CN102212069A - 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用，公开了一种环烷衍生物如(I)式所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和含有上述化合物的药用组合物。本发明还公开了其制备方法，及其在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。本发明的化合物与药物赋形剂制备的药物具有良好的抗血栓作用，在医药领域有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用，具体的涉及一类新的环烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手。
血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。
二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作为ADP受体拮抗剂的抗血小板聚集药得到医药界的广泛关注。目前临床上使用的ADP受体拮抗剂有噻氯吡啶(Ticlopidine)，氯吡格雷(Clopidogrel)和普拉格雷(Prasugrel)，各有优缺点。
US 4,529,596中公开了一种如下式的化合物和在心脑血管药物上的应用。
其中，Y代表OH；OR，R为低级直链或支链烷基；N(Ra)Rb，Ra，Rb为氢，低级直链或支链烷基、或共同形成杂环，该杂环可含有第二个杂原子，杂原子若为氮，氮上可以有取代基。但R、Ra或Rb不涉及环烷基或取代环烷基。
在US4,740,510和US5,288,726中，也存在上述类似情况，均未见Y部分为(取代)环烷氧基或(取代)环烷胺基。
发明内容
本发明的目的是为了提供一类新的具有抗血栓形成作用的环烷衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体或多晶型物，其中，环烷衍生物的结构式如(I)所示。
其中，R1为：A，B，C，代表的结构为
R2，R3为：氢，卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
X：NH，O；
m：0-5；
R4：氢，腈基，C1-C6烷基；
R5，R6，R7，R8：为氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，苯甲氧基。
本发明中，C1-C4烷羰基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的烷羰基，包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基和叔丁酰基、戊酰基，优选乙酰基、丙酰基、丁酰基。C1-C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基、乙基。同样，C1-C4的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。本发明中，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，苯甲氧基也称苄氧基。
本发明中，所述的环烷衍生物较佳的为：
1.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
2.N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
3.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环己酯、
4.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环丁酯、
5.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
6.N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
7.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
8.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
9.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯乙酸(1-乙基)环戊酯、
10.N-(4-甲基)环己基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
11.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
12.N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
13.α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
14.α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
15.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
16.N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
17.α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯、
18.α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(4-异丙基)环己酯、
19.α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯、
20.N-(1-腈基)环丙基-1，1-((2，3-二氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
21.N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
22.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
23.α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
24.α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
25.α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯或
