PT90066B

PT90066B - Processo para a preparacao de compostos que inibem a biosintese de metabolitos do acido araquidonico derivados de lipoxigenase

Info

Publication number: PT90066B
Application number: PT90066A
Authority: PT
Inventors: Edward S Lazer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1988-03-21
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1994-05-31
Also published as: EP0334119A1; PH26928A; DE68907095D1; EP0334119B1; NO891114D0; HU207858B; NZ228410A; ES2056983T3; DK134489D0; DD283602A5; IL89666A0; DE68907095T2; FI891295A0; DK134489A; NO891114L; PT90066A; FI891295A; JPH024729A; AU628324B2; NO169648B

Description

Descrição

A presente invenção diz respeito a. compostos, composições e toétodos úteis no tratamento de sintomas e de perturbações imunológioas e não-imunológicas tais oomo alergia, inflamação, shock ou outras perturbações em que os metabolitos do ácido araquidónico estão implicados.

desafio antigénico de tecido sensibilizado eu as lesões provocadas em tecidos normais por danos inflamatórios ou por trauma tem uomo resultado uma larga série de respostas nos tecidos incluindo a produção de vários mediadores químicos, Um destes mediadores é uma substân cia reactiva lenta de anafilaxia (SRS-A), cuja maior parte dos componentes são os leucotrienos LTO^, LTD^ em seres huma

nos e adicionalmente LTE^ em outras espécies determinadas. Outros mediadores importantes são LTB^ e outros metabolitos hidroxi e poli-hidroxi de ácido araquidónioo, os quais tem sido identificados oomo sendo implicados em processos inflamatórios.

A síntese destes mediadores em teoidos requere inicialmente a produção dos precursores biológioos, áoido araquidónioo, como por adição de fosfolipase em fosfolipidos de membrana de células. 0 metabolismo subsequente do ácido araquidónioo pelas enzimas lipogenases tem oomo resultado ácidos hidroxiperoxi-icosatetraenóioos instávêis (ΗΡΕΤΕ’β), subsequentemente os áoidos hidroxi-icosatetranóieos (HETE’s) e vários leucotrienos, incluindo aqueles que formam a SRS-A, 0 ácido araquidónioo é também metabolizado pela via alternativa da oiclooxigenase dando origem às prostaglandinas e às tromboxanas.

Qs efeitos farmacológicos primários da SRS-A incluem a contracção dos músculos lisos e o aumento de permeabilidade vascular. A sua implioação em asma alérgica humana foi reconhecida durante muitos anos Mais recentèmente, a SRS-A, o LTB^ e os (poli-hidroximetabolitos do áoido araquidónioo foram associados com o shooh. com doenças cardiovasculares e com danos do tecido isquémico.

De acordo com um aspecto ampla da presente invenção proporcionamos compostos que tem a fórmula geral I

em que

Rp e R₂ são independentemente um do outro grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, alilo ou alooxi, por exemplo metoxi, ou um átomo de halogéneo,

Rtj é hidrogénio, alquilo ou -GOgRg em que Rg é hidrogénio ou alquilo de Cp-C^

G é a) -OH

h) o grupo R^OOg- em que R^ é (i) HOgO-X em que X é uma cadeia de hidrocarboneto opcionalmente substituido com ou sem heteroátomos, ou (ii) o grupo (Rp₀5 (Rpp)h(CH)_n em que R_1Q e R^^ são ^R12 hidrogénio ou alquilo, R^g é hidrogénio, alquilo ou arilo contendo eventualmente heteroáto mos ou R·^ θ Rpg ^{etn Q}°hjunto formam um anel, ou

c) o grupo HCOg- com a condição de que R^ seja -COgRg e Ηθ seja hidrogénio ou alquilo de e

Ar é um anel opcionalmente substituido heteroaromático ou aromático, oom a ressalva de que Ar não seja

em que _ é uma ligação simples ou dupla e Σ e Y são (i) K (ii) NR^, em que R^ é H, alquilo inferior,

