (2H, szingulett), 7,20-7,60 (4H, multiplett); Tömegspektrum (Cl, m/z): 225 (M++1), 125.
13. referenciapélda
Ciklobutil 2-fluor-benzil keton
1,06 g (44 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 20 ml vízmentes dietil-étert, majd az így kapott
HU 211 876 A9 keverékhez keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 7,56 g (40 millimól) 2-fluor-benzil-bromid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 4,74 g (40 millimól) ciklobután-karbonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához metanolból és szárazjégből álló fürdőben való hűtés közben. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet és 150 ml dietil-étert adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,65-2,40 (6H, multiplett), 3,31-3,48 (IH, multiplett), 3,67 (2H, szingulett), 7,00-7,30 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 193 (M++1), 137.
14. referenciapélda 5-Klór-l-(2-klór-fenil)-2-pentanon
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzil-bromid és ciklobután-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzil-bromidot és 4-klór-butiril-kloridot használunk. így 79%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,96-2,15 (2H, multiplett), 2,69 (2H, triplett, J = 7,7 Hz), 3,56 (2H, triplett, J = 7,7 Hz), 3,86 (2H, szingulett), 7,10—
7,50 (4H, multiplett).
15. referenciapélda
-(2-Klór-fenil)-3,3,3-trifluor-2-propanon
0,9 g (37,0 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 10 ml vízmentes dietil-étert, majd az így kapott keverékhez intenzív keverés közben lassan, 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,9 ml (30,8 millimól) 2-klór-benzil-klorid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 4,3 ml (30,8 millimól) trifluor-ecetsavanhidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C-on. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 10:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ, p.p.m.): 4,16 (2H, szingulett), 7,10-7,50 (4K multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 223 (M++l), 125.
16. referenciapélda
2-Klór-a-trifluor-acetil-benztl-bromid
2,0 g (9,0 millimól) l-(2-klór-fenil)-3,3,3-trifluor2- propanon 30 ml széntetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,46 ml (9,0 millimól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-szulfitot adunk, majd szobahőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 10:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 6,39 (IH, szingulett), 7,30-7,70 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 302 (M++2), 300 (M++l),
221.
17. referenciapélda
2-Klór-a-(4-klór-butiril)-benzil-bromid
A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de l-(2-klór-fenil)-3,3,3-trifluor-2-propanon helyett ekvivalens mennyiségben 1(2-klór-fenil)-5-klór-2-pentanont használunk. így 72%os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,01-2,14 (2H, multiplett), 2,40-2,90 (2H, multiplett), 3,49-3,61 (2H, multiplett), 5,98 (IH, szingulett), 7,20-7,60 (4H, multiplett);
Tomegspektrum (Cl, m/z): 311 (M++l), 231.
18. referenciapélda
2-Klór-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzilbromid
4,0 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (19 millimól) 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro1,4,2-dioxazin 40 ml széntetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g (23 millimól) N-bróm-szukcinimidet és 0,2 g benzoil-peroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet melegítés közben 8 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot és 100 ml hexánt adunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Tomegspektrum (Cl, m/z): 292 (M++3), 290 (M++l),
212.
19. referenciapélda
2-Fluor-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzilbromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított
3- (2-fluor-benzil)-5,6-dihidro-l ,4,2-dioxazint haszná37
HU 211 876 A9 lünk. így 98%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként.
Tómegspektrum (Cl, m/z): 276 (M++3), 194.
20. referenciapélda
2,6-Difluor-a-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)benzil-bromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 3. refrenciapéldában ismertetett módon előállított 3(2,6-difluor-benzil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazint használunk. így 57%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként.
Tómegspektrum (Cl, m/z): 294 (M++3), 214.
27. referenciapélda
2-Klór-a-ciklopmpil-karbonil-benzil-bromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro1,4.2-oxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-benzil ciklopropil ketont használunk. így 83%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként. NMR-spektrum (CDC13, 8, p.p.m.): 0,80-1,20 (4H, multiplett), 2,04-2,16 (IH, multiplett), 6,18 (IH, szingulett), 7,20-7,60 (4H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 275 (M++3), 193.