26.α-[2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯。
本发明中，所述的药学上可接受的盐是本发明的环烷衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐。
本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳为水合物、C1-C4的醇或C3-C5的酮的溶剂化物。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述环烷衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液或粉针剂。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1-99.9％，优选的含量为0.5-90％。
本发明的进一步目的是提供环烷衍生物的制备方法，具体步骤如下：
当R1为(A)，(B)时，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应制得如式(I)所示的化合物；
在有机溶剂中，上述R1为(B)时的化合物，在碱性条件下与酸酐反应，得
到R1为(C)的(I)所示的化合物；
上述结构式中，A，B，C，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R分别为：
R1为：A，B，C，代表的结构为
R2，R3为：氢，卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
X：NH，O；
m：0-5；
R4：氢，腈基，C1-C6烷基；
R5，R6，R7，R8：为氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，苯甲氧基。
上述制备方法中，关键中间体化合物(II)可根据专利EP420706，EP465358和J.Org.Chem.1968.33(6)：2565-2566提供的方法，按下列路线合成：
具体操作：
以取代苯甲醛(1)为原料，经反应得到α-溴代取代苯乙酸(2)，继续与甲醇发生酯化反应得到α-溴代取代苯乙酸甲酯(3)，再与R1H在缚酸剂存在下反应，生成α-R1-取代苯乙酸甲酯(4)，缚酸剂为有机碱或无机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。将(4)溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，经水解得到关键中间体(II)。其中，化合物1可以是下列醛，可以从化学试剂供应商处购得。
其中，R1H代表A-H和B-H，依次如下：
可以从市场购买两者的盐酸盐，使用时用碱中和得到或直接用其盐酸盐反应。
游离碱的制备：将购买的AH盐酸盐，BH盐酸盐溶于水中，冷却下用饱和碳酸钾水溶液调PH至呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥剂干燥，减压蒸尽溶剂，即得AH，BH。
上述制备方法中，化合物(III)是另一关键的原料。代表的部分化合物如下：
当X为O时，化合物(III)代表的部分化合物如下：
当X为NH时，化合物(III)代表的部分化合物如下：
以上为化合物(III)代表的部分化合物，可以从化学试剂供应商处购得。
通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应制得如式(I)所示的化合物，实质上是有机酸与(取代)环烷基胺、(取代)环烷基醇反应生成酰胺、酯，是一类经典的有机化学反应，类似的反应文献报道很多，但合成方法不适合式(I)所示的化合物的制备。
本发明采用化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，催化剂存在下，直接反应得到具有式(I)结构的化合物，简便易行。通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的摩尔比为1∶1-5。当X为NH时，催化剂为N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，更佳的是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶；当X为O时，传统的方法是采用浓硫酸、干燥的氯化氢气体、氯化亚砜等为催化剂，进行酯化反应，该方法存在设备腐蚀严重，副反应多，反应废液难处理，生产成本高等缺点。本发明中使用甲基磺酸锌，对甲苯磺酸铜，硫酸氢钠，对甲苯磺酸等为催化剂，克服了传统的方法的不足。催化剂的用量为本领域常规用量。反应温度为10℃-40℃。有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。反应时间为本领域常规时间。
R1为(C)的(I)所示的化合物，在上述有机溶剂中，用R1为(B)时的化合物，在碱性条件下，如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺存在下，与乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐反应制得。
本发明的(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸用化学合成中常规的方法反应生成盐，本发明的(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸的摩尔比为1∶1-1.2，优选等摩尔，以防止酸的残留，影响盐的品质。成盐的溶剂选用无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等。
本发明的式(I)结构的化合物，至少含有一个手性碳，除了可直接与药学上可接受的有机酸或无机酸成盐外，可以经酸性拆分剂拆分后，再与药学上可接受的有机酸或无机酸成盐，这是有机合成中的常用方法，为本领域的技术人员熟悉。酸性拆分剂有(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(+)-酒石酸等。如，N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺，经上述方法拆分得下列异构体：
再如，α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环己酯，拆分为下列异构体：