-ohoo₂r₂‘ ^El' em que RjJ e R^¹ podem ser iguais ou diferentes e são H ou alquilo inferior,

G(O)R_zj_^l em que R^’ é hidrogénio e alquilo inferior, oicloalquilo de desâe três a vinte átomos de carbono tendo de três a oito átomos de carbono no anel, arilo ou aralquilo;

(iii) (iv)

0; ou

S;

e ainda oom a ressalva de que Ar não

quando R^ e Rg são ambos metilo;

ou um outro ester farmaceuticamente aceitável ou-um ser precursor ou sal ou sal de adição de áoido dos compostos anteriores.

A presente invenção diz respeito por conseguinte entre outros a fenéis 4-(2-aril-etenilo) disubstituidos em 2,6 de fórmula geral l¹;

I em que Ej_ e E_g são grupos alquilo de c adeia linear ou ramificada por exemplo alquill de 0-^-0^, alilo, alcoxi ou halogéneo, Epj é hidrogénio, alquilo, de preferência alquilo de θ!”^5 ^ou αθ2^Ε8’ ^etn ^^ue ^8 ® hidrogénio ou alquilo, e Ar é opcionalmente um anel heteroaromátioo ou aromático substituído.

A presente invenção inclui, também os ésteres farmaoológioamente aceitáveis, precursores (pro-drugs), sâis e sais de adição de ácido dos compostos da t

fórmula 1 . Eor exemplo, a presente invenção também diz respeito a ésteres (fórmulas 2a, 2b e 2o) dos compostos da fórmula 1’, conferindo o grupo ester oaracterísticas fisico-químicas adequadas molécula, tal eomo solubilidade melhorada. Os ésteres são hidrolisados in vivo, libertando o composto 1' (isto é, eles são precursores/.

Ea presente memória descritiva quando nada em contrário seja especificado o termo alquilo significa um grupo alquilo que contém até 8 átomos de carbono p. éx. até 5 ou 6 ou 7 átomos de carbono; e o termo alquilo inferior significa um árupo alquilo que oontém de 1 a 5 átomos de preferência 1 a 3 átomos de carbono;

alcoxi significa um grupo alooxi que contém até 8 átomos de carbono de preferência até três átomos de carbono e é em especial metoxi; halogéneo significa cloro, bromo ou fluor de preferência cloro, bromo ou flúor; anel heteroaro- 5 V-

mwSB mátiGo significa um grupo aromático que contém de 5 a 12, p.ex. até 9 membros em anel, dos quais até três podem ser heteroétomesj-escolhidos de U, S ou 0 e que pode conter dois anéis fundidos; anel aromático significa um grupo aromático que contém cinco a 12 átomos de carbono, p.ex. até 10 átomos de carbono e que po.de conter dois anéis fundidos; he teroátomo inclui átomos de azoto, enxofre ou oxigénio; os substituintes no grupo Ar podem ser por exemplo ate três grupos que pode ser iguais ou diferentes e escolhidos de alcoxi de G^-Gg-C^, p.ex. alcoxi de C^-C^, halogénio, trifluorometilo, alquilo e arilalcoxi.

Os precursores da presente invenção podem por exemplo ser de três tipos: monoésteres de ácidos dicarboxílicos (2a), ésteres de ácidos aminados (2b), e ésteres ou ácidos de alefinas substituídos (2c), e também inclui sais de 2a, 2b, e 2c e ésteres de alquilo ou outros de ácidos de 2a e 2c.

2a B.p Rg, R^ e Ar são as seguintes definidas na férmula 1;

R^ é HOgO-X-, em que X é opeionalmente uma cadeia de um hidrocarboneto opcionalmente substituído com ou sem heteroátomos.

