HU218785B - Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218785B
HU218785B HU9202888A HU9202888A HU218785B HU 218785 B HU218785 B HU 218785B HU 9202888 A HU9202888 A HU 9202888A HU 9202888 A HU9202888 A HU 9202888A HU 218785 B HU218785 B HU 218785B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pyridine
multiplet
tetrahydrothieno
Prior art date
Application number
HU9202888A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202888D0 (en
HUT66195A (en
Inventor
Fumitoshi Asai
Teruhiko Inoue
Tomio Kimura
Hiroyuki Koike
Shigeyoshi Nishiro
Atsuhiro Sugidachi
Yasunori Tsuzaki
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Ube Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26471534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218785(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Co. Ltd., Ube Industries Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9202888D0 publication Critical patent/HU9202888D0/hu
Publication of HUT66195A publication Critical patent/HUT66195A/hu
Publication of HU218785B publication Critical patent/HU218785B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány új tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-származékokra, ezek furo- és pirroloanalógjaira, továbbá ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban a vérlemezkék aggregálódását gátló gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A szakirodalomból számos tetrahidrotieno-piridinés tetrahidrofuro-piridin-származék vált ismertté, sőt ezek közül egyesekről leírták, hogy képesek a vérlemezkék aggregálódását gátolni. így például a 4 051 141, 4 075 215, 4127 580, 4464 377 és 4 529 596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kivétel nélkül ilyen típusú vegyületeket ismertetnek, bár nem mindegyikben említik ezeknek a vérlemezkék aggregálódását gátló hatását. A technika állása szerint ismert megoldások közül a következőkben ismertetendő találmány szerinti megoldáshoz a leginkább közelebb állónak tekintjük a 4 051 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett megoldást, amely többek között az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinre, illetve a 4 529 596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett megoldást, amely többek között az 5-[2klór-a-(metoxi-karbonil)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinre vonatkozik.
A fentiekben ismertetett vegyületek esetében azonban számos probléma jelentkezik, elsősorban az, hogy legtöbbjüknél a beadás után hosszú idő telik el azt megelőzően, hogy aktivitásukat kifejtenék. így tehát fennáll az igény ilyen típusú új vegyületekre, amelyeknek mind az aktivitásuk megnövelt, mind aktivitásukat gyorsabban fejtik ki. Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-származékok, valamint furo- és pirroloanalógjaik a vérlemezkék aggregálódása vonatkozásában megnövelt gátlóhatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése halogénatom,
R2 jelentése 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, legalább egy halogénatommal helyettesített 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, legalább egy halogénatommal helyettesített, 3-6 szénatomos cikaoalkil-karbonil-csoport, legalább egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport vagy 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, aminocsoport, 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy nitrocsoport,
Y jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom, n értéke 1 vagy 2, és ha n értéke 2, akkor az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek tautomerjeit, továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek tautomerjei gyógyászatilag elfogadható sóit.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek elsősorban trombózis vagy embóliák kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben egy vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitort tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, mimellett az említett inhibitor legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek valamelyik tautomerje vagy ezek valamelyikének gyógyászatiig elfogadható sója.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel tehát elsősorban trombózisok vagy embóliák kezelhetők, illetve előzhetők meg emlősöknél, főleg az embernél.
Ha a találmány szerinti vegyületeknél a 2- vagy 3helyzetben aminocsoport vagy hidroxilcsoport kapcsolódik, azaz R3 jelentése a 2- vagy 3-helyzetben aminovagy hidroxilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek keto- és enoltautomerek formájában lehetnek az (1) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Y, R1, R2 és n jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése iminocsoport vagy oxigénatom. Ezeket a tautomereket egyes esetekben könnyen el lehet választani egymástól, és ha elválaszthatók egyáltalán, akkor elválasztásuk a szakirodalomból jól ismert módszerekkel történhet. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izolált tautomereket, mind ezek elegyelt, illetve hogy mind az izolált tautomerek, mind ezek elegyei felhasználhatók hatóanyagként a találmány szerinti gyógyászati készítményekben. Közelebbről előnyösnek tartjuk az (la) általános képletű tautomereket.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, R1 jelentése halogénatomként fluor-, klór-, jód- vagy brómatom lehet, előnyösnek tartjuk a fluor- vagy a klóratomot. A fenilcsoporton az R1 helyettesítő helyzete előnyösen para vagy orto, különösen előnyösen orto.
Ha R2 jelentése 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil- és dekanoilcsoportot, amelyek közül a 2-6 szénatomos csoportok előnyösek, különösen előnyös az acetil-, propionil- és izobutirilcsoport, de a leginkább előnyös az acetil- és a propionilcsoport.
R2 jelentésében a 2-10 szénatomos alkanoilcsoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal, így például fluor-, klór-, bróm- és jódatommal.
Ezeknél a szubsztituált csoportoknál - és az itt ismertetett összes szubsztituált csoportnál - a szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve, hogy a szubsztituálható helyzetek száma és esetleg a térbeli korlátozottság ilyen korlátokat támaszthat. Általában azonban előnyös, ha 1-3 szubsztituens van jelen.
Az ilyen szubsztituált alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil-, 3-fluor-propionil-, 3-klór-propionil-, 3-brómpropionil-, 3-jód-propionil-, 4-fluor-butiril-, 4-klórbutiril- és 5-fluor-valeril-csoportot, amelyek közül elő2
HU 218 785 Β nyös a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klóracetil-, 3-fluor-propionil- és 3-klór-propionil-csoport. Még inkább előnyös a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és 3-fluor-propionil-csoport. A leginkább előnyös a fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és 3-fluor-propionil-csoport, különösen a fluor-acetil-, difluor-acetil- és a trifluor-acetilcsoport.
Ha R2 jelentése cikloalkil-karbonil-csoport, akkor ez a csoport 4-7 szénatomot tartalmaz, illetve maga a cikloalkilcsoport 3-6 gyűrűbeli szénatomot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropilkarbonil-, ciklobutil-karbonil-, ciklopentil-karbonil- és a ciklohexil-karbonil-csoportokat, amelyek közül a ciklopropil-karbonil- és ciklobutil-karbonil-csoportok különösen előnyösek.
Ezek a cikloalkil-karbonil-csoportok is helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal. Az ilyen szubsztituált csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropilkarbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil-, 2-bróm-ciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klórciklobutil-karbonil-, 2-fluor-ciklopentil-karbonil-, 2klór-ciklopentil-karbonil-, 2-fluor-ciklohexil-karbonilés 2-klór-ciklohexil-karbonil-csoportot, amelyek közül előnyös a 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil-, 2fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klór-ciklobutil-karbonil-, 2-fluor-ciklopentil-karbonil- és 2-fluor-ciklohexil-karbonil-csoport. A leginkább előnyös a 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil- és 2-fluorciklobutil-karbonil-csoport, különösen előnyös a 2fluor-ciklopropil-karbonil-csoport.
Ha R2 jelentése szubsztituált benzoilcsoport, akkor ez a csoport legalább egy halogénatommal lehet helyettesítve. A szubsztituensek száma 1-5 lehet, feltéve, hogy nincs térbeli gátlással kapcsolatos probléma. Előnyösen azonban a szubsztituensek száma 1-3, különösen előnyösen 1 vagy 2. Az ilyen szubsztituált benzoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-fluorbenzoil-, 3-fluor-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 2,4-difluorbenzoil-, 2,4,6-trifluor-benzoil-, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzoil-, 4-klór-benzoil- és 2,4-diklór-benzoil-csoportot, amelyek közül a 4-fluor-benzoil- és a 2,4-difluorbenzoil-csoport előnyös.
Ha R3 jelentése alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos csoport lehet, példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a tercbutoxi-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxi- és az etoxicsoportot. Egy ilyen csoport helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-oxi-csoporttal, például formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloiloxi- vagy hexanoil-oxi-csoporttal helyettesített lehet. Ezek közül az 1 - 5 szénatomos csoportok előnyösek, és különösen előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi- és pivaloil-oxi-csoport.
Az ilyen szubsztituált alkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük az acetoxi-metoxi-, propionil-oximetoxi-, 2-acetoxi-etoxi-, 2-propionil-oxi-etoxi-, 3-acetoxi-propoxi-, 4-acetoxi-butoxi-, valeril-oxi-metoxi- és pivaloil-oxi-metoxi-csoportot, amelyek közül a pivaloil-oxi-metoxi-csoport a leginkább előnyös.
Ha R3 jelenése alkanoil-oxi-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 2-18 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi-, hexanoil-oxi-, heptanoil-oxi-, oktanoil-oxi-, nonanoiloxi-, dekanoil-oxi-, lauroil-oxi-, mirisztoil-oxi-, palmitoil-oxi- és sztearoil-oxi-csoportot, amelyek közül a 2-12 szénatomosak előnyösek, a 2-10 szénatomosak előnyösebbek és a 2-5 szénatomosak különösen előnyösek, ezek közül is különösen előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, pivaloil-oxi-, nonanoil-oxiés a dekanoil-oxi-csoport, de a leginkább előnyös az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és a pivaloil-oxicsoport.
Ha R3 jelentése alkoxi-karbonil-oxi-csoport, akkor 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-oxi-csoport lehet, azaz alkoxirésze 1-4 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi-, butoxikarbonil-oxi-, izobutoxi-karbonil-oxi-, szek-butoxi-karbonil-oxi- és a terc-butoxi-karbonil-oxi-csoportot. Ezek közül előnyösek az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoportok és a terc-butoxikarbonil-oxi-csoport, a leginkább előnyös a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi- és a terc-butoxi-karbonil-oxi-csoport.
Ha R3 jelentése alkanoil-amino-csoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 2-8 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az acetamido-, propionil-amido-, butir-amido-, izobutir-amido-, valeril-amino-, izovaleril-amino-, pivaloil-amino-, hexanoil-amino-, heptanoil-amino- és oktanoil-amino-csoportot, mely csoportok közül a 2-5 szénatomosak az előnyösek. így különösen előnyös az acetamido-, propionil-amido-, butil-amido- és pivaloil-amino-csoport.
Y jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom, előnyösen oxigén- vagy kénatom, és különösen előnyösen kénatom.
R3 a tetrahidropirrolo-piridil-, tetrahidrotieno-piridil- vagy tetrahidrofuro-piridil-csoport 2- vagy 3-helyzetében lehet, de előnyösen a 2-helyzetben van, különösen ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom, azaz R3 tetrahidrotieno-piridil- vagy tetrahidrofuro-piridil-csoporthoz kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületeknél az a szénatom, amelyhez R2 helyettesítő kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom, de más szénatomok is aszimmetrikusak lehetnek, így a találmány szerinti vegyületek optikai izomereket képezhetnek. Bár az összes vegyületet itt egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekint3
HU 218 785 Β jük mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek keverékeit, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikusszintézis-módszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek keverékét állítjuk elő, az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
Ráadásul ha a találmány szerinti vegyületek egy vagy több diszubsztituált cikloalkilrészt tartalmaznak, akkor cisz- és transz-izomereket képezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izolált izomereket, mind ezek keverékeit.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy gyógyászati célokra kívánjuk alkalmazni ezeket, mert ilyenkor gyógyászatiig elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban a felhasználási cél nem gyógyászati jellegű, például köztitermékekként kerülnek felhasználásra más, esetleg hatásosabb vegyületek előállításánál, akkor még ez a megkötés sem érvényes. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen halogén-hidrogénekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogénkloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; rövid szénláncú alkilszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzett sókat; és szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, malonsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek készséggel képeznek hidrátokat, így ezeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Ráadásul ha R3 jelentése aminocsoport vagy szubsztituált aminocsoport, akkor a képződött vegyület komplex sót képezhet egy fémionnal, és így a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen komplex sókat is. Ezekre a komplex sókra példaképpen megemlíthetünk kalcium-kloriddal, magnézium-kloriddal, cink-kloriddal, vas(III)-kloriddal, ón(IV)-kloriddal és nikkelkloriddal képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint tautomeijeik és sóik előnyös csoportjait alkotják azok, amelyek (I) általános képletében (A) R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
2- 6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport;
3- 6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonil-csoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport; vagy 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport, és az A’ szubsztituens fluoratom és klóratom közül kerül megválasztásra;
(B) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport;
1- 4 szénatomos alkoxicsoport; az alkanoilrészben
2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxi-csoport; 2-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; vagy 2-18 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
(C) Y jelentése oxigén- vagy kénatom.
A felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R2 jelentése a fenti (A) pontban megadott, R3 jelentése a fenti (B) pontban megadott és Y jelentése a fenti (C) pontban megadott.
A leginkább előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok a csoportok, amelyeknél az (I) általános képletben (D) R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport; és (E) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport, terc-butoxi-csoport; az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oximetoxi-csoport; 2-12 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport.
Ezek közül előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél R2 jelentése a fenti (D) pontban megadott, R3 jelentése a fenti (E) pontban megadott és Y jelentése a fenti (C) pontban megadott.
Még inkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, tautomerjeik és sóik, amelyeknél az (I) általános képletben (F) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxi-csoport; 2-10 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; és (G) Y jelentése kénatom.
Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R3 jelentése a fenti (F) pontban megadott és Y jelentése a fenti (G) pontban megadott.
A leginkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, valamint tautomeijeik és sóik, amelyeknél az (I) általános képletben (H) R2 jelentése fluor- vagy klóratom;
(I) R2 jelentése acetilcsoport; propionilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport; ciklopropil-karbonil-csoport; ciklobutilkarbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonil-csoport; és (J) R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxi-csoport; 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport.
Ezek közül előnyöseknek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél R1 jelentése a fenti (H) pontban megadott, R2 jelentése a fenti (1) pontban megadott, R3 je4
HU 218 785 Β lentése a fenti (J) pontban megadott és Y jelentése a fenti (G) pontban megadott.