本发明的进一步的目的是提供本发明的(I)式所示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物在制备治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。特别是这些物质应适应于有效预防和/或治疗血栓栓塞性疾病并且至少在一定程度上避免现有技术中的缺点，其中“血栓栓塞性疾病”，在本发明中特别应理解为严重疾病，如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的有益效果在于：本发明的如(I)式所示的环烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物与药学赋形剂制备的药品具有良好的抗血小板聚集作用或至少在一定程度上避免了现有技术中已知的不足，如活性、毒性等。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
下述合成方法实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；元素分析由PerKin-240C元素分析仪(美国PerKin)测定；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。
柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产。
对比实施例1：α-溴代邻氯苯乙酸(2a)的制备
将56.4g邻氯苯甲醛、101g三溴甲烷加入120ml异丙醚中，加入100g氢氧化钾和10g氯化苄基三乙胺的水溶液(350ml)，降温，-5℃-0℃保温反应25小时，加入320ml水和200ml异丙醚，搅拌30分针，静置，分出有机相，水层用60ml异丙醚分三次萃取，水层用浓盐酸酸化，用600ml甲苯分三次提取，合并甲苯层，用水洗3次，3×40ml，无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂，即得固体62.9g，收率50.3％。所得粗品无需纯化，直接用于下步反应。
2b-2d的合成方法同对比实施例1所描述的方法，仅是将邻氯苯甲醛依次改变为：邻氟苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛、三氟甲基苯甲醛。
2b：α-溴代邻氟苯乙酸，收率61.8％。
2c：α-溴代-(2，3-二氯)苯乙酸，收率58.7％。
2d：α-溴代-3-(三氟甲基)苯乙酸，收率64.2％。
对比实施例2：α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(3a)的制备
将α-溴代邻氯苯乙酸50g溶于190ml甲醇，加入30g浓硫酸，回流反应4小时，反应毕，减压蒸尽溶剂，加入100ml异丙醚和100ml水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(3a)47g，收率89％。
3b-3d的合成方法同对比实施例2所描述的方法，仅是将α-溴代邻氯苯乙酸依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸、α-溴代-(2，3-二氯)苯乙酸、α-溴代-3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯。
3b：α-溴代邻氟苯乙酸甲酯，收率91.7％。
3c：α-溴代(2，3-二氯)苯乙酸甲酯，收率88.9％。
3d：α-溴代-3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯，收率87.6％。
对比实施例3：α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(4a)的制备
将28g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(AH)溶于300ml甲醇，加入53gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯(4a)和24g碳酸氢钠，加热至80℃，反应6小时，降温到室温，过滤除去无机盐，减压蒸掉溶剂，加入450ml乙酸乙酯和250ml水，分出有机层，有机层用100ml水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，得淡黄色油状物α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(4a)52g，收率64.6％。
上述淡黄色油状物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝3∶1)，可得纯度大于99.7％的产物。纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：检测器，紫外吸收比色计；Agilent technologiesC18(250mm×4.6mm，5μm)柱；柱温，25℃；流动相，乙腈-水-磷酸溶液(500∶400∶1)。
将上述经纯化的油状物溶于丙酮中，搅拌下，在5℃-10℃下加入等摩尔的浓硫酸，即得其硫酸盐。
元素分析，C16H16ClNO2S：
计算值C，59.71；H，5.01；C1，11.02；N，4.35；
实测值C，59.62；H，5.08；C1，11.10；N，4.26。
EI-MS(m/z)：321.1(M+)。
4b，4c的合成方法同对比实施例3所描述的方法，仅是将α-溴代邻氯苯乙酸甲酯依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸甲酯、α-溴代-3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯。
4b：α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸甲酯，淡黄色油状物，收率66.9％。
4c：α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯，黄色油状物，收率68.2％。
对比实施例4：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯(4e)的制备
按对比实施例3所描述的方法，将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(AH)用2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(BH)代替，即得淡黄色油状物，收率64.7％。
4d，4f的合成方法同对比实施例3所描述的方法，将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(AH)用2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(BH)代替；α-溴代邻氯苯乙酸甲酯依次改变为：α-溴代-(2，3-二氯)苯乙酸甲酯、α-溴代邻氟苯乙酸甲酯。