22. referenciapélda
2-Klór-benzil 4-fluor-fenil keton
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzil-bromid és ciklobután-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzil-bromidot és 4-fluor-benzoilkloridot használunk. így 34%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 4,40 (2H, szingulett), 7,10-7,45 (6H, multiplett), 8,04-8,10 (2H, multiplett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 249 (M++l). 213.
23. referenciapélda
2-Fluor-benzil izopropil keton
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2fluor-benzil-kloridot és izobutironitrilt használunk. így 25%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,15 (6H, dublett,
J = 7,5 Hz), 2,75 (IH, szeptett, J = 7,5 Hz), 3,78 (2H, szingulett), 6,97-7,30 (4H, multiplett); Tömegspektrum (Cl, m/z): 181 (M++l), 109.
24. referenciapélda
2-Nitro-4.5.6,7-tetrahidm-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid
24(a) 5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c jpiridin
200 ml etanolhoz hozzáadunk 35,1 g (200 millimol) 4,5,6-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot és 38,57 g (200 millimól) 28 vegyes%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az ekkor kicsapódott szervetlen sót kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz keverés közben egyetlen adagban 50 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így
29,32 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olajként.
24(b) 5-Acetil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridin
10-18 ’C-on 1 óra leforgása alatt 30 ml, 4,2 g (60 millimól) 90%-os füstölgő salétromsavat tartalmazó ecetsavoldathoz cseppenként hozzáadunk 20 ml, 5,43 g (30 millimól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridint, majd az így kapott reakcióelegyet 18 ’C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot hexán és toluol elegyéböl kristályosítjuk.
így 4,46 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 2,19 és 2.21 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 2,82-3,05 (2H. multiplett), 3,80 és 3,95 (együtt 2H, mindegyik triplett, J = 5,7 Hz), 4,55 és 4,66 (együtt 2H, mindegyik szingulett), 7,66 (IH, szingulett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 227 (M++l).
24(c) 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid
2,38 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-acetiI-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 60 ml 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,19 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk barna kristályok alakjában. NMR-spektrum (CD3OD, δ, p.p.m.): 3,22 (2H, triplett,
J = 6,2 Hz), 3,60 (2H, triplett, J = 6,2 Hz), 4,31 (2H, szingulett), 7,87 (IH, szingulett); Tomegspektrum (Cl, m/z): 185 (M++l).
25. referenciapélda
4,5,6,7- Tetrahidro-furo[3,2-c 1 piridin
Szobahőmérsékleten 5,1 g (46 millimól), például a Brit. J. Pharmacol., 9, 376 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-furil-etil-aminhoz cseppenként hozzáadunk 3,7 g (46 millimól) 37%-os vizes
HU 211 876 A9 formaldehid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, ezt követően pedig dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 15 ml, 3,6 g (100 millimól) vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó dimetil-formamidhoz. Az így kapott reakcióelegyet azután 3 órán át keverjük, majd a dimetil-formamid nagyobbik részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig vizet és olyan mennyiségű 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH 11-re álljon be. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 3,10-3,20 (4H, multiplett), 3,70-3,80 (2H, multiplett), 6,20 (IH, szingulett), 7,27 (IH, szingulett);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 124 (M++l).
26. referenciapélda
2-Fluor-benzil 2-fluor-ciklopropil keton A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ciklobutil-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-fluor-ciklopropil-karbonil-kloridot használunk. így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,38-1,58 (2H, multiplett), 2,34-2,56 (IH, multiplett), 3,90 (2H, szingulett), 4,54-4,61 és 4,86-4,93 (együtt IH, mindegyik multiplett), 7,05-7,35 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 197 (M++l), 109.
27. referenciapélda
2-Fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzilbromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben 2-fluor-benzil 2-fluor-ciklopropil ketont használunk, így 76%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.): 1,44-1,73 (2H, multiplett), 2,54-2,76 (IH, multiplett), 4,54-4,68 és 4,85-4,99 (együtt IH, mindegyik multiplett),
5,93 (IH, szingulett), 7,05-7,60 (4H, multiplett);
Tómegspektrum (Cl, m/z): 277 (M++2), 275 (M+), 195.

