CN101245073B - 一种医药中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普拉格雷新的中间体,结构式为
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体及其制备方法领域。
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞,也可引起水肿和静脉功能不全,从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小,临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物,临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性,有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为:2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,结构式如下:
中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法,其合成路线如下:
该方法是用2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料,在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式3化合物),然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(即普拉格雷)。
但上述方法的缺陷在于,式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料,目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且,在美国专利US470510公开的现有技术中,其合成方法是由4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2,4,5,6,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶,最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻,需要-40℃的低温,同时正丁基锂易燃易爆,会给大规模生产带来危险。
鉴于普拉格雷良好的药用前景,因此需要开发一种新的合适的中间体。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种新的普拉格雷中间体,该中间体制备方法简单,克服了现有合成普拉格雷技术的上述缺陷,非常适于工业化大生产,且收率比现有的方法高。
本发明的另一个目的是提供上述中间体的制备方法。
为达上述目的,本发明采取的具体技术方案如下:
一种医药中间体,其结构式如下:
R代表烷基,优选1~20个碳原子的烷基,特别优选1~3个碳原子的烷基。
如果需要的话,上述的医药中间体还可以是对应的盐,优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
上述医药中间体的制备方法,包括
步骤一:式(I)化合物和式(II)化合物在碱性条件下反应
得到式(III)化合物,
步骤二:式(III)化合物卤化得到式(IV)化合物,
步骤三:式(IV)化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式(V)化合物,
其中X代表Br或Cl,R代表烷基。
上述的步骤一,反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的,包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等,优选乙腈和DMF,更优选的是DMF。反应温度根据所用的溶剂,本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱,如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等,优选无机碱如碳酸钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。
上述的步骤二,卤化反应时优选使用溴、氢溴酸溶液和双氧水。
上述的步骤三,反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的,包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜,优选四氢呋喃或二氧六环,最优选为二氧六环。卤化反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物,亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜,优选溴化亚铜或碘化亚铜;碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等,优选为甲醇钠或乙醇钠。
本发明新的普拉格雷中间体的制备方法,其中步骤三目标化合物如果需要的话,可以转化为对应的盐,优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
本发明的有益效果:本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的普拉格雷中间体,使用该中间体来来制备普拉格雷,反应条件温和,不需要低温,不使用易燃易爆的原料,且收率突出,适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。
实施例1~2
5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式III)的制备:
将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合,加入氯化苄(6.1g),搅拌0.5小时后回流3小时。冷却,过滤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml),分液,水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得到标题化合物5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶8.3g,收率90.8%。
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g)于DMF(100ml)中搅拌0.5小时后于80℃反应3小时,冷却,加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml),分液,水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得标题化合物23.2g,收率98.7%。
实施例3
2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制备:
将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40%氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml)中,冰水浴冷却下滴加30%双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液,室温搅拌3小时。滴加硫代硫酸钠溶液(150ml),再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9,二氯甲烷(100ml×3)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得浅黄色固体30.5g,收率97.8%。
实施例4~6
2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制备:
将钠(0.43g)溶于甲醇(20ml),加入2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3.88g)、溴化亚铜(0.17g),搅拌回流12小时。冷却,过滤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml),分液,水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得油状物3.3g,柱分离得到标题化合物1.3g,收率39.8%。
将钠(5.6g)溶于甲醇(120ml),浓缩至干,加入四氢呋喃(100ml)、2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.5g)、溴化亚铜(0.34g)和碘化钠(0.15g),搅拌回流24小时。冷却,过滤并用乙酸乙酯洗涤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml),分液,水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取,合并有机层,乙二胺四乙酸二钠溶液(50ml)、水(50ml×2)洗,干燥,浓缩至干得油状物5.7g,柱分离得到标题化合物3.8g,收率60.2%。
将钠(24.0g)溶于甲醇(350ml),浓缩至干,加入二氧六环(300ml)、2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g),搅拌回流16小时。冷却,过滤并用甲醇洗涤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml),分液,水层用乙酸乙酯(100ml×2)提取,合并有机层,乙二胺四乙酸二钠溶液(100ml×2)、盐水(100ml×3)洗,干燥,浓缩至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml),滴加氯化氢的乙醇溶液pH为1,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙酸乙酯洗,烘干得浅黄色固体24.0g,收率82.2%。
实施例7
2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备:
将2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH为12,用乙酸乙酯(150ml×3)提取,合并有机层,水(100ml×3)洗,干燥,浓缩至干得油状物。加入甲苯(240ml)、二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml),70℃搅拌反应2小时。冷却,加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml),分层,有机层用饱和碳酸氢钠(120ml×2)洗涤,再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓缩至干,加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g)和水(18ml),70℃搅拌反应12小时。冷却,加入冰水(350ml),加氢氧化钠溶液调节pH为9。用二氯甲烷(150ml×3)提取,水洗,干燥,浓缩至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体11.2g,收率80.3%。
实施例8
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备:
将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12,用二氯甲烷(15ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗,干燥,浓缩至干得油状物。加α-氯代邻氟苄基环丙基酮(1.42g)、碳酸钾(1.01g)、碘化钠(0.1g)和乙腈(30ml),回流3小时,冷却,过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干,加水(50ml),用乙酸乙酯(30ml×3)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体2.15g,收率92.6%。
实施例9
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备:
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、1M盐酸(20ml)于80℃反应3小时。冷却,用碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯(30ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗,干燥,浓缩至干。加乙醚(50ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体1.55g,收率74.8%。
实施例10
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格雷)的制备:
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.3g),加碳酸钠溶液调节PH值为7~8,用乙酸乙酯(15ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗、干燥,浓缩至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(1ml),冰水冷却,加入60%钠氢(0.1g),室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml),盐水(10ml×3)洗,干燥,浓缩至干。加乙醚(20ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得白色固体0.22g,收率65.8%。
Claims (19)
2.如权利要求1所述的医药中间体,其特征在于:R代表1~20个碳原子的烷基
3.如权利要求2所述的医药中间体,其特征在于:R代表1~3个碳原子的烷基。
4.如权利要求1~3所述的任一医药中间体,其特征在于:还可以是其对应的盐。
5.如权利要求4所述的医药中间体,其特征在于:该中间体是其对应的盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐。
7.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤一反应时所用的溶剂包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF。
8.如权利要求7所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤一反应时所用的溶剂为乙腈和DMF。
9.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤一还可以加入催化剂碘化钠或碘化钾。
10.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤二卤化反应时使用氢溴酸溶液和双氧水为卤化剂。
11.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的溶剂包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜。
12.如权利要求12所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
13.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物。
14.如权利要求14所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:所说的亚铜盐是指氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜;碘化物是指碘化钠或碘化钾。
15.如权利要求15所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:所说的亚铜盐是指溴化亚铜或碘化亚铜。
16.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾.
17.如权利要求17所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的醇钠或醇钾为甲醇钠或乙醇钠。
18.如权利要求6所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:步骤三还包括一个目标化合物成盐的步骤。
19.如权利要求19所述的医药中间体的制备方法,其特征在于:将目标化合物转化为盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐。
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