4d：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸甲酯
4f：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]邻氟苯乙酸甲酯
对比实施例5：α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)的制备
16gα-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(4a)，加入90ml乙醇和25％氢氧化钠水溶液30ml，搅拌下，加热至回流温度，反应5小时。反应液冷却至5℃，用盐酸调节pH至4-5，蒸除乙醇，用150ml氯仿萃取三次，合并氯仿，用60ml水洗两次。氯仿层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得固体α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)。用乙醇-水混合液精制，得白色固体(IIa)，真空下用五氧化二磷干燥，M.p.140.7℃-142.3℃，收率43.8％。EI-MS(m/z)：307.0(M+)。
IIb-IIf的合成方法同对比实施例5所描述的方法，用4b-4f代替4a即可。
α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸(IIb)，收率46.2％。EI-MS(m/z)：291.1(M+)。
α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)苯乙酸(IIc)，收率45.1％。EI-MS(m/z)：341.1(M+)。
α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(IId)，收率41.1％。EI-MS(m/z)：357.0(M+)。
α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)，M.p.208℃-209.8℃，收率42.5％。EI-MS(m/z)：323.0(M+)。
α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]邻氟苯乙酸(IIf)，收率40.5％。EI-MS(m/z)：307.1(M+)。
对比实施例6：N，N-二甲基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物B)的制备
将α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)3.0g、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)2.36g、4-二甲氨基吡啶(DMAP)1.3g加入70ml氯仿中，搅拌40分钟，再缓缓加入0.6ml二甲胺，在室温下反应5.5小时，反应结束。反应液用水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除氯仿，无色剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝1∶5)，并经异丙醚精制得到白色固体，M.p.99℃-101℃，收率65.2％。
EI-MS(m/z)：334.1(M+)
环烷衍生物的具体实施例1：N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物1)
将α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸(II b)4.37g、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)5.76g、4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g加入80ml氯仿中，搅拌30分钟，再加入1.4g(2，2-二氟)环丙胺，在室温下反应6小时，反应结束。反应液用水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除氯仿，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝1∶6)，得到白色固体3.7g，收率67.3％。
元素分析，C18H17F3N2OS：
计算值C，59.00；H，4.68；F，15.56；N，7.65；
实测值C，58.81；H，4.60；F，15.48；N，7.56。
EI-MS(m/z)：366(M+)。
将所得的白色固体溶于8倍量无水乙醇(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下，在室温滴加12％盐酸乙醚溶液，至溶液PH值2-3，即得盐酸盐。
实施例2：N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物2)
将α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸(II b)4.37g、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)3.1g、1-羟基苯并三唑(HOBT)0.3g加入100ml氯仿中，搅拌30分钟，再加入0.9g(2，2-二氟)环丙胺，在室温下反应4小时，反应结束，过滤，除去不溶物。反应液用水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除氯仿，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝1∶5)，得到白色固体3.1g，收率62％。
HNMR谱：
1HNMR(DMSO-d6)δppm 0.47(t，2H)，0.63(t，2H)，2.77(m，4H)，3.50(d，2H)，4.58(s，1H)，6.77(d，1H)，7.36(m，4H)，7.76(d，1H)，8.39(d，2H)。
元素分析，C18H19FN2OS：
计算值C，65.43；H，5.80；F，5.75；N，8.48；
实测值C，65.24；H，5.72；F，5.68；N，8.39。
EI-MS(m/z)：330(M+)。
将所得的白色固体溶于6倍量无水乙醇(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下，在5℃-10℃滴加浓硝酸，至溶液PH值2-3，即得硝酸盐。
实施例3：α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环己酯(化合物3)