Claims (56)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyületek és tautomeijeik, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sói - az (I) képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, legalább egy halogénatomot és
    1- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-tiocsoport, aminocsoport, 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, legalább egy halogénatomot és 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoilcsoport, karboxilcsoport,
  2. 2- 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport, legalább egy halogénatomot és 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport;
    R2 jelentése 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilkarbonilcsoport, a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 4-8 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, a következőkben definiált B szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített benzoilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a következőkben definiált C szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a következőkben definiált aralkil-részt tartalmazó aralkoxicsoport, 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 36 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó arilkarbonil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-oxicsoport, ftalidil-oxicsoport. (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, -NRaRb képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy a következőkben definiált C szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkil-aminocsoport, 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport, 3-6 szénatomos alkenoil-aminocsoport, 4—8 szénatomos cikloalkil-karbonil-aminocsoport, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-karbonil-aminocsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-aminocsoport, ftalidil-aminocsoport, (5-metil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-aminocsoport, (5-fenil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metil-aminocsoport vagy nitrocsoport;
    Y jelentése kénatom;
    n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és ha n értéke 2, 3, 4 vagy
    HU 211 876 A9
    5, akkor az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek;
    az A szubsztituensek csoportjába a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és cianocsoport tartozik;
    a B szubsztituensek csoportjába 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom és 1-4 szénatomos alkoxicsoport tartozik;
    a Cszubsztituensek csoportjába 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport és a következőkben definiált arilrészt tartalmazó arilkarbonil-oxicsoport tartozik;
    az említett aralkoxi-, aralkoxi-karbonil-oxi-, aralkilamino- és aralkoxi-karbonil-aminocsoportok aralkilrésze olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely a következőkben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített;
    az említett arilcsoportok, illetve az említett aril-karbonil-oxi- és aril-karbonil-aminocsoportok arilrésze olyan karbociklusos, 6-10 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet a következőkben definiált D szubsztituensek csoportjába tartozó legalább egy szubsztituenssel; és az említett D szubsztituensek csoportjába tartoznak R1 jelentése kapcsán a fentiekben felsorolt csoportok és atomok, kivéve a hidrogénatomot.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület (la) vagy (Ib) képletű tautomerjei - a képletekben R1, R2, Y és n jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése iminocsoport vagy oxigénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve. hogy R1 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom: legalább egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; legalább egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; fluor-szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; fluor-szubsztituált 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport; és az A' szubsztituens fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport és cianocsoport közül kerül megválasztásra.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxiesoport; az alkanoilrészben
    1- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxicsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzoil-oxicsoport;
    2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-oxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; (5-fenil2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport; -NRaRb általános képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy Ra hidrogénatomot és Rb az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoportot jelent); benzil-aminocsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport; 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-aminocsoport; 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-karbonil-aminocsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített benzoil-aminocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy pedig a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-aminocsoport; és a D' szubsztituens fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok és metoxiesoportok közül megválasztott szubsztituens lehet.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom; 1—4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált helyettesített 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált Az szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy
    HU 211 876 A9 szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxicsoport; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oximetoxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxicsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzoil-oxicsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karboniloxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il)-metoxicsoport; (5-fenil-2-oxo-1,3dioxolén-4-il)-metoxicsoport; -NRaRb általános képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy Ra hidrogénatomot és Rb az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoportot jelent); benzil-aminocsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport; 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-aminocsoport; 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-karbonil-aminocsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített benzoil-aminocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy pedig a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-aminocsoport;
    az A' szubsztituens fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport és cianocsoport közül kerül megválasztásra, és a
    D' szubsztituens fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituens lehet.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1, 2 vagy 3.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R* jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, halogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, legalább egy fluoratommal szubsztituált metoxicsoport, metil-tiocsoport, legalább egy fluoratommal szubsztituált metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, legalább egy fluoratommal szubsztituált acetilcsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, metán-szulfonilcsoport, etán-szulfonilcsoport, legalább egy fluoratommal szubsztituált metán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport,
    4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, terc-butoxicsoport, metoxi-metoxicsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport, benzil-oxicsoport, 1-12 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, benzoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, benzil-oxikarbonil-oxicsoport, ftalidil-oxicsoport, (5-metil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2-oxo1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, aminocsoport, vagy terc-butoxi-karbonil-aminocsoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, halogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, metoxicsoport, metil-tiocsoport, metil-tiocsoport, fonmilcsoport, acetilcsoport, acetilcsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, metán-szulfonilcsoport, etán-szulfonilcsoport, metán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, terc-butoxicsoport, metoximetoxicsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport, benzil-oxicsoport, 1-12 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, benzoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, benzil-oxi-karbonil-oxicsoport, ftalidil-oxicsoport, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, aminocsoport, vagy terc-butoxi-karbonilaminocsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1,2 vagy 3.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport.
    HU 211 876 A9
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloil-oxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karboniloxicsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)metoxicsoport.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloiloxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1, 2 vagy 3.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése acetilcsoport, propionilcsoport. legalább egy fluoratommal szubsztituált acetilvagy propionilcsoport, ciklopropil-karbonilcsoport, ciklobutil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonilcsoport.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport. pivaloil-oxi-metoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport, vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karboniloxicsoport.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloiloxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1,2 vagy 3.
  24. 24. A 22. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil )-4,5,6,7-tetr ahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(aciklopropil-karbonil-2-fluor-benziI)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(2klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,