2b Rp R₂, R5, e Ar possuem os significados definidos para a férmula 1; e₅, é (E_lo) I ^R12

>m em que R-^θ, R-q são hidrogénio ou alquilo, de preferência alquilo de 0^-C^, R^g é hidrogénio ou alquilo, de preferência alquilo de C^-C^, ou arilo, cot ou sem heteroátomos, ^Lll’ ^xi12 ^^{0221219111 um} anel, e ou Rj_]_5 Rt n é um número inteiro de 1 a 5;

2o jRp Rg e Ar possuem os significados definidos para a Fórmula 1;

R^ é hidrogénio, ou possui o significado definido para 2a, ou para 2b; e Rcj é COgRg, em que Rg é hidrogénio ou alquilo.

Os compostos da presente invenção são inihidores da enzima 5-lipoxigenase e, em concordância, podem ser utilizados no tratamento da inflamação e em doenças em que os produtos do metabolismo da 5-lipoxigenase desempenham um papel, tal como asma, psoríase, artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Os compostos da fórmula 1* também inibem a enzima ciclooxigenase, apesar de serem geralmente mais potentes na inibição da 5-lipogenase_o

A técnica anterior contém referências a seis compostos da Fórmula geral 1 em que Ar é um anel fenilo substituído ou um anel piridilo e R^ e Rg são ambos alquilo O^-C^, e a um composto em que R^ é alilo, Rg é metoxi e Ar é fenilo. Por exemplo, um composto de acordo co a técnica anterior (Rj_ e Rg- são metilo e Ar é 4-hidroxi-3-metoxifenilo) foi descrito como produzido pelo tratamento de serradura de Pioea com álcali (NaOH 2,2 M) ou com licor branco (RaOH 2,1 M, NagS 0,2 M) na presença de 2,6-xileno (J. Gierger et al.» Acta. Ohem. Seand., Ser. B, 1979» B33 (8) 580. O.A. 92:78366t, 1980). Um outro composto de acordo com a técnica anterior (R^ e Rg são metilo e Ar é 3»5-dímetil-4-hidroxifenilo) é um dos muitos derivados de esbilbeno simétricos sintetizados por condensação de cloroacetaldeído

com compostos aromático?,seguida de rearranjo. (R» H. Sieber, Justus Liebigs Ann. Chem. 1969, 730, 31),. A oxidação do 2,6-dialquil-4-metilfenol com carbonato de prata, seguido por redução da quinona de estilbeno com zin^o em ácido acético é também referida como dando origem ao mesmo composto de acordo com a técnica anterior e a um outro composto de acordo com a técnica anterior em que R-^ e Rg são isopropilo e Ar é 3,5-diisopropil-4-hidroxifenilo (V. Balogh et al,,

J. Org. Chem. 1971, 36, 1339).

As sínteses dos compostos de acordo oom a técnioa anterior em que R^ e Rg são metilo, ou R^ é alilo e Rg é metoxi e Ar é fenilo por reacção de Grignard do aldeído fenélico com brometo de magnésio de benzilo seguido por desidratação com sulfato ácido de potássio tem sido referidas (H. D. Becker, J. Org. Chem. 1969, 34.» 1211).

Os compostos são usados como intermediários para desidrogenação e metiletos de bisquinona.

Dois compostos de piridilo de acordo com a técnica anterior (R^ e Rg são isopropilo, e Ar é 2-piridilo ou 4-piridilo) são referenciados como sendo sintetizados por condensação do aldeído fenélico com sais de K-acil-picolinio (G. K. Bogdanov et al., Khim Geterotsikil.

Soedin., 1971, 7, 1660 CO 76: 153516, 1972). Estes compostos são referidos como sendo úteis como antioxidantes e uteis Gomo agentes antitumorais.