将α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸(IIb)4.37g，环己醇4.5g，甲基磺酸锌1.1g加入带有分水器的反应瓶中，加入120ml环己烷中，搅拌下加热至回流，反应16小时。反应液用60ml水分3次洗涤，环己烷层用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除环己烷，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝5∶2)，得到油状物4.2g，收率75％。
元素分析，C21H24FNO2S：
计算值C，67.53；H，6.48；F，5.09；N，3.75；
实测值C，67.50；H，6.43；F，5.01；N，3.69。
EI-MS(m/z)：373(M+)。
将所得的油状物溶于5.5倍量乙酸乙酯(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下，在5℃-10℃滴加浓硫酸，至溶液PH值2-3，即得硫酸盐。
实施例4：α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环丁酯(化合物4)
将α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸(II b)4.37g，环丁醇4.1g，对甲苯磺酸铜0.3g、硫酸氢钠0.3g加入带有分水器的反应瓶中，加入100ml甲苯中，搅拌下加热至回流，反应18小时，反应结束，过滤。滤液用50ml水洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥过夜。蒸除甲苯，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶二氯乙烷＝5∶2)，得到油状物3.7g，收率71.4％。
元素分析，C19H20FN2OS：
计算值C，66.06；H，5.84；F，5.50；N，4.05；
实测值C，66.11；H，5.78；F，5.45；N，4.00。
EI-MS(m/z)：345(M+)。
将所得的油状物溶于7倍量丙酮(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下，在室温加入等摩尔的甲磺酸，升温至30℃-35℃，继续搅拌1小时，即得甲磺酸盐。
实施例5：N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物5)
使用实施例1所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)代替IIb。白色固体，收率59.8％。
元素分析，C18H17ClF2N2OS：
计算值C，54.47；H，4.48；F，9.92；C1，9.26；
实测值C，54.36；H，4.52；F，9.78；C1，9.18。
EI-MS(m/z)：382.1(M+)。
实施例6：N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物6)
使用实施例2所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)代替IIb。白色固体，收率61.2％。
元素分析，C18H19ClN2OS：
计算值C，62.33；H，5.52；C1，10.22；N，8.08；
实测值C，62.23；H，5.59；C1，10.28；N，8.16。
EI-MS(m/z)：346.1(M+)。
实施例7：α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯(化合物7)
使用实施例3所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)代替IIb。油状物，收率65.1％。
元素分析，C21H24ClNO2S：
计算值C，64.68；H，6.20；C1，9.09；S，8.22；
实测值C，64.66；H，6.22；C1，9.16；S，8.16。
EI-MS(m/z)：389.1(M+)。
实施例8：α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯(化合物8)
使用实施例4所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIa)代替IIb。油状物，收率61.8％。
元素分析，C19H20ClNO2S：
计算值C，63.06；H，5.57；C1，9.80；S，8.86；
实测值C，63.15；H，5.48；C1，9.71；S，8.77。
EI-MS(m/z)：361.1(M+)。
拆分：将所得的油状物溶于7倍量丙酮(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下升温，在40℃-45℃加入0.5摩尔的(+)-樟脑磺酸，继续搅拌3小时，然后在25℃-30℃放置，析出结晶。过滤，得结晶性固体和滤液两部分，分别处理。
将上述结晶性固体与等摩尔的碳酸氢钠和10倍量的异丙醇在50℃-55℃搅拌3小时，过滤，滤除不溶物。滤液减压下蒸出溶剂，得油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，搅拌下，在5℃-10℃滴加等摩尔浓硫酸，加完以后在室温下继续搅拌15小时，得到白色固体，即(+)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯。[α]25 D＝+55.8(c＝1，甲醇)。
将上述滤液部分，经手性柱分离、纯化，可得(-)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯。
实施例9：α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯乙酸(1-乙基)环戊酯(化合物9)
使用实施例3所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)苯乙酸(IIc)代替IIb，用1-乙基环戊醇代替环己醇。油状物，收率55.3％。
元素分析，C23H26F3NO2S：
计算值C，63.14；H，5.99；F，13.03；N，3.20；
实测值C，63.09；H，5.90；F，12.94；N，3.12。
EI-MS(m/z)：437.2(M+)。
实施例10：N-(4-甲基)环己基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物10)
使用实施例2所描述的方法，用α-[4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)苯乙酸(IIc)代替IIb，4-甲基环己胺代替环丙胺。白色固体，收率41.3％。
EI-MS(m/z)：436.2(M+)。