    5.6.7- tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(propioniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-(butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4.5.6.7- tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(oc-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fIuor-benzil)-2-(valeril-oxi)4.5.6.7- tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 5-(a-ciklopropi]-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(hexanoiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil -2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo-2,4,5, 6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-acetoxi-5-(2-klór-(x-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,
    6.7- tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
    HU 211 876 A9
    5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-o xo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és tautomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a
    2-acetoxi-5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  42. 42. Gyógyászati készítmény trombózis vagy embóliák kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben egy vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitort tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt, mimellett az említett inhibitor legalább 1. igénypont szerinti egy (I) képletű vegyület vagy ennek valamelyik tautomeije vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója.
  43. 43. A 42. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált helyettesített 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; 4—7 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxiesoport; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oximetoxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxicsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzoil-oxicsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karboniloxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il)-metoxicsoport; (5-fenil-2-oxo-l ,3dioxolén-4-il)-metoxicsoport; -NRaRb általános képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy R“ hidrogénatomot és Rb az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoportot jelent); benzil-aminocsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport; 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-aminocsoport; 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-karbonil-aminocsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített benzoil-aminocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy pedig a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-aminocsoport;
    az A' szubsztituens fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport és cianocsoport közül kerül megválasztásra, és a
    D' szubsztituens fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok és metoxiesoportok közül megválasztott szubsztituens lehet.
  44. 44. A 42. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, halogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport, metoxiesoport, metil-tiocsoport, metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, acetilcsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, metán-szulfonilcsoport, etán-szulfonilcsoport, metán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport, terc-butoxicsoport, metoximetoxiesoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport, benzil-oxicsoport, 1-12 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, benzoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, benzil-oxi-karbonil-oxicsoport, ftalidil-oxicsoport, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxoIén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, aminocsoport, vagy terc-butoxi-karbonilaminocsoport.
  45. 45. A 42. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxi43
    HU 211 876 A9 csoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloil-oximetoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  46. 46. A 42. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloiloxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport. vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  47. 47. A 42. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitorként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazza;
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(propioniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-(butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi )-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(valeriloxi )-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(hexanoiloxi )-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-5-(tx-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2c]piridin;
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin ;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin ;
    2-acetoxi-5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin és
    2-acetoxi-5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin.
  48. 48. Eljárás trombózis vagy embóliák kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy emlősnek, beleértve az embert, hatásos mennyiségben vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitort adunk be, mimellett inhibitorként legalább egy (I) képletű vegyületet vagy tautomerjét vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
  49. 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1^4 szénatomos alkoxicsoport; 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport; aminocsoport; 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; karbamoilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; legalább egy fluoratommal adott esetben szubsztituált helyettesített 1-4 szénatomos alkán-szulfonilcsoport; vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkoxirészben 1^4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxicsoport; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxicsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-oxicsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxicsoport; 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxicsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzoil-oxicsoport; 2-5
    HU 211 876 A9 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport;akövetkezőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-oxicsoport; ftalidil-oxicsoport; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén4-il)-metoxicsoport; (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolén4-il)-metoxicsoport; -NRaRb általános képletű csoport (ebben a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy Ra hidrogénatomot és Rb az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoportot jelent); benzil-aminocsoport; 1-18 szénatomos alkanoil-aminocsoport; 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-aminocsoport; 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-karbonilaminocsoport; a következőkben definiált D' szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített benzoil-aminocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy pedig a következőkben definiált D' szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-aminocsoport;
    az A' szubsztituens fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport és cianocsoport közül kerül megválasztásra, és a
    D' szubsztituens fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituens lehet.
  50. 50. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, halogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, metoxicsoport, metil-tiocsoport, metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, acetilcsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, metánszulfonilcsoport, etán-szulfonilcsoport, metán-szulfonilcsoport, vagy szulfamoilcsoport,
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, terc-butoxicsoport, metoximetoxicsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxicsoport, benzil-oxicsoport, 1-12 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenoil-oxicsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, benzoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, benzil-oxi-karbonil-oxicsoport, ftalidil-oxicsoport, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport, aminocsoport, vagy terc-butoxi-karbonilaminocsoport.
  51. 51. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloiloxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  52. 52. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    Rl jelentése halogénatom, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, difluor-metoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, difluor-metil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetilcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloil-oximetoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport.
  53. 53, A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitorként a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(propioniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-(butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c Jpiridin;
    5-(oc-ciklopropíl-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(valeriloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(hexanoiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    2-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil2-f!uor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloiloxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin;
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2c]piridin;
    HU 211 876 A9
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin; 5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridin; 2-acetoxi-5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)- 5
    4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin; 5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2c]piridin;
    2-acetoxi-5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin.
  54. 54. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése fluoratom.
  55. 55. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom.
  56. 56. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése fluoratom;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, pivaloiloxi-metoxicsoport, 2-10 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxicsoport;
HU95P/P00535P 1991-09-09 1995-06-29 Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation HU211876A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22787591 1991-09-09
JP13852992 1992-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211876A9 true HU211876A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26471534