Certos derivados de 2,6-di-t-butilfenol são referidos como sendo inibidores duais das enzimas ciolooxigenase e 5-lipoxigenase. Todos estes compostos são inilidores mais potentes da ciolooxigenase do que da lipoxigenase e em concordância são úteis primeiramente como agentes antiinflamatérios não esteroides inibidores âe ciolooxigenase, Estes derivados de 2,6-di-t-Eutilfenol incluem compostos que tem as seguintes formulas apresentadas abaixo:

3. (G.G.I. Moore e K.E. Swingle, Agents Actions, 1982, 12,

674·); 4 (T. Hidaka et al., Jap, J. Pharmacol. 1984, 36,

77.); 5. (3. Shirota et al., Third International Gonference, Inflamation Research Assooiation Póster Session, Nos. 15 e 16,Wite Haven, Pa. 1986); e 6 (E. lazer, U.S.S.N.

843 898).

Os compostos da presente invenção distinguem-se eles próprios dos compostos que tem as fórmulas 3 e 6 por serem inilidores mais potentes e selectivos da 5-lipoxigenase.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para a prepara ção de compostos da presente invenção que compreende:

- 9 a) para preparar um composto da fórmula I em que é hidrogénio e G é -OH, fazer reagir um composto da fórmula 7

com um ácido aril-acético ou heteroaril-acético 8

ArCH₂C0₂H 8 para dar um composto da fórmula 1” qne tem a estrutura

em que Ar, Rj_ e 1₂ possuem os significados anterior mente definidos,

h) para preparar um composto da fórmula I, em q.ueR^ é G0₂Rq e G é -OH, fazer reagir um composto da fórmula 7 conforme definido acima oom um éster do ácido aril-aoétieo ou heteroaril-acético que tenha a fórmula 9

ArCH₂C0₂R₈

para dar uta composto que tenha a fórmula 10

em que Ar, Rp Rg possuem os significados anterior mente definidos e Βθ é alquilo de 0^-C^,

c) para preparar um oomposdso da fórmula I em que Rg é hidrogénio, hidrolisar um éster da fórmula 10’

em que R, que pode ser Rg quando este é um alquilo CpCp é um éster que forma um grupo capaz de ser removido dum modo conhecido em si, para dar o ácido livre 11

em que Ar, S-j. ^e ^2 P°^{ssueffl os} significados anterior mente definidos;

d) para preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, decarhoxilar um ácido da fórmula 11 para dar um composto da fórmula 1”

e) para se obter um composto da fórmula 1 em que R^ é alquilo C^-G^, eliminar a proteeçSo a um composto que tem a fórmula 12

em que R-^, Rg e Ar possuem os significados anterior mente definidos e Pg é um grupo de proteoçâo do hidroxilo

f) para se obter um composto da fórmula 13

fazer reagir um composto da fórmula 1 (?) em que G é OH com um comp osto da fórmula

g) para preparar um composto da fórmula 1 em que G é o grupo (K₁₀)(H₁₁)H(GH)_n-G°₂' 15 ^S12 conforme definido anteriormente, fazer reagir um composto da fórmula 1 em que G é OH e é alquilo ou um eomposto da fórmula 10* conforme definido anteriormente com um composto da fórmula (R₁₀,) (Ε_η·)Ν(ΟΗ)_ΒΟΟΟΗ i 16 ^R12 em que Rp R₂ © ^5 possuem os significados definidos anteriormente, R^q e são hidrogénio ou alquilo com a ressalva de que se um é hidrogénio 0 outro é alquilo ou um grupo removível protector, e R^₂ é hidrogénio, alquilo ou arilo que pode conter pelo menos um heteroátomo, e em que Rp e Rp podem em conjunto formar um anel e n é um número inteiro de um a cinco, e em seguida eliminar os grupos R_lo e/ou Rp quando estes são grupos proteotores e se neoessá

- 15 rio ou se desejado eliminar o grupo R; e em seguida, se se pretender, tratar o produto obtido de acordo com as variantes processuais a) a g) através de uma ou mais das seguintes fases de acabamento por qualquer ordem desejada:

i) eliminação de um grupo éster R_g para dar origem a um ácido livre ii) esterificação de um ácido livre para dar origem a um éster farmacêuticamente aceitável em que o grupo éster é capaz de ser cindido in vivo para dar origem ao ácido livre iii) formação de um sal farmacêuticamente aceitável dc ácido livre por exemplo o sal de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo sódio, potássio ou cálcio.