实施例11：N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物11)
使用实施例1所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]邻氟苯乙酸(IIf)代替IIb。浅黄色色固体，收率60.3％。
元素分析，C18H17F3N2O2S：
计算值C，56.54；H，4.48；F，14.90；
实测值C，56.46；H，4.52；F，14.78。
EI-MS(m/z)：382.1(M+)。
实施例12：N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物12)
使用实施例2所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]邻氟苯乙酸(IIf)代替IIb。浅黄色色固体，收率55.8％。
元素分析，C18H19FN2O2S：
计算值C，62.41；H，5.53；F，5.48；
实测值C，62.30；H，5.52；F，5.57。
EI-MS(m/z)：346.1(M+)。
实施例13：α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯(化合物13)
使用实施例4所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)代替IIb。油状物，收率69.1％。
元素分析，C19H20ClNO3S：
计算值C，60.39；H，5.33；C1，9.38；
实测值C，60.30；H，5.25；C1，9.28。
EI-MS(m/z)：377.1(M+)。
实施例14：α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯(化合物14)
使用实施例4所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)代替IIb。油状物，收率61.1％。
元素分析，C21H24ClNO3S：
计算值C，62.13；H，5.96；C1，8.73；
实测值C，62.04；H，5.86；C1，8.61。
EI-MS(m/z)：405.1(M+)。
实施例15：N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物15)
使用实施例1所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)代替IIb。白色固体，收率55.6％。
元素分析，C18H17ClF2N2O2S：
计算值C，54.20；H，4.30；F，9.53；C1，8.89；
实测值C，54.30；H，4.24；F，9.60；C1，8.88。
EI-MS(m/z)：398.1(M+)。
实施例16：N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物16)
使用实施例2所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)代替IIb。白色固体，收率49.9％。
元素分析，C18H19ClN2O2S：
计算值C，59.58；H，5.28；F，9.92；C1，9.26；
实测值C，59.50；H，5.35；F，9.87；C1，9.17。
EI-MS(m/z)：362.1(M+)。
实施例17：α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯(化合物17)
使用实施例3所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸(IIe)代替IIb，4，4-二氟环己醇代替环己醇。油状物，收率55.8％。
EI-MS(m/z)：441.1(M+)。
实施例18：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(4-异丙基)环己酯(化合物18)
使用实施例4所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(IId)代替IIb，4-异丙基环己醇代替环丁醇。油状物，收率51.5％。
EI-MS(m/z)：447.2(M+)。
实施例19：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯(化合物19)
使用实施例3所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(IId)代替IIb，2，2，3，3-四氟环丁醇代替环己醇。油状物，收率53.7％。
元素分析，C19H15Cl2F4NO3S：
计算值C，47.12；H，3.12；F，15.69；
实测值C，47.10；H，3.20；F，15.61。
EI-MS(m/z)：483.0(M+)。
实施例20：N-(1-腈基)环丙基-1，1-((2，3-二氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物20)
使用实施例1所描述的方法，用α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(IId)代替IIb，1-腈基环丙胺代替2，2-二氟环丙胺。淡黄色固体，收率49.4％。
EI-MS(m/z)：421.0(M+)。
实施例21：N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物21)
将实施例12得到的的化合物1.7g，溶于50ml二氯甲烷中，加入1ml三乙胺，于室温下加入乙酸酐1.5ml，搅拌10小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得0.6g产物。
元素分析，C20H21FN2O3S：
计算值C，61.84；H，5.45；F，4.89；N，7.21；
实测值C，61.76；H，5.36；F，4.80；N，7.12。
EI-MS(m/z)：388.1(M+)。
实施例22：N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺(化合物22)
将实施例11得到的的化合物1.9克，溶于46ml三氯甲烷中，加入1ml吡啶，于室温下加入乙酸酐1.2ml，搅拌8小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得产物0.75g。
元素分析，C20H19F3N2O3S：
计算值C，56.60；H，4.51；F，13.43；N，6.60；
实测值C，56.56；H，4.43；F，13.33；N，6.52。
EI-MS(m/z)：424.1(M+)。