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202888A HU218785B (hu) 1991-09-09 1992-09-09 Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00535P HU211876A9 (en) 1991-09-09 1995-06-29 Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202888A HU218785B (hu) 1991-09-09 1992-09-09 Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5288726A (hu)
EP (1) EP0542411B1 (hu)
JP (1) JP2683479B2 (hu)
KR (1) KR0148023B1 (hu)
CN (2) CN1041730C (hu)
AT (1) ATE169627T1 (hu)
AU (1) AU656798B2 (hu)
CA (1) CA2077695C (hu)
CZ (1) CZ287181B6 (hu)
DE (2) DE69226607T2 (hu)
DK (1) DK0542411T3 (hu)
ES (1) ES2122984T3 (hu)
FI (1) FI101150B (hu)
GR (1) GR3027650T3 (hu)
HK (1) HK1011017A1 (hu)
HU (2) HU218785B (hu)
IL (1) IL103098A (hu)
LU (1) LU91589I2 (hu)
MX (1) MX9205160A (hu)
NL (1) NL300397I2 (hu)
NO (2) NO303733B1 (hu)
NZ (1) NZ244260A (hu)
PH (1) PH29921A (hu)
TW (1) TW213461B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014114964A2 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Egis Pharmaceuticals Public Limited Company Improved process for the preparation of prasugrel and intermediate thereof