Mindezen előnyös vegyületcsoportoknál előnyösnek tartjuk, ha n értéke 1.
Az előnyös találmány szerinti vegyületekre specifi- 5 kus példaként sorolhatjuk fel a (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Rx, R2, R3/Z és Y jelentése a következőkben ismertetésre kerülő 1. táblázatban megadott. Az „R3/Z” jelzésű oszlopban R3 a (II) általános képletű vegyületekre, míg Z a (Ha) általános 10 képletű vegyületekre vonatkozik.
A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk bizonyos szubsztituenscsoportok jelölésére:
ZByr izobutirilcsoport
Dcn dekanoilcsoport
Ddoz 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport
Et etilcsoport
Etc etoxi-karbonil-csoport
cHx ciklohexilcsoport
Hxn hexanoilcsoport
Lau lauroilcsoport
Me metilcsoport
Mec metoxi-karbonil-csoport
Nnn nonanoilcsoport
Plt palmitoilcsoport
Ph fenilcsoport
Ac acetilcsoport Piv pivaloilcsoport
íBoc terc-butoxi-karbonil-csoport 15 cPn ciklopentilcsoport
Boz benzoilcsoport cPr ciklopropilcsoport
cBu ciklobutilcsoport Pm propionilcsoport
ZBu terc-butil-csoport Va valerilcsoport
Byr butirilcsoport ZVa izovalerilcsoport.
1. táblázat
A vegyület sorszáma Általános képlet Rx R2 R3/Z Y
1. (Π) 2-FPh Ddoz H s
2. (II) 2-ClPh Ddoz H s
3. (II) 2,6-diFPh Ddoz H s
4. (II) 2-F,6-ClPh Ddoz H s
5. (II) 2-FPh Ac H s
6. (II) 2-ClPh Ac H s
7. (II) 2,6-diFPh Ac H s
8. (II) 2-F, 6-ClPh Ac H s
9. (II) 2,4-diFPh Ac H s
10. (II) 2-FPh Pm H s
11. (II) 2-ClPh Pm H s
12. (II) 2-BrPh Pm H s
13. (II) 2-IPh Pm H s
14. (II) 2,6-diFPh Pm H s
15. (II) 2-F, 6-ClPh Pm H s
16. (II) 2,4,6-tri-FPh Pm H s
17. (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh Pm H s
18. (II) 2,4-diClPh Pm H s
19. (II) 2-FPh cPrCO H s
20. (II) 2-ClPh cPrCO H s
21. (II) 2-BrPh cPrCO H s
22. (II) 2-IPh cPrCO H s
23. (II) 2,6-diPh cPrCO H s
24. (Π) 2-F, 6-ClPh cPrCO H s
25. (II) 2,4,6-triFPh cPrCO H s
26. (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh cPrCO H s
27. (II) 2,4-diClPh cPrCO H s
HU 218 785 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Általános képlet Rx R2 R3/Z Y
28. (II) 2-FPh 3-FPm H S
29. (II) 2-ClPh 3-FPm H S
30. (II) 2,6-diFPh 3-FPm H S
31. (II) 2-F, 6-ClPh 3-FPm H S
32. (II) 2-FPh c-BuCO H S
33. (II) 2-ClPh c-BuCO H S
34. (II) 2-FPh CFjCO H S
35. (II) 2-ClPh CF3CO H S
36. (II) 2-FPh Byr H S
37. (II) 2-ClPh Byr H S
38. (II) 2-FPh /Byr H S
39. (II) 2-ClPh /Byr H S
40. (II) 2-FPh Va H S
41. (II) 2-ClPh Va H s
42. (II) 2-FPh Piv H s
43. (II) 2-F, 6-ClPh Piv H s
44. (II) 2-FPh /Va H s
45. (II) 2-ClPh Hxn H s
46. (II) 2-FPh Dcn H s
47. (II) 2-FPh cPnCO H s
48. (II) 2-FPh cHxCO H s
49. (II) 2-FPh CF2FCO H s
50. (II) 2-FPh chf2co H s
51. (II) 2-ClPh CHF2CO H s
52. (II) 2-FPh 3-ClPm H s
53. (II) 2-ClPh 3-ClPm H s
54. (II) 2-FPh 4-FByr H s
55. (II) 2-ClPh 4-ClByr H s
56. (II) 2-FPh 4-FBoz H s
57. (II) 2-Ph 4-FBoz H s
58. (II) 2-FPh 2,4-diFBoz H s
59. (II) 2-ClPh 2,4-diFBoz H s
60. (II) 2-FPh 3-BrPm H s
61. (II) 2-FPh 3-IPm H s
62. (II) 2-FPh Ac H 0
63. (II) 2-ClPh Ac H 0
64. (II) 2-FPh Pm H 0
65. (II) 2-ClPh Pm H 0
66. (II) 2-FPh 3-FPm H 0
67. (II) 2-ClPh 3-FPm H 0
68. (II) 2-FPh cPrCO H o
69. (II) 2-ClPh cPrCO H 0
HU 218 785 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Általános képlet Rx R2 R3/Z Y
70. (Π) 2,6-diFPh cPrCO H O
71. (II) 2-F, 6-ClPh cPrCO H O
72. (II) 2,6-diFPh 4-FBoz H S
73. (II) 2-FPh cPrCO 2-NO2 S
74. (II) 2-FPh cPrCO 2-NH2 0
75. (II) 2-FPh cPrCO 2-NH2 s
76. (II) 2-FPh cPrCO 2-AcNH 0
77. (II) 2-FPh cPrCO 2-AcNH s
78. (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH 0
79. (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH s
80. (II) 2-FPh cPrCO 2-PivNH s
81. (II) 2-FPh cPrCO 2-ZBocNH 0
82. (II) 2-FPh cPrCO 2-zBocNH s
83. (II) 2-FPh cPrCO 2-HO 0
84. (II) 2-ClPh cPrCO 2-HO s
85. (II) 2-FPh Pm 2-HO s
86. (II) 2-FPh cPrCO 2-HO s
87. (II) 2-FPh cPrCO 2-AcO 0
88. (II) 2-FPh cPrCO 2-AcO s
89. (II) 2-FPh cPrCO 2-PmO 0
90. (II) 2-FPh cPrCO 2-PmO s
91. (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrO o
92. (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrO s
93. (II) 2-FPh cPrCO 2-PivO 0
94. (II) 2-FPh cPrCO 2-PivO s
95. (II) 2-FPh cPrCO 2-VaO s
96. (II) 2-FPh cPrCO 2-HxnO s
97. (II) 2-FPh cPrCO 2-NnnO s
98. (II) 2-FPh cPrCO 2-DcnO s
99. (II) 2-FPh cPrCO 2-PltO s
100. (II) 2-FPh cPrCO 2-BozO s
101. (II) 2-FPh cPrCO 2-zBocO s
102. (II) 2-FPh cPrCO 2-zBuO s
103. (II) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2O s
104. (II) 2-FPh cPrCO 2-MeO s
105. (II) 2-FPh cPrCO 2-EtO s
106. (II) 2-FPh cPrCO 2-MecO s
107. (II) 2-FPh cPrCO 2-EtcO s
108. (II) 2-FPh cPrCO 2-PmNH s
109. (II) 2-FPh cPrCO 2-ZBocO 0
110. (II) 2-FPh Pm 2-NO2 s
111. (Ha) 2-FPh cPrCO O 0
HU 218 785 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Általános képlet R’ R2 R3/Z Y
112. (Ha) 2-ClPh cPrCO 0 S
113. (Ha) 2-FPh Pm 0 s
114. (Ha) 2-FPh cPrCO 0 s
115. (Π) 2-FPh Pm 2-AcO s
116. (II) 2-FPh Pm 2-PmO s
117. (Π) 2-FPh Pm 2-ByrO s
118. (II) 2-FPh Pm 2-PivO s
119. (II) 2-FPh Pm 2-VaO s
120. (II) 2-FPh Pm 2-HxnO s
121. (II) 2-FPh Pm 2-MecO s
122. (II) 2-FPh Pm 2-EtcO s
123. (Π) 2-FPh Pm 2-ZBcO s
124. (II) 2-FPh Pm 2-NH2 s
125. (II) 2-FPh Pm 2-AcNH s
126. (Π) 2-FPh Pm 2-PmNH s
127. (II) 2-FPh Pm 2-ByrNH s
128. (II) 2-FPh Pm 2-ZBocNH s
129. (II) 2-ClPh cPrCO 2-AcO s
130. (II) 2-ClPh cPrCO 2-PmO s
131. (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrO s
132. (II) 2-ClPh cPrCO 2-PivO s
133. (II) 2-ClPh cPrCO 2-VaO s
134. (II) 2-ClPh cPrCO 2-HxnO s
135. (II) 2-ClPh cPrCO 2-MecO s
136. (II) 2-ClPh cPrCO 2-EtcO s
137. (II) 2-ClPh cPrCO 2-ZBocO s
138. (II) 2-ClPh cPrCO 2-NH2 s
139. (II) 2-ClPh cPrCO 2-AcNH s
140. (II) 2-ClPh cPrCO 2-PmNH s
141. (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrNH s
142. (II) 2-ClPh cPrCO 2-ZBocNH s
143. (II) 2-FPh 2-FcPrCO H s
144. (II) 2-FPh 2-FcPrCO H 0
145. (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-OH s
146. (Ha) 2-FPh 2-FcPrCO 0 s
147. (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-AcO s
148. (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-ByrO s
149. (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivO s
150. (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O s
151. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO H s
152. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-OH s
153. (Ila) 2-ClPh 2-FcPrCO 0 s
HU 218 785 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Általános képlet R* R2 R3/Z Y
154. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-AcO S
155. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-ByrO S
156. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivO S
157. (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O s
158. (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO H s
159. (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-OH s
160. (Ha) 2-FPh 2,2-diFcPrCO O s
161. (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-AcO s
162. (Π) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-ByrO s
A felsorolt vegyületek közül a következő sorszámú vegyületek előnyösek: 1., 2., 3., 5., 6., 10., 11., 19.,
20., 21., 22., 23., 24., 28., 29., 32., 33., 34., 35., 36.,
37., 38., 39., 40., 41., 42., 44., 45., 47., 48., 49., 50.,
51., 52., 57., 58., 63., 64., 68., 75., 82., 84., 85., 86.,
88., 90., 92., 94., 95., 96., 97., 98., 99., 101., 102., 103.,
104., 112., 113., 114., 115., 117., 118., 129., 130.,
131., 132., 145., 146., 147., 148., 149., 150., 151.,
152., 153., 154., 155., 156., 157., 158., 159., 160. és 161. Ezek közül a vegyületek közül még inkább előnyösek a következő sorszámúak: 5., 6., 10., 11., 19., 20.,
23., 24., 28., 32., 35., 36., 38., 40., 42., 45., 47., 48.,
49., 50., 84., 85., 86., 88., 90., 92., 94., 95., 96., 97.,
98., 101., 103., 112., 113., 114., 115., 116., 118., 129.,
131., 132., 145., 146., 147., 148., 149., 150., 152.,
154., 155., 156. és 157.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
10. 5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
19. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
20. 5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
88. 2-Acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
90. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(propionil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
92. 2-(Butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
94. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
95. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(valeril-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
96. 5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(hexanoil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
101. 2-(terc-Butoxi-karbonil-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
103.5-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloil-oxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
112. 5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
113. 5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomerje;
114. 5-(a-CikIopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomerje;
129. 2-Acetoxi-5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
146. 5-[a-(2-Fluor-ciklopropil-karbonil)-2-fluor-benzil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomerje;
147. 2-Acetoxi-5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-2fluor-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin. A találmány szerinti vegyületek számos olyan módszerrel előállíthatok, amelyek a hasonló típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból általában jól ismertek. így például az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg X jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése az (I) általános képieméi megadott, míg R3a jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy nitrocsoport - reagáltatunk, egy (le) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3a, n és Y jelentése a korábban megadott - kapva.
Kívánt esetben egy így kapott (le) általános képletű vegyületet egy vagy több, a későbbiekben részletesebben ismertetett reakciónak vetünk alá, hogy az R3a jelentésében lévő hidroxil- vagy nitrocsoportot R3 korábban megadott jelentésén belül egy másik csoporttá alakítsuk.
Ezeket a reagáltatásokat az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R3a, X, Y és n jelentése a korábban megadott.
A reakcióvázlat Al. lépése értelmében valamely (III) általános képletű szubsztituált benzil-halogenidet valamely (IV) általános képletű kondenzált hidropiridilszármazékkal reagáltatjuk, egy (Ic) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk egy közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében.
HU 218 785 Β
A felhasználható bázis jellegét illetően nincs semmilyen specifikus megkötés, az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. A célszerűen alkalmazható bázisokhoz tartoznak például a szerves aminok, így például a trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, pikolin, lutidin, kollidin, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én vagy az 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; alkálifém-alkoholátok, például a nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy a kálium-terc-butilát; alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát; és alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid. Ezek közül az alkálifém-karbonátok előnyösek. Az alkalmazott bázis mennyisége sem lényeges, de általában azt ajánljuk, hogy 1 mól (III) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva 1-5 mól bázist célszerű használni. Ha a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet fölöslegben használjuk, akkor ez is hathat bázisként. Továbbá ha egy szerves amin fölöslegét alkalmazzuk bázisként, akkor ez járulékosan oldószerként is szolgálhat.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre, illetve képes oldani a reagenseket legalábbis egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofüránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont vagy a metil-etilketont; észtereket, például az etil-acetátot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt; nitrileket, például az acetonitrilt; amidokat, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy a hexametilfoszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. Ezek közül az amidok vagy a szulfoxidok előnyösek.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 200 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakció-hőmérséklettől, az alkalmazott reagensek jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a reagáltatás 1-24 órán belül, előnyösebben 2-15 órán belül végrehajtható.