iv) formação de um sal de adição de ácido de um composto da fórmula 1 em particular de um tal composto em que é o grupo (R_1Q) (R_i;L)lí(0H)_ni h₁₂

Deste modo os compostos da presente invenção podem ser preparados por reacção de um aldeído fenólico substituido de um modo adequado 2 ^{com um} ácido aril-acétieo ou heteroaril-acético 8 na presença de um catalisador básico, como apresentado seguidamente. Um catalisador adequado pode ser por exemplo piperidina, morfolina ou trietilamina. A reacção pode ser realizada na presença de um solvente inerte, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou benzeno, que pode ser adicionado no principio da reacção para facilitar a mistura e depois evaporado com o prosseguimento da reacção. A reacção pode também ser realiza

da com um solvente sob refluxo, tal oomo tolueno, xileno ou dicloreto de etileno»

Os compostos da presente invenção podem também ser preparados por reacção de 2 ^eom éster de ácido aril-acético ou beteroaril-acético 2 presença de um catalisador básico e de um solvente inerte, como apresentado seguidamente. Novamente, pode ser a piperidina um catalisador adequado. 0 solvente inerte pode ser o etanol. 0 éster resultante 10 é hidrolisado obtendo-se o ácido carboxílico 11, que é descarboxilado para dar 1. Os intermediários 10 e 11 podem também ser precursores da fórmula 2c. o precursor descrito abaixo.

I

ArCHgCOgR

10»

Os aldeídos fenólicos substituídos (2) necessários são preparados a partir dos correspondentes fenóis substituídos (12) por reacção dos fenóis oom hexametilenotetramina na presença de um catalisador ácido. /Reacção de Duff, J.C. Duff, J. Chem. Soe. 574 (1941)J7. Como exemplos, o ácido usado pode ser ácido acético, que pode ser usado como solvente de reacção. ou ácido bórico emetileno-glicol como solvente, seguindo-se uma hidrólise. Estas condições modificadas para a reacção de Duff estão referidas na literatura. Os íenóis necessários (12) e os ácidos arilacéticos (2) estão disponíveis comeroialmente ou podem ser preparados pelos métodos referidos na literatura.

Para os compostos da fórmula I em que Rtj é metilo ou n-butilo, os compostos podem ser preparados por via de uma reacção de Vittigi isto é, fazendo-se reagir um aldeído fenolioo protegido (p.ex., um derivado de carbonato de etilo) com um sal de Wittig do derivado de fenilo, correspondente com um catalisador básico, tal como n-butil-lítio, num solvente adequado como o éter, seguido por eliminação da protecção, p.ex., por hidrólise do carbonato para dar o fenol. Os compostos restantes da fórmula I podem ser preparados usando materiais e técnicas que fazem parte dos conhecimentos dos especialistas na matéria.

Os ésteres precursores da fórmula 2a podem ser preparados por processos normais, por exemplo por reacção de um fenol de fórmulal eom um anidrido na presença de uma base num solvente inerte. Os ésteres de precursores da fórmula 2b podem ser preparados por processos normal, por exemplo por reacção de um fenol da fórmula 1 com um ácido aminado em presença de um reagente de acoplamento tal como diciclo-hexilcarbodiimida num solvente inerte. Pode adicionar-se um catalisador básico tal como 4-dimetilaminopiridina. 0 grupo protector é depois removido do ácido aminado por processos normais. 0 grupo protector pode ser um dos grupos geralmente empregues na química dos peptídeos. Por exemplo, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ou bifenilisopropiloxicarbonilo podem ser usados como grupos protectores de amina. Ver The Practice of Peptide Synthesis. M. Bodanszky e A. Bodanszky (Springer-Verlag, 1984). Os precursores da fórmula 2c podem ser formadas por reacção de 1 aldeído da fórmula 7 com um éster arilacético, fórmula 9, num solvente sob refluxo na presença de um catalisador básico. Um solvente para refluxo adequado é por exemplo etanol. Um catalisador básico adequado é por exemplo a piperidina.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a animais de sangue quente por via tópica, oral, parenteral, rectal ou respiratória sob a forma de ingredientes activos em composições farmacêuticas convencionais, isto é, composições que compreendem um veículo ou excipiente farmacêutico e uma quantidade eficaz de ingredientes acti vos.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologieamente aceitável, em conjunto eom pelo menos um veículo ou um excipiente farmacêutico.