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
WO1997049397A1 (fr) * 1996-06-26 1997-12-31 Sankyo Company, Limited Nouvelles compositions medicinales d'hydropyridines
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
ID25589A (id) * 1998-02-27 2000-10-19 Sankyo Company Ltd Cs Senyawa-senyawa amino siklik
US6509348B1 (en) 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AU776276B2 (en) 1999-01-19 2004-09-02 Neurosearch A/S Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
US7099027B1 (en) * 1999-11-12 2006-08-29 Electronics For Imaging, Inc. Method and apparatus for distributing print jobs
PT1728794E (pt) * 2000-07-06 2008-07-15 Ube Industries Sal de adição maleato de derivados de hidropiridina
PL206138B1 (pl) * 2000-12-25 2010-07-30 Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji
WO2005051913A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company, Limited ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
EP1812429A4 (en) * 2004-09-29 2010-07-21 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE
TWI318571B (en) * 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
KR20080016647A (ko) * 2005-06-17 2008-02-21 일라이 릴리 앤드 캄파니 프라수그렐에 대한 투여 계획
TWI392681B (zh) * 2006-04-06 2013-04-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR101647842B1 (ko) * 2006-12-07 2016-08-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 저장 안정성이 개선된 의약 조성물
WO2008072535A1 (ja) 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物
KR101503083B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-16 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고형 제제의 제조 방법
EP2100609A4 (en) * 2006-12-07 2010-01-06 Daiichi Sankyo Co Ltd MEDICAL PREPARATION IN SOLID FORM CONTAINING MANNITOL OR LACTOSE
KR101665705B1 (ko) 2006-12-07 2016-10-12 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안정성이 개선된 필름 코팅 제제
CN102424686A (zh) * 2007-03-02 2012-04-25 第一三共株式会社 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
US8669268B2 (en) * 2007-09-12 2014-03-11 Deuterx, Llc Deuterium-enriched prasugrel
US20100261908A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs
HU230262B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
HU230261B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
CN101177430A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
WO2009098142A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Helm Ag Prasugrel salts with improved properties
CN101245073B (zh) * 2008-03-21 2011-03-23 上海医药工业研究院 一种医药中间体及其制备方法
CN101245072B (zh) * 2008-03-21 2011-03-30 上海医药工业研究院 制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CN101250192B (zh) * 2008-03-24 2010-08-11 上海医药工业研究院 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
CN101250193B (zh) * 2008-03-28 2010-09-08 上海医药工业研究院 2-烷氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
WO2009122440A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE
WO2009129983A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same
DE602008002820D1 (de) 2008-04-25 2010-11-11 Sandoz Ag Hydrogensulfat von 2-Acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoÄ3,2-cÜpyridin und dessen Zubereitung
US20090281136A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Sandeep Mhetre Prasugrel pharmaceutical formulations
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
CN101591344B (zh) * 2008-05-27 2012-12-05 连云港恒邦医药科技有限公司 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途
CN101289454B (zh) * 2008-06-10 2011-02-16 上海医药工业研究院 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
JP2011529859A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ルナン ファーマシューティカル グループ コーポレーション プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用
CN103936756B (zh) * 2008-09-22 2017-09-19 广州赫尔氏药物开发有限公司 具有抗凝血作用的化合物
CN101684124B (zh) * 2008-09-22 2013-11-13 广州赫尔氏药物开发有限公司 新的具有抗凝血作用的化合物
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
CN101402642B (zh) * 2008-11-11 2013-01-09 上海现代制药股份有限公司 一种新型环保制备普拉格雷的方法
CN101402556B (zh) * 2008-11-11 2014-01-29 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CZ2008748A3 (cs) * 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
WO2010070677A2 (en) * 2008-12-15 2010-06-24 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2415774B1 (en) 2009-03-31 2014-07-09 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
DE102009036646A1 (de) 2009-08-07 2011-02-10 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
KR20110015254A (ko) * 2009-08-07 2011-02-15 한미홀딩스 주식회사 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정
CN101993447A (zh) * 2009-08-26 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种人工合成普拉格雷的方法
KR20110024057A (ko) * 2009-09-01 2011-03-09 한미홀딩스 주식회사 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형