A reagáltatás végrehajtása után az előállítani kívánt (Ic) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például ha a terméket közvetlenül kristályok formájában kapjuk, akkor azok egyszerű szűréssel elkülöníthetők. Alternatív módon egy alkalmas elkülönítési módszer értelmében a reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes elegyet szükség szerint semlegesítjük, ezt követően a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
E reakciósorozat adott esetben végrehajtott második lépésében, azaz az A2. lépésben egy kapott (Ic) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk. E reagáltatás során a következőkben felsorolt reakciók közül egy vagy több mehet végbe:
(1) ha R3a jelentése hidroxilcsoport, e hidroxilcsoport alkilezése vagy acilezése;
(2) ha R3a jelentése nitrocsoport, e nitrocsoport aminocsoporttá átalakítása;
(3) a fenti (2) lépésben kapott aminocsoport acilezése.
Az A2. (1) lépésben a hidroxilcsoport alkilezését vagy acilezését közömbös oldószerben hajtjuk végre, bázis jelenlétében úgy, hogy valamely, R3a helyén hidroxilcsoportot hordozó (Ic) általános képletű vegyületet egy megfelelő alkilező- vagy acilezőszerrel, így például egy alkil-halogeniddel, acil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatok. Ezen utóbbi vegyületek jellege természetesen attól függ, hogy milyen csoportot kívánunk bevinni az (I) általános képletű vegyületbe. Azonban a célszerűen alkalmazható vegyületekre a következőkben néhány példát adunk:
-4 szénatomos alkil-halogenidek, például a metiljodid, etil-bromid, etil-jodid, propil-klorid, propil-bromid, butil-klorid vagy butil-jodid;
1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-halogenidek, például a metoxi-metil-klorid, 1-metoxi-etil-klorid, 2-metoxi-etil-klorid, 1-metoxi-propilklorid, 1-metoxi-butil-klorid, etoxi-metil-klorid, propoxi-metil-klorid, butoxi-metil-klorid, acetoxi-metilklorid, 1-acetoxi-etil-klorid, 2-acetoxi-etil-klorid, 1-acetoxi-propil-klorid, 1-acetoxi-butil-klorid, propioniloxi-metil-klorid, butiril-oxi-metil-klorid, valeril-oximetil-klorid vagy pivaloil-oxi-metil-klorid;
2- 18 szénatomos alkanoil-halogenidek vagy egy megfelelő karbonsav hangyasavval alkotott vegyes savanhidridje, például az acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, butiril-bromid, valeril-klorid, izovaleril-klorid, pivaloil-klorid, hexanoil-klorid, nonanoil-klorid, dekanoil-klorid, lauroil-klorid, palmitoil-klorid, sztearoil-klorid, hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje, ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid vagy vajsavanhidrid; és az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-halogenidek vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szénsavanhidridek, például a metoxi-karbonil-klorid, etoxi-karbonil-klorid, propoxi-karbonil-klorid, izopropoxi-karbonil-klorid, butoxi-karbonil-klorid, terc-butoxi-karbonil-klorid, dimetil-dikarbonát, dietil-dikarbonát, dipropil-dikarbonát, diizopropildikarbonát, dibutil-dikarbonát vagy di-terc-butil-dikarbonát.
A reagáltatáshoz használt bázis nem kritikus, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a molekula többi részére,
HU 218 785 Β és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike hasznosítható. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például a lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy a káliumterc-butilátot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; és alkálifémhidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot. Ezek közül az alkálifém-hidridek előnyösek.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált reagensekre, továbbá a reagenseket legalább egy bizonyos mértékben oldja. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont vagy metil-etilketont; észtereket, például az etil-acetátot; nitrileket, például az acetonitrilt; amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. Ezek közül az amidok előnyösek.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, bár a reakció-hőmérséklet változhat például az (Ic) általános képletű vegyület jellegétől és az oldószertől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a reagensek jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 10 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Az A2. (2) allépésben egy, R3a helyén nitrocsoportot hordozó (Ic) általános képletű vegyületet a megfelelő aminoszármazékká alakítunk, előnyösen közömbös oldószerben egy sav jelenlétében redukálószerrel, például fémporral. A célszerűen alkalmazható redukáló fémporok közé tartozik a vaspor, az ónpor vagy a cinkpor. Ezek közül a vaspor és az ónpor előnyös.
A célszerűen alkalmazható savak közé tartoznak az ásványi savak, például a hidrogén-klorid vagy kénsav; és szerves savak, például az ecetsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav. Ezek közül a hidrogén-klorid vagy az ecetsav előnyös.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a reagenseket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; a reagáltatáshoz a fentiekben említett savak valamelyikét; vagy ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét. Az oldószerek közül előnyösnek tartjuk víz és egy sav elegyének használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, bár a reakció-hőmérséklet változhat a kiindulási (Ic) általános képletű vegyület jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, az alkalmazott reagensek jellegétől és az oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 20 óra, előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul. Ha ezt a reagáltatást szerves savban hajtjuk végre, az A2. (3) allépés szerinti reagáltatás kapcsán a következőkben ismertetésre kerülő savanhidridek valamelyikének jelenlétében, akkor ebben a reagáltatásban amino-acilezett termék képződik.
Az A2. (3) allépés értelmében az aminocsoport acilezését végrehajthatjuk úgy, hogy egy, R3 helyén aminocsoportot hordozó (Ic) általános képletű vegyületet acil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk, 2-18 szénatomos alkanoil-halogeniddel vagy egy megfelelő savnak hangyasavval alkotott vegyes savanhidridjével; vagy az alkoxirészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-halogeniddel. Mindezekre a reagensekre az A2. (1) allépésnél példákat említettünk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást lényegében az Al. lépésnél ismertetett módon hajtjuk végre, az ott felsorolt reakciókörülmények, bázisok és oldószerek alkalmazásával.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különítjük el. így például egy célszerű feldolgozási eljárás értelmében bármilyen oldhatatlan anyagot kiszűrünk, a szűrlethez vizet adunk, a kapott vizes elegyet szükség szerint semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket szokásos módszerekkel tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például egy (I) általános képletű vegyületet egy savval, például hidrogén-kloriddal vagy maleinsawal reagáltathatunk közömbös oldószerben, például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük.
Egy (I) általános képletű optikailag aktív vegyület előállítható úgy, hogy kiindulási anyagként egy megfe11
HU 218 785 Β lelő, optikailag aktív (II) általános képletű benzil-halogenidet használunk, vagy pedig egy (I) általános képletű racém vegyületet optikai rezolválásnak vetünk alá hagyományos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatografálással. A kiindulási anyagok egyikeként használt (IV) általános képletű kondenzált hidropiridilszármazékok ismert vegyületek vagy bármely ismert módszerrel, így például a Podesta, M. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 9 (5), 487-490 (1974) szakirodalmi helyen vagy a 61-246186 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel előállíthatok. Az R3a helyén nitrocsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy a következőképpen előállíthatok: egy, a (IV) általános képletű vegyületnek megfelelő, de R3a helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület (mely könnyen előállítható ismert módon, például a 62-103088 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon) iminocsoportját megvédjük, például a „Protective Groups in Organic Synthesis” című, Greene, T. W. szerkesztésében a John Wiley and Sons kiadó gondozásában megjelent könyvben ismertetett védőcsoportok valamelyikével. A védőcsoport bevitelére szolgáló reakciót az A2. (3) allépésben ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre. A védőcsoport lehet például egy acilcsoport, így például a korábbiakban példaszerűen felsorolt, 1-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok valamelyike. A védett vegyületet azután közömbös oldószerben (amely lehet például egy zsírsav, például ecetsav vagy propionsav, vagy pedig egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy propionsavanhidrid, vagy ezek közül bármely kettő vagy több elegye) egy nitrálószerrel (például füstölgő salétromsavval vagy vízmentes salétromsavval) reagáltatunk alkalmas hőmérsékleten, például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, például 15 perc és 5 óra közötti időn át, majd a reakcióelegyhez végül egy savat (például vizes sósavoldatot vagy vizes kénsavoldatot) adunk alkalmas hőmérsékleten, például 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 15 perc és 5 óra közötti időn át ezen a hőmérsékleten tartjuk a védőcsoport eltávolítása céljából.
A másik kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok, például a következő B), C) és D) reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal.
Ezeknél a reakcióvázlatoknál R1, R2, X és n jelentése a korábban megadott, de R2 dihidro-dioxazinil-csoporttól eltérő;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R5 jelentése a dihidro-dioxazinil-csoport kivételével azonos R2 jelentésével, de a terminális karbonilcsoportot nem tartalmaz.
A B) reakcióvázlat értelmében (Illa) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ezek olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyeknél R2 jelentése dihidrodioxazinil-csoport.
A B) reakcióvázlat B1. lépésében (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy ennek egy ásványi savval alkotott sójával, például hidrokloridjával vagy szulfátjával reagáltatunk közömbös oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban, egy bázis, például egy alkálifém-alkoholát, így például nátrium-metilát, nátriumetilát vagy kálium-tere-butilát jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 150 °C, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas időn át, előnyösen 1-24 órán át, különösen előnyösen 2-15 órán át. A B) reakcióvázlat B2. lépésében valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Xa és Xb egymástól függetlenül halogénatomot jelent - reagáltatunk, egy (VII) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet és az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt. A reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amelynek jellege nem lényeges. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, továbbá alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 200 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben ismertetett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösen 2 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A B) reakcióvázlat B3. lépésében valamely (VII) általános képletű vegyületet egy halogén-imiddel, például N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatunk egy gyökös iniciátor, például benzoil-peroxid jelenlétében, vagy pedig valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy elemi halogénnel, például klórral, brómmal vagy jóddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban, egy (Illa) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és
HU 218 785 Β óra, előnyösen 1 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A C) reakcióvázlat értelmében (Illb) általános képletű vegyületeket, vagyis olyan (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél R2 dihidro-dioxazinil-csoporttól eltérő.
A C) reakcióvázlat Cl. lépésében (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom - magnéziummal reagáltatunk közömbös oldószerben, például egy éterben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, egy Grignard-reagenst kapva. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Egy így kapott Grignardreagenst ezután valamely (XIX), (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R5 és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti elegendőnek bizonyul.
A C) reakcióvázlat C2. lépésében egy (Illb) általános képletű vegyületet állítunk elő a Cl. lépésben kapott (X) általános képletű vegyület halogénezése útján. Ezt a reagáltatást lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, ugyanolyan reagenseket és reakciókörülményeket használva, mint a B) reakcióvázlat B3. lépésében.
A D) reakcióvázlatban a C) reakcióvázlat C2. lépésében kiindulási anyagként hasznosított (X) általános képletű vegyületeknek megfelelő (XIV) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be egy alternatív módszerrel.
A D) reakcióvázlat Dl. lépésében tehát (XIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves savakat, így például az ecetsavat vagy a propionsavat. A reagáltatást továbbá rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra használhatjuk például szerves savak ammóniumsóit, így például az ammónium-acetátot, ammónium-propionátot vagy ammónium-benzoátot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 200 °C, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösen 2 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A D) reakcióvázlat D2. lépésében (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, például cinkkel vagy vassal reagáltatunk közömbös oldószerben, például egy szerves savban, így például ecetsavban vagy propionsavban, víz jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 250 °C, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a reakcióelegyet semlegesítjük, ha kémhatása savas vagy bázikus. Ezt követően a célvegyületet úgy különítjük el, hogy az oldószert ledesztilláljuk, vagy pedig vizet adagolunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással, különösen oszlopkromatografálással.
Alternatív módon ha a célvegyület egy karbonsavszármazék, akkor elkülöníthető a reakcióelegyből a következő módszerrel: a reakcióelegyet meglúgosítjuk, a kapott lúgos elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist semlegesítjük, a célvegyületet ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal végzett extrahálás után elkülönítjük, az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
Az előzőekben ismertetett módszerekkel előállított találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókká és/vagy
HU 218 785 Β fémionokkal alkotott komplexekké alakíthatók az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek, továbbá tautomerjeiknek, sóiknak és komplexeiknek kiváló vérlemezke-aggregálódást gátló hatása van, így ezek a vegyületek igen jó eredményekkel hasznosíthatók trombózis és embólia megelőzésében és kezelésében. A találmány szerinti vegyületeknek ezt a hatását a következő kísérleti példákban mutatjuk be. Ezekben a kísérleti példákban olyan modelleket írunk le, amelyeket a szakirodalomban elfogadtak embereknél és más emlősöknél kifejtett ilyen típusú aktivitás modellezése céljára.
1. kísérleti példa
Vérzési idő meghosszabbítása egereknél
A Japan Charles River Inc. cég által szállított, ICRtörzsbeli hím egereket 10-10 állatból álló kísérleti csoportokba osztjuk. A vizsgálandó hatóanyagból vett mintát 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk, majd orálisan adjuk be a kísérleti állatnak 3 mg/kg dózisban 3 egymást követő napon át, azaz a vérzési teszt megkezdését megelőzően 48 órával, 24 órával és 4 órával. Mindegyik kísérletben mindegyik egeret az e célra szokásosan alkalmazott berendezésben rögzítünk, majd a farkon 5 mm-re a végétől bevágást végzünk. A farok utolsó 2 cm hosszú részét 37 °C-on tartott fiziológiás konyhasóoldatba mártjuk. A vérzés befejeződése időpontjának azt az időpontot tekintjük, amikor már 15 egymást követő másodpercen át vérzés nem észlelhető, és vérzési időként a farok bevágásának időpontja és a vérzés említett jellegű megszűnésének időpontja közötti időt tekintjük. A vérzési időt legfeljebb 5 percen át figyeljük, és ha a vérzés 5 percnél hosszabb időn át folytatódik, akkor a vérzési időt 5 percként (300 másodpercként) adjuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. A kísérletet végrehajtottuk néhány találmány szerinti vegyülettel, valamint két ismert vegyülettel.