实施例23：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯(化合物23)
将实施例13得到的的化合物1.8克，溶于70ml乙腈中，加入1ml二异丙乙胺，于室温下加入乙酸酐1.5ml，搅拌7小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得产物0.72g。
元素分析，C21H22ClNO4S：
计算值C，60.06；H，5.28；C1，8.44；N，3.34；
实测值C，59.97；H，5.23；C1，8.36；N，3.32。
EI-MS(m/z)：419.1(M+)。
实施例24：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯(化合物24)
将实施例14得到的的化合物2.1克，溶于60ml四氢呋喃中，加入1.2ml三乙胺，于室温下加入乙酸酐1.1ml，搅拌9小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得产物0.84g。
元素分析，C23H26ClNO4S：
计算值C，61.67；H，5.85；C1，7.91；N，3.13；
实测值C，61.59；H，5.75；C1，7.83；N，3.12。
EI-MS(m/z)：447.1(M+)。
实施例25：α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯(化合物25)
将实施例17得到的的化合物2.2克，溶于45ml三氯甲烷中，加入1ml吡啶，于室温下加入丙酸酐1.7ml，搅拌8.5小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得产物0.9g。
元素分析，C24H26ClF2NO4S：
计算值C，57.88；H，5.26；F，7.63；N，2.81；
实测值C，57.78；H，5.25；F，7.69；N，2.72。
EI-MS(m/z)：497.1(M+)。
实施例26：α-[2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯(化合物26)
将实施例19得到的的化合物2.4克，溶于60ml二氯甲烷中，加入1ml二异丙胺，于室温下加入丙酸酐1.6ml，搅拌8小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1(体积比)，得产物1.1g。
元素分析，C22H19Cl2F4NO4S：
计算值C，48.90；H，3.54；F，14.06；N，2.59；
实测值C，48.88；H，3.45；F，14.00；N，2.57。
EI-MS(m/z)：539.0(M+)。
效果实施例1：大鼠动静脉旁路血栓模型试验
阳性对照药：化合物A，即氯吡格雷；化合物B，对比实施例6所得。
健康空腹的雄性SD大鼠(第二军医大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2002-0006)，体重220g～300g，随机分组。每组8只大鼠，设空白对照组，阳性对照组，受试化合物组。分别灌服给药，剂量为30mg/kg，给药体积均为0.8ml/100g，空白对照组给予等量的1.0％的羧甲基纤维素钠。给药后2小时，用戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，仰卧位固定，分离左颈静脉和右颈动脉。将一体外分流器经一10cm长的聚乙烯管(内径1.5mm)连接两血管。在该聚乙烯管中间连有另一根3cm的用于血栓形成的表面粗糙的尼龙绳。从放开血流记录时间，维持该体外循环15分钟，然后去掉所述分流，并尽快称量含有血栓的尼龙线(尼龙线本身的重量在试验开始前已测定)，得到血栓湿重(mg)。血栓于常温下在真空干燥箱中放置8小时，得其干重(mg)。
对大鼠实验性血栓的影响(X±SD，n＝8)
| 测试样品 | 血栓湿重(mg) | 血栓干重(mg) |
| 空白组化合物A化合物B化合物1化合物2化合物5化合物6化合物10化合物11化合物12化合物15化合物16化合物20化合物21化合物22化合物3化合物8化合物14 | 31.3±7.914.8±5.5***25.1±5.9*19.9±4.2**19.3±3.9**19.8±4.6**19.1±4.4**21.9±3.9**19.5±4.0**19.0±4.0**19.1±4.2**19.4±4.7**19.3±5.0**18.1±3.3**18.5±3.9**15.7±4.9***15.2±5.7***15.5±5.1*** | 10.1±2.25.6±1.2***8.4±1.7*6.6±1.5**6.2±1.3**6.6±1.2**6.5±1.5**6.8±1.9**6.3±1.7**6.2±1.6**6.2±1.2**6.3±1.4**6.4±1.3**6.1±1.1**6.0±1.4**5.8±1.6***5.6±1.7***5.6±1.5*** |
| 化合物23化合物25 | 14.5±5.0***15.3±5.4*** | 5.5±1.1***5.9±1.5*** |
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
效果实施例2：毒性试验
急性毒性试验是最古老的毒性试验方法，在药物评价中沿用已久，是新药安全性评价的重要内容。新药临床前研究的指导原则一般规定，动物给药后连续观察7～14d，记录动物毒性反应和死亡动物分布。
样品：化合物3，化合物8，化合物9，化合物14，化合物23，化合物25，化合物1，化合物6，化合物16，化合物21和对照药化合物A(即氯吡格雷)，含量99.0％以上。
实验动物：昆明种小鼠，清洁级，四周龄，雌雄各半，体重20g±2g，由第二军医大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2002-0006。
实验室条件：温度℃22±2℃，相对温度50％-70％。
在预试验结束后，按以下方法进行试验。
方法：取小鼠60只，按体重随机分成6组，每组10只，雌雄各半。以6000mg/kg为最高剂量，按1∶0.7比例递减，分别给6组小鼠一次性灌胃给予化合物36000.0mg/kg，4200.0mg/kg，2940.0mg/kg，2058mg/kg，1440.6mg/kg，1008.4mg/kg，供试化合物用1％CMCNa配制成不同浓度，给药容量0.2ml/10g，给药前禁食不禁水12小时，给药后3小时内禁食，饲养观察14天，记录小鼠毒性反应及死亡情况，采用改良寇氏法计算半数致死量(LD50)。
用药后出现活动减少，随后狂躁不安，全身抽搐，翘尾，腹部贴地，平衡失调，继而出现流涎，眼睛充血、流泪，腹泻等症状，呼吸困难而死，死前无明显的挣扎现象。耐过的受试动物，一般给药后6h～10h恢复饮食欲，被毛及活动亦逐渐恢复正常。