WO2011036533A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal
WO2011042918A2 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Msn Laboratories Limited Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts
CN102040498B (zh) * 2009-10-10 2014-01-29 台州市华南医化有限公司 一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法
CN102050828A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 普拉格雷盐及其制备方法
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CZ2009763A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí.
CZ2009762A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby
CZ2009828A3 (cs) 2009-12-09 2011-06-22 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
CN102863457B (zh) * 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2360159A1 (de) 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
WO2011110219A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Synthon Bv A process for making prasugrel
WO2011117782A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of prasugrel hcl salt
EP2377520A1 (de) 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN102212070B (zh) * 2010-04-08 2014-11-26 上海医药工业研究院 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
SI2448945T1 (sl) 2010-04-08 2015-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalinične oblike prasugrelovih soli
CN101812069A (zh) * 2010-04-10 2010-08-25 山东新华制药股份有限公司 一种普拉格雷合成工艺
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101845052B (zh) * 2010-06-11 2012-01-11 天津药物研究院 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
WO2012001486A1 (en) 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
CN101899056A (zh) * 2010-08-02 2010-12-01 江苏万全特创医药生物技术有限公司 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法
AU2015227476B2 (en) * 2010-10-18 2017-03-23 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
PT2629776T (pt) * 2010-10-18 2017-11-15 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compostos, composições e métodos úteis para a mobilização de colesterol
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CN102093385B (zh) * 2010-12-30 2013-03-27 天津药物研究院 希夫碱类化合物、制备方法和用途
CN102199163A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN102229616A (zh) * 2011-05-06 2011-11-02 伍复健 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
EP2736509B1 (en) 2011-07-28 2015-09-23 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for preparing prasugrel
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CN103102355A (zh) * 2011-11-09 2013-05-15 丁克 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物
CZ2011872A3 (cs) 2011-12-22 2013-07-03 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
CN103254211B (zh) * 2012-02-17 2015-12-16 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备维卡格雷及其衍生物的方法
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
ITMI20121494A1 (it) * 2012-09-07 2014-03-08 Erregierre Spa Processo per la produzione di prasugrel cloridrato
CN103694250B (zh) * 2012-09-28 2016-02-10 武汉启瑞药业有限公司 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途
CN103193792A (zh) * 2013-03-13 2013-07-10 广东中科药物研究有限公司 一种治疗缺血性心脑血管疾病的新化合物
CN104725396B (zh) * 2013-12-18 2019-03-22 山东新时代药业有限公司 一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法
CN103694252A (zh) * 2014-01-14 2014-04-02 中国药科大学 一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP2979693A1 (en) 2014-08-01 2016-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation
CN105362266A (zh) * 2014-08-28 2016-03-02 杭州雷索药业有限公司 噻吩并吡啶类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防癫痫药物中的应用
CN105153192B (zh) * 2014-09-02 2019-03-29 南京曼杰生物科技有限公司 取代的四氢噻吩并吡啶衍生物及其应用
EP3156049A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of prasugrel
EP3158993A1 (en) 2015-10-22 2017-04-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
EP3528790A1 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Laboratorios Lesvi S.L. Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof
BR112019022676A2 (pt) 2017-06-23 2020-05-19 Chiesi Farm Spa método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar
WO2022028347A1 (zh) * 2020-08-03 2022-02-10 天地恒一制药股份有限公司 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
US4075215A (en) * 1973-02-01 1978-02-21 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno-pyridine derivatives
US4127580A (en) * 1975-02-07 1978-11-28 Parcor Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives
FR2338703A1 (fr) * 1976-01-22 1977-08-19 Parcor Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
GB2038178B (en) * 1978-12-29 1983-03-09 Parcor Antithrombotic therapeutic compsition
US4464377A (en) * 1977-06-22 1984-08-07 BLANCHARD Jean Anti-thrombotic therapeutic compositions