Mindegyik találmány szerinti vegyületet a 2. táblázatban a korábbiakban ismertetett 1. táblázatban hozzájuk rendelt sorszámmal, illetve a vegyületek előállítására szolgáló példa számával azonosítunk. Az ismert vegyületek a következők voltak.
A. vegyület: 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin, és
B. vegyület: 5-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin.
2. kísérleti példa
Vérlemezkék aggregálödásának gátlása
A Japan Charles River Inc. cég által szállított, SDtörzsbeli nőstény patkányokat 4-4 állatból álló csoportokba osztjuk. A vizsgálandó hatóanyag mintáját 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendál10 juk, majd orálisan adjuk be a patkányoknak a kísérlet megkezdése előtt 4 órával. Kontrollként 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-oldatot adunk be patkányok kontrollcsoportjának, bármiféle hatóanyag alkalmazása nélkül. A vérlemezkék aggregálódását Lumley P. és
Humphrey, P. P. A. által a J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáljuk, de bizonyos módosításokkal. Az elaltatott patkányok abdominális aortájából 5,4 ml-es vérmintát veszünk 0,6 ml 3,8 vegyes%-os vizes nátrium20 citrát-oldattal, mely antikoagulánsként szolgál. A kapott citráttartalmú vérmintákat küvettákba öntjük, éspedig mindegyik küvettába 1,2 ml-t, majd 1000 fordulat/perc sebességgel 37 °C-on keverést végzünk. 2 percen át tartó előzetes melegítés után mindegyik mintából 0,3 ml-es vérmintát veszünk, majd a vérlemezkéket megszámoljuk „E-4000 Sysmex” márkanevű automatikus vérlemezke-számláló segítségével. Ezt az értéket tekintjük az adagolás előtti vérlemezkeszámnak. Ezután a küvettákból vett 0,9 ml-es vérmintát összekeverjük 0,1 ml
0,05 mólos adenozin-difoszfát (ADP)-oldattal vagy 0,1 ml, 0,06 mg/ml koncentrációjú kollagén-szuszpenzióval a vérlemezkék aggregálödásának kiváltása céljából. Az ADP adagolása után 2 perccel vagy a kollagén adagolása után 4 perccel 0,3 ml-es vérmintát veszünk, majd a vérlemezkéket ismét megszámoljuk. Az utóbb kapott értéket tekintjük az adagolás utáni vérlemezkeszámnak. A vérlemezkék aggregálödásának sebességét a következő egyenletből számítjuk ki:
(vérlemezkék száma adagolás előtt-vérlemezkék száma adagolás után)
--r------100 vérlemezkék száma adagolás előtt
A gátlóhatást a kezelt csoportnál mért %-os gátlásnak a kontrollcsoportnál kapott értékkel való összeha45 sonlítása útján számítjuk ki. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A példa sorszáma A vegyület sorszáma 1. kísérleti példa, A vcizési idő (óra), 3 mg/kg 2. kísérleti példa, %-os gátlás
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
5. 20. 2,20 - 74,2 100
6. 10. 2,13 - 29,3 97,8
12. 19. >2,75 57,1 98,1 -
20. 114. >2,75 98,8 - -
22. 112. 2,30 - - 98,9
23. 88. >2,75 100 - -
HU 218 785 Β
2. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma A vegyület sorszáma 1. kísérleti példa, A vérzési idő (óra), 3 mg/kg 2. kísérleti példa, %-os gátlás
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
25. 92. >2,75 100 - -
26. 94. >2,75 97,6 - -
A. vegyület 1,00 - - 3,7*
B. vegyület 1,80 - 25,7 98,8
* 30 mg/kg dózis.
Terápiás vagy profilaktikus célokra a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk önmagukban, de legtöbbször egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb adalékanyaggal kombinációban. A beadás történhet bármely szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan, és a gyógyászati készítmény jellegét a beadás tervezett módjától függően választjuk meg. így a találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek például porok, granulák, tabletták, kapszulák és injekciók formájában. A beadandó dózis több tényezőtől, elsősorban a betegség jellegétől és súlyosságától, a kezelendő páciens szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a beadás módjától függ, de általában orális beadás esetén 1-1000 mg, előnyösen 100-500 mg-os dózist javasolunk, míg intravénás beadás esetén 0,5-500 mg, előnyösen 5-250 mg nagyságú dózist. A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók egyetlen vagy osztott dózisban, azaz naponta 1-3 alkalommal, a szimptómáktól függően.
A találmányt közelebbről a következőkben ismertetésre kerülő példákkal, míg bizonyos kiindulási anyagok előállítását a példák után következő referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5-(2-Klór-a.-trifluor-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (35. vegyület)
0,39 g (2,6 millimól) 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2cjpiridin-hidroklorid és 0,28 g (2,6 millimól) nátrium-karbonát keverékéhez hozzáadunk 10 ml metilénkloridot, majd az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadjuk 0,67 g (2,2 millimól) 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
Infravörös abszorpciós spektrum (vékony film, omax cm-’), 1685,1705.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13, δ, ppm): 2,90-3,04 (2H, multiplett),
3,90 (1H, triplett, J=6,0 Hz),
4,01 (1H, triplett, J=6,0 Hz),
5,51 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
5,58 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
6,82 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,19 (2H, dublett, J=5,4 Hz),
7,36-7,58 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 360 (M+ +1).
Itt és a továbbiakban a tömegspektrum megadásánál a „Cl” kifejezés kémiai ionizálásra utal.
2. példa
5-[2-Klór-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil]4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (2. vegyület)
2(a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 18. referencíapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-a-(5,6-di35 hidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk, így 77%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,77-2,94 (4H, multiplett),
3,63 (1H, dublett, J=14,4 Hz),
3,79 (1H, dublett, J=14,4 Hz),
3,96-4,02 (1H, multiplett),
4,08-4,14 (1H, multiplett),
4,27-4,32 (1H, multiplett),
4,36-4,42 (1H, multiplett),
4,75 (1H, szingulett),
6,70 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,07 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,20-7,90 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 349 (M+ +1).
2(b) 2,7 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml dietil-éterben, majd a kapott oldaton szobahőmérsékleten gáz alakú hidrogén-kloridot füvatunk át. A ki55 vált kristályokat összegyűjtjük, amikor 2,3 g menynyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 104-107 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C17H17ClN2O2S.HC1.3/2 H2O képlet alapján:
HU 218 785 Β számított: C%=49,52, H%=5,13, N%=6,80; talált: C%=49,81, H%=4,73, N%=6,56.
3. példa
5-[2-Fluor-a.-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzilj4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (1. vegyület)
3(a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-fluor-a-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk, így 50%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,73-2,98 (4H, multiplett),
3,63 (1H, dublett, J=13,8 Hz),
3,79 (1H, dublett, J= 13,8 Hz),
3,95-4,18 (2H, multiplett),
4,23-4,45 (2H, multiplett),
4.61 (1H, szingulett),
6,70 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,09 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,20-7,80 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 333 (M+ + 1).
3(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 81%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 108-112 °C olvadáspontú színtelen por alakjában. Elemzési eredmények a C17Hi7FN2O2S.HCl.H2O képlet alapján:
számított: C%=52,78, H%=5,21, N%=7,24; talált: C%=53,19, H%=4,99, N%=7,16.
4. példa
5-[2,6-Difluor-a-(5,6-dihidro-l, 4,2-dioxazin-3-il)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (3. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,6-difluor-a-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromidot használunk, így 8%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 151-153 °C olvadáspontú színtelen por alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,81-2,93 (4H, multiplett),
3.62 (1H, dublett, J=14,0 Hz),
3,79 (1H, dublett, J= 14,0 Hz),
4,00-4,10 (2H, multiplett),
4,26-4,36 (2H, multiplett),
4,59 (1H, szingulett),
6,70 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,08 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
7,20-7,80 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 351 (M+ + 1).
Elemzési eredmények a Ci7H16F2N2O2S képlet alapján:
számított: C%=58,27, H%=4,60, N%=8,00; talált: C%=58,22, H%=4,61, N%=7,79.
5. példa
5-(2-Klór-o.-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és szulfátsója (20. vegyület) (a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben 2-klór-a-ciklopropilkarbonil-benzil-bromidot használunk. így 66%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,78-0,90 (2H, multiplett),
0,96-1,06 (2H, multiplett),
2,15-2,29 (1H, multiplett),
2,83-2,94 (4H, multiplett),
3,56 (1H, dublett, J=4,3 Hz),
3,72 (1H, dublett, J=4,3 Hz),
5,06 (1H, szingulett),
6,68 (1H, dublett, J=4,9 Hz),
7,06 (1H, dublett, J=4,9 Hz),
7,10-7,70 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (M++1).
5(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyen gáz alakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett ahhoz tömény kénsavoldatot adva. így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület szulfátsóját kapjuk 184-186 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C18Hi8C1NOS.H2SO4 képlet alapján:
számított: C%=50,28, H%=4,69, N%=3,26; talált: C%=50,43, H%=4,53, N%=2,87.
6. példa
5-(2-Fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (10. vegyület)
6(a) 1,85 g (11,13 millimól), a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2butanon 30 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,78 g elemi bróm 15 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezután pedig vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers 2-fluor-a-propionil-benzil-bromidhoz 1,95 g (11,13 millimól) 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhidrokloridot, 3,38 g (24,45 millimól) vízmentes kálium-karbonátot és 30 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez toluolt adunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. IR-spektrum (vékony film, umax cm1): 1715.
HU 218 785 Β
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,03 (3H, triplett, J=7,0 Hz),
2.50 (2H, kvartett, J=7,0 Hz),
2,80-2,95 (4H, multiplett),
3,53 (1H, dublett, J=11,0 Hz),
3,63 (1H, dublett, J=11,0 Hz),
4,75 (1H, szingulett),
6,67 (1H, dublett, 1=5,1 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=5,7 Hz),
7.10- 7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 304 (M+ + 1), 246.
6(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyen gáz alakú hidrogén-klorid átfuvatása helyett ahhoz maleinsavat adva. így 54%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 101-103 °C olvadáspontú színtelen porkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C17Hí8FNOS.C4H4O4.l/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=58,86, H%=5,41, N%=3,27; talált: C%=59,19, H%=5,33, N%=3,19.
7. példa
5-(2-Klór-a-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2cjpiridin és hidrokloridsója (6. vegyület)
7(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-propanont használva. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
IR-spektrum (vékony film, umax cm-1): 1715. NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm):
2,13 (3H, szingulett),
2,70-2,95 (4H, multiplett),
3.50 (1H, dublett, J= 10,0 Hz),
3,70 (1H, dublett, J=10,0 Hz),
4,93 (1H, szingulett),
6,65 (1H, dublett, J=5,7 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=7,5 Hz),
7.10- 7,75 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 306 (M+ + 1), 262.
7(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 98-101 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci6H16C1NOS.HC1.1/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=54,70, H%=5,16, N%=3,98; talált: C%=55,09, H%=4,97, N%=3,80.
8. példa
5-(2-Klór-<x-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (11. vegyület)
8(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben all. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-butanont használva. így 32%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,05 (3H, triplett, J=6,5 Hz),
2,31-2,58 (2H, multiplett),
2.75- 2,58 (4H, multiplett),
3,48 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
3,68 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
4,97 (1H, szingulett),
6,65 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7.10- 7,65 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 320 (M+ + 1).
7(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 25%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 110-115 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C17H18C1NOS.HC1.H2O képlet alapján:
számított: C%=54,55, H%=5,92, N%=3,74; talált: C%=54,39, H%=5,59, N%=3,73.
9. példa
5-(2-Klór-a-hexanoil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (45. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-klór-fenil)-2-heptanont használva. így 10%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,90 (3H, triplett, J=7,6 Hz),
1.10- 1,60 (6H, multiplett),
2,40 (2H, triplett, J=8,0 Hz),
2.75- 3,00 (4H, multiplett),
3,50 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
3,70 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
5,00 (1H, szingulett),
6,65 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7.10- 7,60 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 362 (M+ +1), 262.
70. példa
5-(2-Fluor-a-acetil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (5. vegyület)
10(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben l-(2-fluor-fenil)-2-propanont használva. így 55%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
IR-spektrum (vékony film, umax cm-1): 1715. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,18 (3H, szingulett),
2,80-2,95 (4H, multiplett),
HU 218 785 Β
3.55 (1H, dublett, J=12,0 Hz),
3.65 (1H, dublett, J=12,0 Hz),
4.72 (1H, szingulett),
6.65 (1H, dublett, J=5,5 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=5,5 Hz),
7.10- 7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 290 (M+ + 1), 246.
10(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gáz alakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 61 %-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 104-106 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C16H16FNOS.C4H4O4.l/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=57,96, H%=5,10, N%=3,38; talált: C%=58,36, H%=4,94, N%=3,39.