剖检病理变化：对死亡动物进行部分剖检，可见被毛燥乱，口唇、四肢、尾巴青紫；肝脏有针尖状散在的出血点；脾脏颜色变深，体积增大；胃、十二指肠，甚至整个小肠充血、出血、肠壁水肿；肺脏气肿，布满针尖状的出血点。
化合物8，化合物9，化合物14，化合物23，化合物25，化合物1，化合物6，化合物16，化合物21和化合物A，按上述相同的方法进行急性毒性实验。
试验结果
| 化合物 | LD50(mg/kg) |
| 化合物3 | 3640 |
| 化合物8 | 3700 |
| 化合物9 | 3580 |
| 化合物14 | 3570 |
| 化合物23 | 3710 |
| 化合物25 | 3650 |
| 化合物1 | 3620 |
| 化合物6 | 3580 |
| 化合物16 | 3610 |
| 化合物21 | 3590 |
| 化合物A | 3100 |
结论：11个化合物的LD50均大于3000mg/kg；化合物3，化合物8，化合物9，化合物14，化合物23，化合物25，化合物1，化合物6，化合物16，化合物21的毒性低于化合物A。
应用实施例1：片剂
处方：75克化合物2，乳糖130克，12克PEG-4000，硬脂酸镁5克，淀粉10克，交联羧甲基纤维素钠15克，碳酸钙5克，蒸馏水适量，制成1000片。
按照本领域常规的方法制备成为片剂。
应用实施例2：胶囊剂
处方：25克化合物23，淀粉60克，乳糖40克，蔗糖15克，微晶纤维素30克，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，硬脂酸镁2克，制成1000粒。
按照本领域常规的方法制备成为胶囊剂。
Claims (12)
1.一种环烷衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物，其特征在于：环烷衍生物由如下结构式表示：
其中，R1为：A，B，C，代表的结构为
其中，R9为C1-C4烷羰基；
R2，R3为：氢，卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
X：NH，O；
m：0-5；
R4：氢，腈基，C1-C6烷基；
R5，R6，R7，R8：为氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，苯甲氧基。
2.根据权利要求1所述的环烷衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物，其特征在于，所述的环烷衍生物化合物有如下种类：
N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环己酯、
α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环丁酯、
N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯乙酸(1-乙基)环戊酯、
N-(4-甲基)环己基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯、
α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(4-异丙基)环己酯、
α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯、
N-(1-腈基)环丙基-1，1-((2，3-二氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环丁酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸环己酯、
α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸(4，4-二氟)环己酯或
α-[2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-(2，3-二氯)苯乙酸(2，2，3，3-四氟)环丁酯。
3.根据权利要求1所述的环烷衍生物的药学可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
4.根据权利要求1所述的环烷衍生物的药学上可接受的溶剂化合物，其特征在于：所述的药学上可接受的溶剂化合物为水合物或C1-C4的醇的溶剂化合物或C3-C5的酮的溶剂化合物。
5.根据权利要求1-2所述的环烷衍生物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的环烷衍生物化合物或其药学可接受的盐、溶剂化合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物的药用组合物。
6.根据权利要求5所述的环烷衍生物，其特征在于：所述的药物组合物包括各种固体口服制剂、液体口服制剂。
7.权利要求1-2所述的环烷衍生物的制备方法，其特征在于：
当R1为(A)，(B)时，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应制得如式(I)所示的化合物；
在有机溶剂中，上述R1为(B)时的化合物，在碱性条件下与酸酐反应，得到R1为(C)的(I)所示的化合物；
(I)式所示的化合物与等摩尔的无机酸或有机酸反应生成盐，
(I)式所示的化合物，经酸性拆分剂拆分为光学异构体，
上述结构式中，A，B，C，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9同权利要求1中的定义。
8.如权利要求7所述的环烷衍生物的制备方法，其特征在于：通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的摩尔比为1∶1-5。
9.如权利要求7所述的环烷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，所述的反应温度为10℃-40℃。
10.如权利要求7所述的环烷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
11.如权利要求1-4中所述的环烷衍生物，其特征在于：环烷衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。
12.如权利要求11所述的环烷衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化合物、活性代谢产物、光学异构体及其混合物、多晶型物在制备治疗血栓性疾病药物中的应用，其特征在于：所述的治疗血栓性疾病药物中的应用，指在制备治疗心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成药物中的应用。
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