- 17 iHw η 1' Ui τ'-· r ^--

Ainda num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de seres humanos ou outros animais de sangue quente para combater nestes reacções alérgicas ou inflamatórias, método esse que compreende administrar-lhes uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaoeufc icamente aceitável.

Ainda num outro aspecto adieional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I ou um seu sal fisiologioamente aceitável para o tratamento de reacções alérgicas ou inflamatórias de seres humanos ou outros animais de sangue quente.

Quando os compostos da presente invençSo são dados por via oral, podem ser formulados sob a forma de xaropes, comprimidos, cápsulas, pílulas e semelhantes.

De preferência, as composições são preparadas sob a forma de dosagem unitária, ou numa forma na qual o paciente pode administrar a si próprio uma dose únioa. Quando a eomposiçSo se apresenta sob a forma de um comprimido, pó ou lozango, pode usar-se qualquer veíoulo farmacêutico adequado para a formulação de composições sólidas. São exemplos de tais veíoulos amidos vários, lactose, glucose, suorose, celulose, fosfato dicálcico e carbonato de cálcio. A composição pode também ser na forma de uma cápsula ingerível (por exemplo de gelatina) que contém o composto? ou na forma de um xarope, uma solução líquida ou uma suspensão. Os veíoulos líquidos farmacêuticos adequados incluem álcool etílioo glicerina, solução salina, água, propileno-gliool ou solução de sorbitol, que podem ser combi ados com agentes aromatizantes e corantes para a formar xaropes.

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por outras vias sem ser a oral.

De acordo com procedimentos farmaceutieo de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo, para adminis- 18 tração reotal sob a forma de um supositório ou para apresentação numa forma injectável numa solução aquosa ou não aquosa, numa suspensão ou numa emulsão num líquido farmaeeuticamente aceitável, tal como água esteril isenta de pirogéneos ou um óleo adequado para via parenteral ou uma mistura de líquidos, que pode conter agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampões ou outros solutos para tornar a solução isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes suspensores ou outros aditivos farmacêuticamente aceitáveis. Tais formas podem ser apresentadas em doses unitárias tais como ampolas ou dispositivos de injecção descartáveis ou em frascos retirados, ou numa forma sólida ou concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injectável.

Os compostos da presente invenção podem também ser apresentados adequadamente para administração pelo tracto respiratório sob a forma de um aerossol ou de uma solução para um nebulizador ou de um pó microfino para insuflação, isolado ou em combinação com um veículo inerte tal como lactose. Hum tal caso as partículas dos compostos activos tem adequadamente diâmetros de menos de 20 miorómetros, de preferência de menos de 10 micrómetros. Quando necessário podem ser incluídas pequenas quantidades de outros antialérgicos, antiasmáticos e broneodilatadores, por exemplo, de aminas simpatomiméticas, tais como isoprenalina, isoetarina, metaproterenol, salbutamol, fenilefrina, feneterol e efedrina; derivados da xantina tais como teofillna e aminofilina; corticosteróides tal como prednisolona e estimulantes da adrenalina tal eomo o AOTH.

Os compostos da presente invenção podem também ser apresentados sob a forma de pomada, creme, lo ção, gel, aerossol ou solução para aplicação tópiea na pele, no nariz ou nos olhos.