11. példa
5-(2-Fluor-a.-ciklobutil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (32. vegyület) (a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklobutil-(2-fluor-benzil)-ketont használva. így 24%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1.70- 2,55 (6H, multiplett),
2,80-3,00 (4H, multiplett),
3,50 (1H, dublett, J=11,0 Hz),
3,62 (1H, dublett, J= 11,0 Hz),
3.70- 3,90 (1H, multiplett),
4.73 (1H, szingulett),
6,65 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7.10- 7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 330 (M+ + 1), 246.
l(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gáz alakú hidrogén-klorid átfuvatása helyett. így 57%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 99-104 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a
C16H16FNOS.C4H4O4.l/2 H2O képlet alapján: számított: C%=60,78, H%=5,54, N%=3,08;
talált: C%=60,97, H%=5,48, N%=2,94.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1.70- 2,30 (6H, multiplett),
3.10- 3,30 (4H, multiplett),
3,68-3,82 (1H, multiplett),
4.30 (2H, széles szingulett),
5.55 (1H, szingulett),
6.30 (2H, szingulett),
6,72 (1H, dublett, J=6,5 Hz),
7,20 (1H, dublett, J=6,5 Hz),
7,25-7,60 (4H, multiplett).
12. példa
5-(2-Fluor-<x-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (19. vegyület
12(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklopropil-(2-fluor-benzil)-ketont használva. így 69%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,78-0,90 (2H, multiplett),
0,98-1,11 (2H, multiplett),
2,22-2,34 (1H, multiplett),
2,72-2,98 (4H, multiplett),
3,58 (1H, dublett, J=4,2 Hz),
3.68 (1H, dublett, J=4,2 Hz),
4,85 (1H, szingulett),
6.68 (1H, dublett, J=4,9 Hz),
7,06 (1H, dublett, J=4,9 Hz),
7,20-7,60 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 316 (M+ + 1), 246.
12(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 75%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 171-173 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C18H18FNOS.HC1 képlet alapján:
számított: C%=61,44, H%=5,44, N%=3,98; talált: C%=61,37, H%=5,74, N%=3,85.
13. példa
5-(2-Fluor-o.-butiril-benzil)-l, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (36. vegyület)
13(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2-pentanont használva. így 41 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,82 (3H, triplett, J=9,5 Hz),
1,45-1,70 (2H, multiplett),
2,41 (2H, triplett, J=8,0 Hz),
2,75-2,95 (4H, multiplett),
3,55 (1H, dublett, J= 13,0 Hz),
3,62 (1H, dublett, J=13,0 Hz),
4,75 (1H, szingulett),
6,65 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,10-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 318 (M+ +1), 246.
13(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gáz alakú hidrogén-klorid átfúvatása helyett. így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 89-90 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
HU 218 785 Β
Elemzési eredmények a C18H2oFNOS.C4H404 képlet alapján:
számított: C%=60,96, H%=5,58, N%=3,23; talált: C%=60,69, H%=5,43, N%=3,01.
14. példa
5-(2-Fluor-o.-valeril-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (40. vegyület)
14(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2-hexanont használva. így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,83 (3H, triplett, J=8,0 Hz),
1,12-1,35 (2H, multiplett),
1,40-1,70 (2H, multiplett),
2,45 (2H, triplett, J=8,2 Hz),
2,60-2,90 (4H, multiplett),
3,52 (1H, dublett, J=14,0 Hz),
3.65 (1H, dublett, J=14,0 Hz),
4,75 (1H, szingulett),
6.65 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7.10- 7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (M+ +1), 246.
14(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reakcióelegyhez maleinsavat adva gáz alakú hidrogén-klorid átíuvatása helyett. így 26%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 92-93 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C19H22FNOS.C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=61,73, H%=5,86, N%=3,13; talált: C%=61,38, H%=5,88, N%=2,59.
15. példa
5-(2-Fluor-a-pivaloil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (42. vegyület)
15(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-3,3-dimetil-2-butanont használva. így 87%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,10 (9H, szingulett),
2,74-3,00 (4H, multiplett),
3,55 (1H, dublett, J=15,0 Hz)
3.66 (1H, dublett, J=15,0 Hz),
5,23 (1H, szingulett),
6,63 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,03 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7.10- 7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (M+ + 1), 246.
15(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 34%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 85-90 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában. Elemzési eredmények a Q9H22FNOS.HCl.H2O képlet alapján:
számított: C%=59,14, H%=6,23, N%=3,63; talált: C%=58,99, H%=6,57, N%=3,17.
16. példa
5-[2-Klór-a-(4-fluor-benzoil)-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (57. vegyület)
16(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-benzil 4-fluor-fenil ketont használva. így 58%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2.80- 3,00 (4H, multiplett),
3.63 (1H, dublett, J=16,0 Hz),
3.80 (1H, dublett, J=16,0 Hz),
5.80 (1H, szingulett),
6.63 (1H, dublett, J=6,0 Hz),
7,00-7,60 (6H, multiplett),
7,95-8,15 (2H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 386 (M+ + 1), 262.
16(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 121-130 °C olvadáspontú sárgásbarna por alakjában. Elemzési eredmények a C2iH17ClFNOS.HCl.H2O képlet alapján:
számított: C%=58,47, H%=4,44, N%=3,25; talált: C%=58,25, H%=4,86, N%=3,48.
17. példa
5-(2-Fluor-a-izobutiril-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és maleátsója (38. vegyület)
17(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2-fluor-benzil)-izopropil-ketont használva. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,95 (3H, dublett, J=7,0 Hz),
1,10 (3H, dublett, J=7,0 Hz),
2,60-2,80 (1H, multiplett),
2.80- 2,95 (4H, multiplett),
3,50 (1H, dublett, J=ll,0 Hz),
3.65 (1H, dublett, J=11,0 Hz),
4,90 (1H, szingulett),
6.65 (1H, dublett, J=5,7 Hz),
7,05 (1H, dublett, J=5,7 Hz),
7,10-7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 318 (M+ +1), 246.
17(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva, illetve a reak19
HU 218 785 Β cióelegyhez maleinsavat adva gáz alakú hidrogén-klorid átfüvatása helyett. így 42%-os hozammal a cím szerinti vegyület maleátsóját kapjuk 96-98 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C18H2oFNOS.C4H404 képlet alapján:
számított: C%=61,02, H%=5,59, N%=3,23; talált: C%=60,74, H%=5,52, N%=3,23.
18. példa
5-(2-Fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-nitro4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (73. vegyület)
18(a) A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, l-(2-fluor-fenil)-2-butanon helyett ekvivalens mennyiségben a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított ciklopropil-(2-fluor-benzil)-ketont, illetve 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidroklorid helyett a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így 72%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,82-0,92 (2H, multiplett),
1,01-1,11 (2H, multiplett),
2,00-2,20 (1H, multiplett),
2,75-3,05 (4H, multiplett),
3,61 (2H, szingulett),
4,91 (1H, szingulett),
7,10-7,45 (4H, multiplett),
7,55 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 361 (M+ + 1), 291.
18(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 79%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 161-168 °C olvadáspontú sárgásbarna por alakjában. Elemzési eredmények a C18H17FN2O3S.HC1 képlet alapján:
számított: C%=54,47, H%=4,57, N%=7,06; talált: C%=54,47, H%=4,63, N%=6,89.
19. példa
5-(2-Fluor-a.-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (68. vegyület)
19(a) A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhidroklorid helyett a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4,5,6,7-tetrahidro-furo[3,2-c]piridinhidrokloridot használva. így 21%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,75-0,95 (2H, multiplett),
0,98-1,10 (2H, multiplett),
2,15-2,31 (1H, multiplett),
2,65-3,05 (4H, multiplett),
3,40-3,60 (2H, multiplett),
4,90 (1H, szingulett),
6,15 (1H, dublett, J=5,0 Hz),
7,05-7,55 (5H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 300 (M+ + 1), 230.
19(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 39%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 154-155 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C18H18FNO2S.HC1 képlet alapján:
számított: C%=64,38, H%=5,70, N%=4,17; talált: C%=64,37, H%=5,80, N%=4,19.
20. példa
5-(2-Fluor-o.-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (114. vegyület)
20(a) A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így 32%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. Ha ehhez a vegyülethez diizopropil-étert adunk kristályosodás előidézése céljából, akkor 123-125 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
A kapott 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin (114. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint (86. vegyület) tartalmaz, amelytől nem lett elkülönítve.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,75-0,96 (2H, multiplett),
0,99-1,14 (2H, multiplett),
1,83-2,01 (1H, multiplett),
2,02-2,17 (1H, multiplett),
2,25-2,45 és 2,47-2,62 (együtt 2H, mindegyik multiplett),
2.85 és 3,10 (együtt 2H, mindegyik dublett, J=12,0 Hz),
3,88-4,01 és 4,03-4,16 (együtt 2H, mindegyik multiplett),
4.85 és 4,89 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
6,03 és 6,06 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7,10-7,45 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (M++1), 262.
Elemzési eredmények a ClgH18FNO2S képlet alapján: számított: C%=65,23, H%=5,48, N%=4,23;
talált: C%=65,09, H%=5,55, N%=4,20.
20(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 104-109 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
21. példa
5-(2-Fluor-a.-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (113. vegyület) (a) A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ciklopropil-(2-fluor-benzil)-ke20
HU 218 785 Β tón helyett ekvivalens mennyiségben a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)2-butanont használva. így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként.
A kapott 5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin (113. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint (85. vegyület) tartalmaz. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,00 (3H, triplett, J=9,l Hz),
1,82-1,98 (1H, multiplett),
2.25- 2,50 (4H, multiplett),
2,85 és 3,05 (együtt 2H, mindegyik dublett, J=14,0 Hz),
3,84-3,95 és 4,04-4,17 (együtt 2H, mindegyik multiplett),
4,72 és 4,76 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
6,03 és 6,07 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7,15-7,40 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 320 (M+ + 1), 262.
l(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 78%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 110-115 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
22. példa
5-(2-Klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin (112. vegyület)
Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként. Ha ehhez a vegyülethez diizopropilétert adunk kristályosodás előidézése céljából, akkor 8%-os hozammal 119-123 °C olvadáspontú halványbarna kristályokat kapunk.
A kapott 5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin (112. vegyület) feltételezésünk szerint kis mennyiségű tautomer 5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint (84. vegyület) tartalmaz.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,75-1,10 (4H, multiplett),
1.75- 2,10 (2H, multiplett),
2.25- 2,70 (2H, multiplett),
2,90-3,30 (2H, multiplett),
3.75- 4,20 (2H, multiplett),
5,09 és 5,10 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
5,98 és 6,07 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7,10-7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 348 (M+ + l), 278.
23. példa
2-Acetoxi-5-(2-fluor-a.-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (88. vegyület) ml dimetil-formamid és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldunk 2,6 g (7,8 millimól) a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2cjpiridint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,35 g (8,6 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, majd ezután 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal négyszer mosást végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott sárga olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 65%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 120-121,5 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr) umax cnr>): 1758,1704. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-0,95 (2H, multiplett),
0,99-1,16 (2H, multiplett),
2.27 (3H, szingulett),
2,21-2,34 (1H, multiplett),
2,70-2,95 (4H, multiplett),
3,47 (1H, dublett, J=15,0 Hz),
3,57 (1H, dublett, J=15,0 Hz),
4,83 (1H, szingulett),
6.27 (1H, szingulett),
7,10-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 374 (M++1), 304.
Elemzési eredmények a C20H20FNO3S képlet alapján: számított: C%=64,32, H%=5,40, N%=3,75;
talált: C%=64,46, H%=5,39, N%=3,73.
24. példa
2-(Propionil-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (90. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben propionsavanhidridet használunk. így 16%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 101-102 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr) umax cm->): 1705,1760. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,75-0,90 (2H, multiplett),
0,90-1,10 (2H, multiplett),
1,21 (3H, triplett, J=6,7 Hz),
2,15-2,37 (1H, multiplett),
2,55 (2H, kvartett, J=6,7 Hz),
2,65-2,95 (4H, multiplett),
3,40-3,60 (2H, multiplett),
4,80 (1H, szingulett),
6,25 (1H, szingulett),
7,05-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 388 (M+ + 1), 318.
Elemzési eredmények a C21H22FNO3S képlet alapján:
HU 218 785 Β számított: C%=65,10, H%=5,72, N%=3,61; talált: C%=64,80, H%=5,72, N%=3,61.
25. példa
2-(Butiril-oxi)-5-(2-fluor-a.-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (92. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben vajsavanhidridet használunk. így 39%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 84-85 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr) umax cm-'): 1756,1706. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,75-1,10 (7H, multiplett),
1,65-1,85 (2H, multiplett),
2,21-2,34 (1H, multiplett),
2,49 (2H, triplett, J=7,0 Hz),
2.70- 3,00 (4H, multiplett),
3,52 (2H, széles triplett, J=16,0 Hz),
4.82 (1H, szingulett),
6.25 (1H, szingulett),
7,05-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 402 (M+ + 1), 332.
Elemzési eredmények a C22H24FNO3S képlet alapján: számított: C%=65,81, H%=6,03, N%=3,49;
talált: C%=65,92, H%=5,91, N%=3,41.
26. példa
2-(Pivaloil-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (94. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben pivalinsavanhidridet használunk. így 44%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 91-94 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr) omax cm-1): 1749,1700. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,79-0,92 (2H, multiplett),
0,98-1,09 (2H, multiplett),
1,31 (9H, szingulett),
2,23-2,36 (1H, multiplett),
2.70- 2,95 (4H, multiplett),
3,47 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
3,58 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
4.83 (1H, szingulett),
6.26 (1H, szingulett),
7,05-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 416 (M+ + l), 346.
Elemzési eredmények a C23H26FNO3S képlet alapján: számított: C%=66,48, H%=6,31, N%=3,37;
talált: C%=66,21, H%=6,40, N%=3,38.