FR2508459A1 (fr) * 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
IT1215251B (it) * 1985-03-14 1990-01-31 Ellem Ind Farmaceutica Farmaceutiche che li contengono. composti ad attivita'antiaggregante piastrinica, procedimento per la loro preparazione e composizioni
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DK0439404T3 (da) * 1990-01-25 1996-02-12 Sanofi Sa Fremstilling af 2-(2-thienyl)-alkylaminer og derivater deraf samt synthese af 4,5,6,7-thieno- (3,2-c)pyridinderivater ud fra disse
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
EP0522956B1 (en) * 1991-07-08 1997-02-05 Sanofi Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014114964A2 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Egis Pharmaceuticals Public Limited Company Improved process for the preparation of prasugrel and intermediate thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278492A3 (en) 1993-10-13
HK1011017A1 (en) 1999-07-02
EP0542411B1 (en) 1998-08-12
NL300397I1 (nl) 2009-10-01
CZ287181B6 (cs) 2000-10-11
US5288726A (en) 1994-02-22
MX9205160A (es) 1993-03-01
IL103098A0 (en) 1993-02-21
DE69226607T2 (de) 1999-04-22
ES2122984T3 (es) 1999-01-01
IL103098A (en) 1996-05-14
NO923484D0 (no) 1992-09-08
EP0542411A2 (en) 1993-05-19
CN1107502C (zh) 2003-05-07
US5436242A (en) 1995-07-25
GR3027650T3 (en) 1998-11-30
NO923484L (no) 1993-03-10
NO2009017I2 (no) 2011-10-17
FI924002A (fi) 1993-03-10
HU9202888D0 (en) 1992-11-30
NO2009017I1 (no) 2009-08-03
CN1041730C (zh) 1999-01-20
FI101150B (fi) 1998-04-30
DK0542411T3 (da) 1999-05-17
NO303733B1 (no) 1998-08-24
NL300397I2 (nl) 2009-12-01
AU2284792A (en) 1993-03-18
HU218785B (hu) 2000-12-28
CA2077695A1 (en) 1993-03-10
NZ244260A (en) 1994-07-26
DE122009000045I2 (de) 2010-07-08
DE69226607D1 (de) 1998-09-17
FI924002A0 (fi) 1992-09-07
PH29921A (en) 1996-09-16
DE122009000045I1 (de) 2009-11-05
JP2683479B2 (ja) 1997-11-26
HUT66195A (en) 1994-10-28
KR0148023B1 (ko) 1998-08-17
CN1217186A (zh) 1999-05-26
KR930006019A (ko) 1993-04-20
AU656798B2 (en) 1995-02-16
CN1074446A (zh) 1993-07-21
TW213461B (hu) 1993-09-21
CA2077695C (en) 2002-08-20
LU91589I2 (fr) 2009-10-05
JPH0641139A (ja) 1994-02-15
EP0542411A3 (en) 1993-07-21
ATE169627T1 (de) 1998-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211876A9 (en) Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation
JP5806743B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのスピロ環式イソオキサゾリン誘導体
RU2683318C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
ES2329915T3 (es) Derivados de 1,5-difenilpirazol 3-sustituidos utiles como moduladores de cb1.
ES2392276T3 (es) Derivados de 5-[4-(azetidin-3-iloxi)-fenil]-2-fenil-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona y su uso como antagonistas del receptor de MCH
AU2015355841B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
JP5813101B2 (ja) グリシントランスポーター−１阻害剤、その作製方法および使用方法
JP2016525092A (ja) ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
NO342282B1 (no) Spirocykliske azaindolderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, forbindelser, legemidler og anvendelser
RU2683940C1 (ru) Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf
TWI656120B (zh) 組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑
JP2010519332A (ja) 新規ホスホジエステラーゼ阻害剤
RU2697090C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
SK17482000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny, spôsob inhibície vírusov a farmaceutický prípravok
ES2271230T3 (es) Derivados de isoxazolina como antidepresivos.
US9656990B2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2089553C1 (ru) Производные тетрагидротиено(3,2-с)пиридина или их фуро-аналоги и способ их получения
ES2213102T3 (es) Compuestos de anillos pirrolicos fusionados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de las mismas.
WO2020249664A1 (en) Sulfonylurea derivatives and uses thereof
JPH0841039A (ja) 置換されたフルオキサン
AU2007216994A2 (en) Trans-fused chromenoisoquinolines, synthesis and methods for use
NZ731847B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRASUGREL (EFIENT); NATIONAL REGISTRATION NUMBER AND DATE: EU/1/08/503/001-014 20090225

Spc suppl protection certif: S0900013

Filing date: 20090813

Expiry date: 20110222

Free format text: PRODUCT NAME: PRASUGREL, IT'S TAUTOMER AND SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/08/503/001-014 20090225

Spc suppl protection certif: S0900013

Filing date: 20090813

Expiry date: 20110222

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRASUGREL, IT'S TAUTOMER AND SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/08/503/001-014 20090225

Spc suppl protection certif: S0900013

Filing date: 20090813

Expiry date: 20110222

Extension date: 20160222