Para a preparação de composições farmacêuticas, os compostos da presente invenção são misturados

da maneira usual com veículos farmacêuticos adequados e substâncias de aroma e de sabor e corantes e formados, por exemplo, em comprimidos ou cápsulas ou com a adição de adjuvantes apropriados, suspensos ou dissolvidos em água ou num óleo, por exemplo em óleo de milho.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente e parenteralmente em forma líquida ou sólida. Como meio para injecção é preferido usar água que contém agentes estabilizantes, e/ou tampões usados convencionalmente para solução de injecção. Aditivos deste tipo incluem, por exemplo, tampões de tartarato, citrato e acetato, etanol, propileno-glicol, polietileno-glicol, complexantes (tal como bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio ou ácido ascórbieo), polímeros de peso molecular elevado (tal como óxidos de polietileno líquidos) para regulação da viscosidade e derivados de polietileno de anidridos de sorbitol.

Também se podem adicionar conservantes, se necessário, tais eomo ácido benzóico, propilparabeno de metileno, cloreto de benzalcónico ou outros compostos de amónio quaternário.

As substâncias veiculares sólidas que podem ser usadas incluem, por exemplo, amido, lactose, manitol, metil-celulose, celulose, microcristalina, talco, sílica pirogénica, fosfato diGálcico e polímeros de elevada peso molecular (tal eomo polietileno-glicol).

Os exemplos que se seguem demonstram as condições de reacção sob as quais os compostos da presente invenção podem ser preparados. Tais exemplos são somente ilustrativos e não limitam o âmbito da presente invenção.

- 20 Exemplo 1

5.5~Bimetíl-4--hidroxibenzaldeido

Gombinaram-se 2,6-dimetilfenol (50 g, 0,41 mol) e hexametilenotetramina (57 g, 0,41 mol) em 400 ml de ácido acético e aqueceu-se sob refluxo durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi deitada em 1500 ml de água e agitada até se formar um precipitado. Refrigerou-se a mistura durante a noite, filtrou-se e secou-se o produto sólido e recristalizou-se a partir do EtOH. Obtiveram-se duas porções de 5,5-Dimetil-4-hidroxibenzaldeído num total de 19,02 g (0,127 moà, 510), pf 114-H5°C.

Exemplo 2 composto no Exemplo 1 pode ser também preparado sob as condiçoes seguintes; combinaram-se 2,6-dimetilfenol (100 g, 0,818 mol), hexametilenotetramina (195 g, 1,59 mol) e ácido bórico (270 g, 4,57 mol) em 1000 ml de etileno glicol e aqueceu-se a 150°C, com agitação, durante 1 hora, A mistura reaccional quente foi combinada com 1400 ml de ácido sulfúrieo a 500 e agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 produto precipitado foi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir do EtOH dando 85 g de 5,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído (0,54 mol, 660), p.f. 112-113°C.

Exemplo 5

5-Etil-5-metoxi-4-hiároxibenzaldeÍdo

Combinaram-se 2-etil-6-metoxifenol (11,4 g, 0,075 mol) e hexametilenotetramina (à0,5 g, 0,075 mol) em 65 ml de ácido acético e aqueceu-se sob refluxo durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi deitada sobre gelo e água e extraíu-se o produto com OHgOlg (5 x 150 ml).

Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturados, secos (Ua₂S0^) e concentrados sob vácuo. 0 produto foi reeristalizado a partir do EtOH dando 2,53 g. 0 produto bruto a partir das águas-mães foi purificado por cromatograf ia de coluna emsilica gel, eluindo com GH₂Cl2, obtendo-se outros 2,1 g para um total de 4,63 g, (0,026 mol, 34 #).

Os exemplos seguintes são ilustrativos dos processos gerais usados para preparar os eompostos da presente invenção (Eórmula geral 1) que são listados no Quadro 1.