27. példa
2-(Nonanoil-oxi)-5-(2-fluor-o.-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (97. vegyület) ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g (3,0 millimól), a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridint, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben a megadott sorrendben 0,18 g (4,5 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 0,82 ml (4,5 millimól) nonanoil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, majd először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott sárga olajat petroléterből kristályosítjuk. így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 45-48 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-1,80 (19H, multiplett),
2,21-2,32 (1H, multiplett),
2,53 (2H, triplett, J=7,5 Hz),
2.70- 2,95 (4H, multiplett),
3,48 (1H, dublett, J= 15,0 Hz),
3,57 (1H, dublett, J= 15,0 Hz),
4.84 (1H, szingulett),
6,27 (1H, szingulett),
7,05-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 472 (M+ + 1), 402.
Elemzési eredmények a C27H34FNO3S képlet alapján: számított: C%=68,76, H%=7,27, N%=2,97;
talált: C%=68,56, H%=7,49, N%=2,97.
28. példa
2-(Dekanoil-oxi)-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (98. vegyület)
28(a) A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, nonanoil-klorid helyett ekvivalens mennyiségben dekanoil-kloridot használva. így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-1,80 (21H, multiplett),
2,18-2,32 (1H, multiplett),
2,52 (2H, triplett, J=7,5 Hz),
2.70- 2,97 (4H, multiplett),
3,50 (1H, dublett, J=14,5 Hz)
3,59 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
4.85 (1H, szingulett),
6,26 (1H, szingulett),
7,20-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 486 (M+ + 1), 416.
28(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet, illetve oldószerként dietiléter helyett diizopropil-étert használva. így 81%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 62-64 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában.
HU 218 785 Β
Elemzési eredmények a C28H36FNO3S.HC1 képlet alapján:
számított: C%=64,41, H%=7,14, N%=2,68; talált: C%=64,12, H%=7,05, N%=2,63.
29. példa
2-(Palmitoil-oxi)-5-(2-fluor-(t-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (99. vegyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, nonanoil-klorid helyett ekvivalens menynyiségben palmitoil-kloridot használva. így 21%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 66-68 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-1,80 (33H, multiplett),
2.20- 2,32 (1H, multiplett),
2,51 (2H, triplett, J=7,5 Hz),
2,70-2,95 (4H, multiplett),
3,48 (1H, dublett, J=15,0 Hz),
3,58 (1H, dublett, J=15,0 Hz),
4,84 (1H, szingulett),
6.26 (1H, szingulett),
7,10-7,55 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 570 (M+ + 1), 500.
Elemzési eredmények a C34H48FNO3S képlet alapján:
számított: C%=71,66, H%=8,49, N%=2,46; talált: C%=71,72, H%=8,62, N%=2,43.
30. példa
2-(terc-Butoxi-karbonil-oxi)-5-(2-fluor-a.-ciklopropilkarbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (101. vegyület)
A 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben di-terc-butil-dikarbonátot használva. így 15%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-99 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-0,90 (2H, multiplett),
0,98-1,09 (2H, multiplett),
1,55 (9H, szingulett),
2.20- 2,34 (1H, multiplett),
2,70-2,95 (4H, multiplett),
3,40-3,60 (2H, multiplett),
4,83 (1H, szingulett),
6.27 (1H, szingulett),
7,07-7,52 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 432 (M+ + l), 362.
Elemzési eredmények a C23H26FNO4S képlet alapján:
számított: C%=64,02, H%=6,07, N%=3,25; talált: C%=63,57, H%=6,03, N%=3,27.
31. példa
2-Amino-5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (75. vegyület)
0,4 g, a 18. példában ismertetett módon előállított 5(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-nitro-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhez keverés közben hozzáadunk 5 ml sósavoldatot, majd 0,23 g ónport, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot eltávolítjuk, míg a vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd dietiléterből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületnek ón(IV)-kloriddal alkotott komplexét kapjuk 7%-os hozammal halványsárga por alakjában.
NMR-spektrum (CD3OD, δ, ppm):
0,95-1,05 (2H, multiplett),
1,20-1,35 (2H, multiplett),
1,85-1,99 (1H, multiplett),
3,60-3,80 (2H, multiplett),
6,07 (1H, szingulett)
7,35-7,80 (4H, multiplett).
32. példa
2-(Acetil-amino)-5-(2-fluor-a.-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (77. vegyület)
1.85 g (5,13 millimól), a 18. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonilbenzil)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin 20 ml ecetsav és 2 ml ecetsavanhidrid elegyével készült oldatához hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 1,85 g vasport, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és kloroformot adunk, majd nátrium-karbonáttal semlegesítést végzünk. A kicsapódott szervetlen sót kiszűrjük, a visszamaradó szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist és az extraktumot összeöntjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etilacetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,86 g mennyiségben a terméket kapjuk. Ezt azután diizopropil-éterből kristályosítjuk, 1,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 155-159 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,78-0,94 (2H, multiplett),
0,98-1,12 (2H, multiplett),
2,17 (3H, szingulett),
2,15-2,32 (1H, multiplett),
2,70-2,99 (4H, multiplett),
3,50 (1H, dublett, J= 11,4 Hz),
3,60 (1H, dublett, J= 11,4 Hz),
4.86 (1H, szingulett),
6,27 (1H, szingulett),
7,10-7,55 (4H, multiplett).
7,80-8,00 (1H, széles szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 373 (M+ + l), 303.
Elemzési eredmények a C20H21FN2O2S képlet alapján:
számított: C%=64,49, H%=5,68, N%=7,52; talált: C%=64,38, H%=5,50, N%=7,38.
HU 218 785 Β
33. példa
2-(Butiril-amino)-5-(2-fluor-ct-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (79. vegyület)
A 32. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, ecetsav és ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségekben vajsavat és vajsavanhidridet használva. így 61%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 154-157 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,78-0,94 (2H, multiplett),
0,90-1,10 (5H, multiplett),
1,65-1,82 (2H, multiplett),
2,21-2,39 (3H, multiplett),
2,69-2,95 (4H, multiplett),
3,47 (1H, dublett, J=11,4 Hz),
3,56 (1H, dublett, J= 11,4 Hz),
4,81 (1H, szingulett),
6,25 (1H, szingulett),
7,10-7,60 (4H, multiplett).
7,70 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 401 (M+ + l), 331.
Elemzési eredmények a C22H25FN2O2S képlet alapján: számított: C%=65,97, H%=6,29, N%=6,99;
talált: C%=65,95, H%=6,36, N%=6,95.
34. példa
Optikailag aktív 5-(2-fluor-a.-ciklopropil-karbonilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (19. vegyület)
0,3 g, a 12. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-cjpiridint folyadékkromatográfiás szeparálásnak vetünk alá DAICEL CHIRALPAC AD márkanevű, 1 cmx25 cm méretű oszlopon, eluálószerként hexán, izopropanol és dietil-amin 1000:40:1 térfogatarányú elegyét, 35 °C oszlophőmérsékletet és 4 ml/perc nagyságú átfolyási sebességet alkalmazva, így egyrészt egy A optikailag aktív izomer [retenciós idő: 8,3 perc, fajlagos forgatóképesség [a]2D5: -109,4° (c=l,80%, kloroform)], másrészt egy B optikailag aktív izomer [retenciós idő: 9,9 perc, fajlagos forgatóképesség [a]2D5: +100,1° (c = l,90%, kloroform)] különíthető el.
Az A és a B izomereket külön-külön feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatokon gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. így 0,13 g és 0,12 g mennyiségben az A, illetve a B izomer hidrokloridsóját kapjuk fehér kristályok formájában.
A izomer hidrokloridsója
Olvadáspont: 106-110 °C.
Elemzési eredmények a ClgHlgFNOS.HC1.3/4 H2O képlet alapján:
számított: C%=59,17, H%=5,65, N%=3,83; talált: C%=59,06, H%=5,74, N%=3,90.
B izomer hidrokloridsója
Olvadáspont: 105-110 °C.
Elemzési eredmények a C]8H18FNOS.HCl.l/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=59,91, H%=5,59, N%=3,88; talált: C%=59,80, H%=5,84, N%=3,79.
35. példa
2-(Pivaloil-oxi-metoxi)-5-(2-jluor-<x-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]piridin (103. vegyület) ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g (3,0 millimól), a 20. példában ismertetett módon előállított 5-(2-fluor-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridint, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 100 mg (0,6 millimól) kálium-jodidot és 0,13 g (3,3 millimól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át kevetjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,43 ml (3,0 millimól) pivaloil-oxi-metil-klorid 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml etil-acetátot adunk, majd 5050 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 15%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR-spektrum (vékony film, umax cm-1) 1715, 1702. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,79-0,93 (2H, multiplett),
0,99-1,14 (2H, multiplett),
1,22 (9H, szingulett),
2,18-2,31 (1H, multiplett),
2.65- 2,95 (4H, multiplett),
3,44 (1H, dublett, J=15,5 Hz),
3,55 (1H, dublett, J= 15,5 Hz),
4,84 (1H, szingulett),
5,57 (2H, szingulett),
6,04 (1H, szingulett),
7,05-7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 446 (M+ + 1), 376.
36. példa
2-Metoxi-5-(2-fluor-<x-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin és hidrokloridsója (104. vegyület)
36(a) A 35. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, pivaloil-oxi-metil-klorid és kálium-jodid helyett ekvivalens mennyiségben metiljodidot használva. így 45%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-0,92 (2H, multiplett),
1,00-1,10 (2H, multiplett),
2,20-2,36 (1H, multiplett),
2.65- 2,96 (4H, multiplett),
3,42 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
3,55 (1H, dublett, J=14,5 Hz),
HU 218 785 Β
3.80 (3H, szingulett),
4,82 (1H, szingulett),
5.80 (1H, szingulett),
7.10- 7,60 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 346 (M+ + 1), 276.
36(b) A 2. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított cím szerinti vegyületet használva. így 78%-os hozammal a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 102-106 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C19H20FNO2S.HCl.l/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=58,38, H%=5,67, N%=3,58; talált: C%=58,08, H%=5,77, N%=3,53.
37. példa
5-[2-Fluor-u-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil]-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin (146. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhidroklorid és 2-klór-a-trifluor-acetil-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot, illetve 2fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil-bromidot használunk. így 31 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
Az így kapott 5-[2-fluor-a-(2-fluor-ciklopropilkarbonil)-benzil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]piridinről (146. vegyület) feltételezhető, hogy kis mennyiségben 5-[2-fluor-a-(2-fluor-ciklopropilkarbonil)-benzil]-2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint (145. vegyület) tartalmaz, amelytől nem lett elkülönítve.
IR-spektrum (folyékony film, umax cm-1): 1680. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,48-1,55 (2H, multiplett),
1,85-2,01 (1H, multiplett),
2,30-2,51 (2H, multiplett),
2,53-2,90 (1H, multiplett),
3,00-3,20 (2H, multiplett),
3,83-4,01 és 4,03-4,18 (együtt 2H, mindegyik multiplett),
4,46-4,60 és 4,79-4,92 (együtt 2H, mindegyik multiplett),
6,05 és 6,09 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7.10- 7,45 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 350 (M+ +1), 262.
1. referenciapélda
3-(2-Klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin
5,0 g (29,3 millimól) (2-klór-fenil)-ecetsav és 0,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 50 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd 3,1 g (44 millimól) hidroxil-aminhidrokloridot és ezután 2,1 g nátrium-metilátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd 14,2 g (103 millimól) kálium-karbonátot és 5,1 ml 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá, végül 15 ml vizet adagolunk.
Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 10 órán át forraljuk, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,67 (2H, szingulett),
4,05 (2H, triplett, J=4,2 Hz),
4.29 (2H, triplett, J=4,2 Hz),
7,10-7,40 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 212 (M+ + l), 176.
2. referenciapélda
3-(2-Fluor-benzil)-5,6-dihidro-l, 4,2-dioxazin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-fenil-ecetsav helyett ekvivalens mennyiségben 2-fluor-fenil-ecetsavat használunk. így 45%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 196 (M+ + l), 109.
3. referenciapélda
3-(2,6-Difluor-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-fenil-ecetsav helyett ekvivalens mennyiségben 2,6-difluor-fenil-ecetsavat használunk. így 45%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,61 (2H, szingulett),
4,04 (2H, triplett, J=4,l Hz),
4.30 (2H, triplett, J=4,l Hz),
6,80-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 214 (M++1), 127.
4. referenciapélda (2-Klór-benzil)-ciklopropil-keton
0,45 g (18,5 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 10 ml vízmentes dietil-étert, majd az így kapott keverékhez keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 2,0 ml (15,4 millimól) 2-klór-benzil-bromid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 30 perc leforgása alatt 1,1 ml ciklopropil-cianid 10 ml dietil-éterrel készült oldatához. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 15 percen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
HU 218 785 Β
A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR-spektrum (folyékony film, omax cm-1): 1695. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,86-0,92 (2H, multiplett),
1,06-1,12 (2H, multiplett),
1,96-2,02 (1H, multiplett),
3,98 (2H, szingulett),
7,10-7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195(M+ + 1), 159.
5. referenciapélda
1- (2-Fluor-fen il)-2-pentanon
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben
2- fluor-benzil-bromidot és butil-cianidot használunk, így 36%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,90 (3H, triplett, J=8,0 Hz),
1,52-1,73 (2H, multiplett),
2,45 (2H, triplett, J=8,0 Hz),
3,70 (2H, szingulett),
7,00-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 181 (M+ + l), 109.
6. referenciapélda l-(2-Fluor-fenil)-2-hexanon
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2fluor-benzil-bromidot és pentil-cianidot használunk, így 46%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,90 (3H, triplett, J=8,0 Hz),
1,20-1,39 (2H, multiplett),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
2,50 (2H, triplett, J=8,0 Hz),
3,70 (2H, szingulett),
7,00-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195 (M+ + l), 109.
7. referenciapélda
1- (2-Fluor-fenil)-3,3-dimetil-2-butanon
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben
2- fluor-benzil-bromidot és terc-butil-cianidot használunk. így 42%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1, 25 (9H szingulett),
3,80 (2H szingulett),
7,00-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 195 (M+ + 1), 109.
8. referenciapélda Ciklopropil-(2-fluor-benzil)-keton
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben 2-fluor-benzil-bromidot használunk. így 70%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,82-0,98 (2H, multiplett),
1,03-1,17 (2H, multiplett),
1,92-2,06 (1H, multiplett),
3,86 (2H, szingulett),
7,10-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 179 (M+ +1).
9. referenciapélda l-(2-Fluor-fenil)-2-butanon
9(a) l-(2-Fluor-fenil)-2-nitro-l-butén
4.73 g (38,11 millimól) 2-fluor-benzaldehid, 4,41 g (49,49 millimól) nitro-propán és 3,23 g (41,90 millimól) ammónium-acetát keverékéhez 30 ml ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és dietíl-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd xilolt adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson az elegyet bepároljuk. így 7,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,25 (3H, triplett, J=6,5 Hz),
2,80 (2H, kvartett, J=6,5 Hz),
7,00-7,60 (4H, multiplett),
8,03 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 196 (M+ + 1), 149.
9(b) l-(2-Fluor-fenil)-2-butanon
7,4 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-(2-fluor-fenil)-2-nitro-l-buténhez hozzáadunk 100 ml 90 térfogat %-os vizes ecetsavat, majd a kapott oldathoz melegítés közben kis adagokban 12,11 g (190 millimól) cinkport adunk. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a kivált kristályokat kiszűqük, majd toluollal mossuk. A szűrletet a toluolos mosóoldattal egyesítjük, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluolt használva. így 1,85 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványbama olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,05 (3H, triplett, J=7,0 Hz),
2,53 (2H, kvartett, J=7,0 Hz),
3.73 (2H, szingulett),
7,00-7,40 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 167 (M+ + 1), 109.
10. referenciapélda
- (2-Klór-fenil)-2-propan on
HU 218 785 Β
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid és nitropropán helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klórbenzaldehidet és nitro-etánt használunk. így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,20 (3H, szingulett),
3,85 (2H, szingulett),
7,15-7,45 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 169(M+ + 1), 125.
11. referenciapélda l-(2-Klór-fenil)-2-butanon
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid helyett ekvivalens mennyiségben 2-klór-benzaldehidet használunk. így 17%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 183 (M+ + 1), 125.
12. referenciapélda l-(2-Klór-fenil)-2-heptanon
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzaldehid és nitropropán helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzaldehidet és nitro-hexánt használunk. így 17%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,90 (3H, triplett, J=8,0 Hz),
1.20- 1,40 (4H, multiplett),
1,50-1,70 (2H, multiplett),
2,50 (2H, triplett, J=8,0 Hz),
3,80 (2H, szingulett),
7.20- 7,60 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 225 (M+ + 1), 125.
13. referenciapélda Ciklobutil-(2-fluor-benzil)-keton
1,06 g (44 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 20 ml vízmentes di etil-étert, majd az így kapott keverékhez keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 7,56 g (40 millimól) 2-fluor-benzil-bromid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd lassan, 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk
4,74 g (40 millimól) ciklobután-karbonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához metanolból és szárazjégből álló fürdőben való hűtés közben. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet és 150 ml dietil-étert adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,65-2,40 (6H, multiplett),
3,31-3,48 (1H, multiplett),
3,67 (2H, szingulett),
7,00-7,30 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 193 (M+ + l), 137.
14. referenciapélda
5-Klór-l-(2-klór-fenil)-2-pentanon
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzil-bromid és ciklobután-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzil-bromidot és 4-klór-butiril-kloridot használunk. így 79%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,96-2,15 (2H, multiplett),
2,69 (2H, triplett, J=7,7 Hz),
3,56 (2H, triplett, J=7,7 Hz),
3,86 (2H, szingulett),
7,10-7,50 (4H, multiplett).
75. referenciapélda l-(2-Klór-fenil)-3,3,3-trifluor-2-propanon
0,9 g (37,0 millimól) fémmagnéziumhoz hozzáadunk 10 ml vízmentes dietil-étert, majd az így kapott keverékhez intenzív keverés közben lassan, 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,9 ml (30,8 millimól) 2-klór-benzil-klorid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 4,3 ml (30,8 millimól) trifluor-ecetsavanhidrid 40 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához -70 °C-on. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 10:2 térfogatarányú elegyét használva, így 5,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
4,16 (2H, szingulett),
7,10-7,50 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 223 (M++1), 125.
16. referenciapélda
2-Klór-(a-trifluor-acetil)-benzil-bromid
2,0 g (9,0 millimól) l-(2-klór-fenil)-3,3,3-trifluor-2propanon 30 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,46 ml (9,0 millimól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-szulfitot adunk, majd szobahőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és
HU 218 785 Β etil-acetát 10:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
6,39 (1H, szingulett),
7,30-7,70 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 302 (M++2), 300 (M+ + 1),
221.
17. referenciapélda
2-Klór-a.-(4-klór-butiril)-benzil-bromid
A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de l-(2-klór-fenil)-3,3,3trifluor-2-propanon helyett ekvivalens mennyiségben
1- (2-klór-fenil)-5-klór-2-pentanont használunk. így 72%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,01-2,14 (2H, multiplett),
2,40-2,90 (2H, multiplett),
3,49-3,61 (2H, multiplett),
5,98 (1H, szingulett),
7,20-7,60 (4H, multiplett),
Tömegspektrum (Cl, m/z): 311 (M+ + 1), 231.
18. referenciapélda
2- Klór-a.-(5,6-dihidro-l ,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromid
4,0 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (19 millimól) 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro1,4,2-dioxazin 40 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g (23 millimól) N-bróm-szukcinimidet és 0,2 g benzoil-peroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet melegítés közben 8 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot és 100 ml hexánt adunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 292 (M++3), 290 (M1+ + 1),
212.
19. referenciapélda
2-Fluor-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzil-bromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(2fluor-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazint használunk, így 98%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 276 (M++3), 194.
20. referenciapélda
2,6-Difluor-a-(5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il)-benzilbromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(2,6difluor-benzil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazint használunk, így 57%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 294 (M+ + 3), 214.
21. referenciapélda
2-Klör-a.-ciklopropil-karbonil-benzil-bromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-oxazin helyett ekvivalens mennyiségben a 4. Referenciapéldában ismertetett módon előállított 2klór-benzil ciklopropil ketont használunk. így 83%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
0,80-1,20 (4H, multiplett),
2,04-2,16 (1H, multiplett),
6,18 (1H, szingulett)
7,20-7,60 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 275 (M++3), 193.
22. referenciapélda (2-Klór-benzil) - (4-fluor-fen il)-keton
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-fluor-benzil-bromid és ciklobután-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-klór-benzil-bromidot és 4-fluor-benzoil-kloridot használunk. így 34%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
4,40 (2H, szingulett),
7,10-7,45 (6H, multiplett),
8,04-8,10 (2H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 249 (M+ + 1), 213.
23. referenciapélda (2-Fluor-benzil)-izopropil-keton
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2-klór-benzil-bromid és ciklopropil-cianid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-fluor-benzil-kloridot és izobutironitrilt használunk, így 25%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,15 (6H, dublett, J=7,5 Hz),
2,75 (1H, szeptett, J=7,5 Hz),
3,78 (2H, szingulett),
6,97-7,30 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 181 (M++1), 109.
24. referenciapélda
2-Nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidroklorid
24(a) 5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin
200 ml etanolhoz hozzáadunk 35,1 g (200 millimól)
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot és
38,57 g (200 millimól) 28 vegyes%-os, metanollal ké28
HU 218 785 Β szült nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az ekkor kicsapódott szervetlen sót kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz keverés közben egyetlen adagban 50 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 29,32 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olajként.
24(b) 5-Acetil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-cJpiridin
10-18 °C-on 1 óra leforgása alatt 30 ml, 4,2 g (60 millimól) 90%-os füstölgő salétromsavat tartalmazó ecetsavoldathoz cseppenként hozzáadunk 20 ml, 5,43 g (30 millimól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 18 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot hexán és toluol elegyéből kristályosítjuk. így 4,46 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,19 és 2,21 (együtt 3H, mindegyik szingulett),
2,82-3,05 (2H, multiplett),
3,80 és 3,95 (együtt 2H, mindegyik triplett, J=5,7 Hz),
4,55 és 4,66 (együtt 2H, mindegyik szingulett),
7,66 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 227 (M+ + 1).
24(c) 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinhidroklorid
2,38 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-acetil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin 60 ml 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,19 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk bama kristályok alakjában. NMR-spektrum (CD3OD, δ, ppm):
3,22 (2H, triplett, J=6,2 Hz),
3,60 (2H, triplett, J=6,2 Hz),
4,31 (2H, szingulett),
7,87 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 185(M+ + 1),
25. referenciapélda
4,5,6,7-Tetrahidrofuro[3,2-c]piridin
Szobahőmérsékleten 5,1 g (46 millimól), például a Brit. J. Pharmacol., 9, 376 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-föril-etil-aminhoz cseppenként hozzáadunk 3,7 g (46 millimól) 37%-os vizes formaldehidoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, ezt követően pedig dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 15 ml, 3,6 g (100 millimól) vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó dimetil-formamidhoz. Az így kapott reakcióelegyet azután 3 órán át keveijük, majd a dimetil-formamid nagyobbik részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig vizet és olyan mennyiségű 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH 11-re álljon be. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva, így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk bama olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,10-3,20 (4H, multiplett),
3,70-3,80 (2H, multiplett),
6,20 (1H, szingulett),
7,27 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 124 (M+ + l).
26. referenciapélda (2-Fluor-benzil)-(2-fluor-ciklopropil)-keton
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de ciklobutil-karbonil-klorid helyett ekvivalens mennyiségekben 2-fluor-ciklopropilkarbonil-kloridot használunk. így 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,38-1,58 (2H, multiplett),
2,34-2,56 (1H, multiplett),
3,90 (2H, szingulett),
4.54- 4,61 és 4,86-4,93 (együtt 1H, mindegyik multiplett),
7,05-7,35 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 197 (M+ + 1), 109.
27. referenciapélda
2-Fluor-a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-benzil-bromid
A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3-(2-klór-benzil)-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin helyett ekvivalens mennyiségben (2fluor-benzil)-(2-fluor-ciklopropil)-ketont használunk, így 76%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,44-1,73 (2H, multiplett),
2.54- 2,76 (1H, multiplett),
4.54- 4,68 és 4,85-4,99 (együtt 1H, mindegyik multiplett),
5,93 (1H, szingulett),
7,05-7,60 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 277 (M++2), 275 (M+), 19.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá e vegyületek és tautomerjeik gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására - az (I) általános képletben
    R1 jelentése halogénatom,
    R2 jelentése 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, legalább egy halogénatommal helyettesített, 2-10 szénatomos alkanoilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport, legalább egy halogénatommal helyettesített,
    3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport, legalább egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport vagy 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, aminocsoport, 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy nitrocsoport,
    Y jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom, n értéke 1 vagy 2, és ha n értéke 2, akkor az R1 csoportok azonosak vagy eltérők lehetnek -, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése halogénatom - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben
    Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg R3a jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy nitrocsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (Ic) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3a, n és Y jelentése a korábban megadott - hidroxil- vagy nitrocsoportját R3 tárgyi körben megadott jelentésén belül egy másik csoporttá alakítjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek (la) vagy (Ib) általános képletű tautomerjei - a képletekben R1, R2, Y és n jelentése az 1. igénypontban megadott, míg Z jelentése iminocsoport vagy oxigénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket és reakciókörülményeket használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport; vagy 5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-3-il-csoport, és az A’ szubsztituens fluoratom és klóratom közül kerül megválasztásra, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxi-csoport; 2-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; vagy 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél
    R1 jelentése halogénatom;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A’ szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített cikloalkil-karbonil-csoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált benzoilcsoport; vagy 5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxi-csoport; 2-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, és az
    A’ szubsztituens fluoratom és klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport; terc-butoxi-csoport; az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxi-csoport; 2-12 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    HU 218 785 Β
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél
    R1 jelentése halogénatom;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport terc-butoxi-csoport; az alkanoilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metoxi-csoport; 2-12 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; aminocsoport; vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport, és
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxi-csoport; 2-10 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  12. 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadtató sóik előállítására, amelyeknél
    R1 jelentése halogénatom;
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó és legalább egy fluoratommal szubsztituált alkanoilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxi-csoport; 2-10 szénatomos alkanoiloxi-csoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoport, és
    Y jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R1 jelentése fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R2 jelentése acetilcsoport; propionilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport; ciklopropil-karbonil-csoport; ciklobutil-karbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oximetoxi-csoport; 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  16. 16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél
    R1 jelentése fluor- vagy klóratom,
    R2 jelentése acetilcsoport; propionilcsoport; legalább egy fluoratommal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport; ciklopropil-karbonil-csoport; ciklobutilkarbonil-csoport; vagy legalább egy fluoratommal szubsztituált ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; pivaloil-oxi-metoxi-csoport; 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport; vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és
    Y jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következőkben felsorolt, az (I) általános képlet alá eső vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    2-acetoxi-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(propionil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    2-(butiril-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(valeril-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(hexanoil-oxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    2-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-(pivaloil-oxi-metoxi)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    HU 218 785 Β
    5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
    5-(2-fluor-a-propionil-benzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
    5-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
    2-acetoxi-5-(2-klór-a-ciklopropil-karbonil-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin;
    5-[a-(2-fhior-ciklopropil-karbonil)-2-fluor-benzil]2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]piridin és tautomeije;
    2-acetoxi-5-[a-(2-fluor-ciklopropil-karbonil)-2fluor-benzil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  19. 19. Gyógyászati készítmény, főleg trombózis vagy embólia kezelésére vagy megelőzésére, amely hatásos
    5 mennyiségben egy vérlemezke-aggregálódást gátló inhibitort tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, mimellett az említett inhibitor legalább egy (1) általános képletű vegyület - a képletben a szubszti10 tuensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy ennek valamelyik tautomerje, vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója.
  20. 20. (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R1, R2,
    15 R3, Y és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
HU9202888A 1991-09-09 1992-09-09 Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218785B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22787591 1991-09-09
JP13852992 1992-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202888D0 HU9202888D0 (en) 1992-11-30
HUT66195A HUT66195A (en) 1994-10-28
HU218785B true HU218785B (hu) 2000-12-28

Family

ID=26471534

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202888A HU218785B (hu) 1991-09-09 1992-09-09 Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00535P HU211876A9 (en) 1991-09-09 1995-06-29 Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00535P HU211876A9 (en) 1991-09-09 1995-06-29 Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5288726A (hu)
EP (1) EP0542411B1 (hu)
JP (1) JP2683479B2 (hu)
KR (1) KR0148023B1 (hu)
CN (2) CN1041730C (hu)
AT (1) ATE169627T1 (hu)
AU (1) AU656798B2 (hu)
CA (1) CA2077695C (hu)
CZ (1) CZ287181B6 (hu)
DE (2) DE69226607T2 (hu)
DK (1) DK0542411T3 (hu)
ES (1) ES2122984T3 (hu)
FI (1) FI101150B (hu)
GR (1) GR3027650T3 (hu)
HK (1) HK1011017A1 (hu)
HU (2) HU218785B (hu)
IL (1) IL103098A (hu)
LU (1) LU91589I2 (hu)
MX (1) MX9205160A (hu)
NL (1) NL300397I2 (hu)
NO (2) NO303733B1 (hu)
NZ (1) NZ244260A (hu)
PH (1) PH29921A (hu)
TW (1) TW213461B (hu)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
WO1997049397A1 (fr) * 1996-06-26 1997-12-31 Sankyo Company, Limited Nouvelles compositions medicinales d'hydropyridines
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
ID25589A (id) * 1998-02-27 2000-10-19 Sankyo Company Ltd Cs Senyawa-senyawa amino siklik
US6509348B1 (en) 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AU776276B2 (en) 1999-01-19 2004-09-02 Neurosearch A/S Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
US7099027B1 (en) * 1999-11-12 2006-08-29 Electronics For Imaging, Inc. Method and apparatus for distributing print jobs
PT1728794E (pt) * 2000-07-06 2008-07-15 Ube Industries Sal de adição maleato de derivados de hidropiridina
PL206138B1 (pl) * 2000-12-25 2010-07-30 Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji
WO2005051913A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company, Limited ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
EP1812429A4 (en) * 2004-09-29 2010-07-21 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE
TWI318571B (en) * 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
KR20080016647A (ko) * 2005-06-17 2008-02-21 일라이 릴리 앤드 캄파니 프라수그렐에 대한 투여 계획
TWI392681B (zh) * 2006-04-06 2013-04-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR101647842B1 (ko) * 2006-12-07 2016-08-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 저장 안정성이 개선된 의약 조성물
WO2008072535A1 (ja) 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物
KR101503083B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-16 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고형 제제의 제조 방법
EP2100609A4 (en) * 2006-12-07 2010-01-06 Daiichi Sankyo Co Ltd MEDICAL PREPARATION IN SOLID FORM CONTAINING MANNITOL OR LACTOSE
KR101665705B1 (ko) 2006-12-07 2016-10-12 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안정성이 개선된 필름 코팅 제제
CN102424686A (zh) * 2007-03-02 2012-04-25 第一三共株式会社 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
US8669268B2 (en) * 2007-09-12 2014-03-11 Deuterx, Llc Deuterium-enriched prasugrel
US20100261908A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs
HU230262B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
HU230261B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
CN101177430A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
WO2009098142A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Helm Ag Prasugrel salts with improved properties
CN101245073B (zh) * 2008-03-21 2011-03-23 上海医药工业研究院 一种医药中间体及其制备方法
CN101245072B (zh) * 2008-03-21 2011-03-30 上海医药工业研究院 制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CN101250192B (zh) * 2008-03-24 2010-08-11 上海医药工业研究院 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
CN101250193B (zh) * 2008-03-28 2010-09-08 上海医药工业研究院 2-烷氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
WO2009122440A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE
WO2009129983A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same
DE602008002820D1 (de) 2008-04-25 2010-11-11 Sandoz Ag Hydrogensulfat von 2-Acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoÄ3,2-cÜpyridin und dessen Zubereitung
US20090281136A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Sandeep Mhetre Prasugrel pharmaceutical formulations
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
CN101591344B (zh) * 2008-05-27 2012-12-05 连云港恒邦医药科技有限公司 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途
CN101289454B (zh) * 2008-06-10 2011-02-16 上海医药工业研究院 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
JP2011529859A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ルナン ファーマシューティカル グループ コーポレーション プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用
CN103936756B (zh) * 2008-09-22 2017-09-19 广州赫尔氏药物开发有限公司 具有抗凝血作用的化合物
CN101684124B (zh) * 2008-09-22 2013-11-13 广州赫尔氏药物开发有限公司 新的具有抗凝血作用的化合物
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
CN101402642B (zh) * 2008-11-11 2013-01-09 上海现代制药股份有限公司 一种新型环保制备普拉格雷的方法
CN101402556B (zh) * 2008-11-11 2014-01-29 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CZ2008748A3 (cs) * 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
WO2010070677A2 (en) * 2008-12-15 2010-06-24 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2415774B1 (en) 2009-03-31 2014-07-09 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
DE102009036646A1 (de) 2009-08-07 2011-02-10 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
KR20110015254A (ko) * 2009-08-07 2011-02-15 한미홀딩스 주식회사 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정
CN101993447A (zh) * 2009-08-26 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种人工合成普拉格雷的方法
KR20110024057A (ko) * 2009-09-01 2011-03-09 한미홀딩스 주식회사 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형
WO2011036533A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal
WO2011042918A2 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Msn Laboratories Limited Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts
CN102040498B (zh) * 2009-10-10 2014-01-29 台州市华南医化有限公司 一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法
CN102050828A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 普拉格雷盐及其制备方法
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CZ2009763A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí.
CZ2009762A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby
CZ2009828A3 (cs) 2009-12-09 2011-06-22 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
CN102863457B (zh) * 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2360159A1 (de) 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
WO2011110219A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Synthon Bv A process for making prasugrel
WO2011117782A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of prasugrel hcl salt
EP2377520A1 (de) 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN102212070B (zh) * 2010-04-08 2014-11-26 上海医药工业研究院 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
SI2448945T1 (sl) 2010-04-08 2015-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalinične oblike prasugrelovih soli
CN101812069A (zh) * 2010-04-10 2010-08-25 山东新华制药股份有限公司 一种普拉格雷合成工艺
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101845052B (zh) * 2010-06-11 2012-01-11 天津药物研究院 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
WO2012001486A1 (en) 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
CN101899056A (zh) * 2010-08-02 2010-12-01 江苏万全特创医药生物技术有限公司 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法
AU2015227476B2 (en) * 2010-10-18 2017-03-23 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
PT2629776T (pt) * 2010-10-18 2017-11-15 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compostos, composições e métodos úteis para a mobilização de colesterol
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CN102093385B (zh) * 2010-12-30 2013-03-27 天津药物研究院 希夫碱类化合物、制备方法和用途
CN102199163A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN102229616A (zh) * 2011-05-06 2011-11-02 伍复健 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
EP2736509B1 (en) 2011-07-28 2015-09-23 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for preparing prasugrel
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CN103102355A (zh) * 2011-11-09 2013-05-15 丁克 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物
CZ2011872A3 (cs) 2011-12-22 2013-07-03 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
CN103254211B (zh) * 2012-02-17 2015-12-16 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备维卡格雷及其衍生物的方法
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
ITMI20121494A1 (it) * 2012-09-07 2014-03-08 Erregierre Spa Processo per la produzione di prasugrel cloridrato
CN103694250B (zh) * 2012-09-28 2016-02-10 武汉启瑞药业有限公司 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途
HU230649B1 (hu) 2013-01-24 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására
CN103193792A (zh) * 2013-03-13 2013-07-10 广东中科药物研究有限公司 一种治疗缺血性心脑血管疾病的新化合物
CN104725396B (zh) * 2013-12-18 2019-03-22 山东新时代药业有限公司 一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法
CN103694252A (zh) * 2014-01-14 2014-04-02 中国药科大学 一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP2979693A1 (en) 2014-08-01 2016-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation
CN105362266A (zh) * 2014-08-28 2016-03-02 杭州雷索药业有限公司 噻吩并吡啶类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防癫痫药物中的应用
CN105153192B (zh) * 2014-09-02 2019-03-29 南京曼杰生物科技有限公司 取代的四氢噻吩并吡啶衍生物及其应用
EP3156049A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of prasugrel
EP3158993A1 (en) 2015-10-22 2017-04-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
EP3528790A1 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Laboratorios Lesvi S.L. Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof
BR112019022676A2 (pt) 2017-06-23 2020-05-19 Chiesi Farm Spa método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar
WO2022028347A1 (zh) * 2020-08-03 2022-02-10 天地恒一制药股份有限公司 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
US4075215A (en) * 1973-02-01 1978-02-21 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno-pyridine derivatives
US4127580A (en) * 1975-02-07 1978-11-28 Parcor Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives
FR2338703A1 (fr) * 1976-01-22 1977-08-19 Parcor Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
GB2038178B (en) * 1978-12-29 1983-03-09 Parcor Antithrombotic therapeutic compsition
US4464377A (en) * 1977-06-22 1984-08-07 BLANCHARD Jean Anti-thrombotic therapeutic compositions
FR2508459A1 (fr) * 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
IT1215251B (it) * 1985-03-14 1990-01-31 Ellem Ind Farmaceutica Farmaceutiche che li contengono. composti ad attivita'antiaggregante piastrinica, procedimento per la loro preparazione e composizioni
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DK0439404T3 (da) * 1990-01-25 1996-02-12 Sanofi Sa Fremstilling af 2-(2-thienyl)-alkylaminer og derivater deraf samt synthese af 4,5,6,7-thieno- (3,2-c)pyridinderivater ud fra disse
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
EP0522956B1 (en) * 1991-07-08 1997-02-05 Sanofi Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278492A3 (en) 1993-10-13
HK1011017A1 (en) 1999-07-02
EP0542411B1 (en) 1998-08-12
NL300397I1 (nl) 2009-10-01
CZ287181B6 (cs) 2000-10-11
US5288726A (en) 1994-02-22
MX9205160A (es) 1993-03-01
IL103098A0 (en) 1993-02-21
DE69226607T2 (de) 1999-04-22
ES2122984T3 (es) 1999-01-01
IL103098A (en) 1996-05-14
NO923484D0 (no) 1992-09-08
EP0542411A2 (en) 1993-05-19
CN1107502C (zh) 2003-05-07
HU211876A9 (en) 1995-12-28
US5436242A (en) 1995-07-25
GR3027650T3 (en) 1998-11-30
NO923484L (no) 1993-03-10
NO2009017I2 (no) 2011-10-17
FI924002A (fi) 1993-03-10
HU9202888D0 (en) 1992-11-30
NO2009017I1 (no) 2009-08-03
CN1041730C (zh) 1999-01-20
FI101150B (fi) 1998-04-30
DK0542411T3 (da) 1999-05-17
NO303733B1 (no) 1998-08-24
NL300397I2 (nl) 2009-12-01
AU2284792A (en) 1993-03-18
CA2077695A1 (en) 1993-03-10
NZ244260A (en) 1994-07-26
DE122009000045I2 (de) 2010-07-08
DE69226607D1 (de) 1998-09-17
FI924002A0 (fi) 1992-09-07
PH29921A (en) 1996-09-16
DE122009000045I1 (de) 2009-11-05
JP2683479B2 (ja) 1997-11-26
HUT66195A (en) 1994-10-28
KR0148023B1 (ko) 1998-08-17
CN1217186A (zh) 1999-05-26
KR930006019A (ko) 1993-04-20
AU656798B2 (en) 1995-02-16
CN1074446A (zh) 1993-07-21
TW213461B (hu) 1993-09-21
CA2077695C (en) 2002-08-20
LU91589I2 (fr) 2009-10-05
JPH0641139A (ja) 1994-02-15
EP0542411A3 (en) 1993-07-21
ATE169627T1 (de) 1998-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218785B (hu) Tetrahidrotienopiridinszármazékok, furo- és pirrolo-analógjaik, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2755335T3 (es) Derivados de imidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
US8168630B2 (en) Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
AU715531B2 (en) Cyclic amine derivatives
JP2016539972A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体
RU2683940C1 (ru) Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2697090C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
WO2016198401A1 (en) Indazole derivatives as modulators of tnf activity
EP3507282A1 (en) Process for preparing indole carboxamide compounds
US5356914A (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
KR20220044573A (ko) (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
JP5597202B2 (ja) ３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
GB2363377A (en) Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones
WO2020249664A1 (en) Sulfonylurea derivatives and uses thereof
US5180834A (en) 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones
US6890923B2 (en) Compounds
RU2089553C1 (ru) Производные тетрагидротиено(3,2-с)пиридина или их фуро-аналоги и способ их получения
US5256672A (en) 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use
WO2023220715A1 (en) Oxoindolinyl amide derivatives for inhibiting nlrp3 and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO CO. LTD., JP

Owner name: UBE INDUSTRIES LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO CO. LTD., JP