Exemplo 4

2,6-Dimetil-4-/2-(2-tienil)etenil7fenol

Adicionou-se piperidina (58 g, 0,68 mol) a ácido 2-tiofeneacático (34 g, 0,24 mol) suspenso em 75 ml de CHgClg. Adicionou-se 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído (30 g, 0,2 mol) e aqueceu-se a mistura num banho de óleo (temperatura do banhos 130°C) com agitação mecânica, sob azoto. Deixou-se evaporar 0 CHgClg. Depois de aquecer durante 7 horas, 0 resíduo castanho escuro foi eluido através de uma coluna de silica gel com CB^Clg. A fracção maioritária foi concentrada e 0 produto foi reeristalizado a partir do tolueno dando 21,5 g de 2,6-Dimeti1-4 -/-2-(2-tienil)etenil7fenol, (0,093 mol, 47#) pf. 133-134°0

Anál: Caled. para 0₁₄H₁₄OS:

73.01: H 6.13i S 13,92

Determinado C 73.04J H 6.02; S 15.98 •H NMRs 2.3 (6H, s, CH₅), 4.7 (1H, s, OH), 6.75-7.2 (7H, protões aromáticos e olefínicos)

Exemplo 5 produto do Exemplo 4 pode também ser preparado pelo processo seguintes

- 22 Combiinaram-se ácido 2-tiofeneaeétieo (15 g, 0,105 mol) e piperidina (12,9 g, 0,15 mol) em 450 ml de tolueno e agitou-se durante 20 minutos. Adieionou-se 3,5-dimetil-4-h.idroxibenzaldeído (15 g, 0,100 mol) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo com um dispositivo Dean-Stark para remover a água formada na reacção. Depois de 20 horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e deitada sobre um leito de siliea gel depositado até 5/4 de altura de um funil de filtração de vidro poroso de 2 1. 0 produto foi eluido com tolueno e o sólido amarelo olaro foi recristalizado a partir da ligroina dando 14 g de

2,6-dim.etil-4-/’2-(2-tienil)etenil7fenol, (0,061 mol, 61%), p.f. 133-154°C Anál: Calcd. para o₁₄h₁₄o_Sí

C 75.01} H 6.15} S 15.92 Determ. 0 75.19} H 6.18} S 15.97 •H NMR: 2.5 (6H, s, 0^), 4,7 (1H, s, OH), 6.75-7.2 (TH, protães arom'ticos olefínicos)

Exemplo 5a

5-(5.5-Dlmetil-4-h-idroxifenil)-2-(2-tieníl)-propenoato de etilo

Uma mistura de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído (15 g, 0,1 mol), 2-tiofenoacetato de etilo (17,9 g, 0,105 mol), piperidina (9 g, 0,105 mol) e áoido p-toluenossulfónico (100 mg) em 500 ml de EtOH foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a mistura reaeoional até cerca de metade do seu volume original num evaporador rotativo, tendo-se formado um precipitado. A mistura foi guardada num congelador toda a noite, no dia seguinte fil trou-se e lavou-se o sólido com EtOH frio. Suspendeu-se então o sólido na água, acidifioou-se a mistura oom HCl 1 H, filtrou-se o sólido β seeou-se, dando 12,2 g de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(2-tienilo)-propenoato de etilo, (0,04 mol, 40$) pf 85-87°0. Uma pequena amostra foi recristalizada a partir do EtOH, 87-89°0.

Anál: Calod. para °i7^hiq°3^Sí

C 67.52 H 6.00 S 10.60 Determinado C 67.64 H 6.00 S 10.62

Ή NMR: 1.5 (5H, t, OHj), 2.05 (6H, s, CH^), 4.26 (2H, q. CHg), 5.0 (1H, s, OH), 6.8-7.8 (6H, protões aromáticos olef nicos).

Exemplo 5b

Ácido 5-( 5.5-dímetil-4-hidroxifenil)-2-(2-tienil)propenóico

Uma mistura de 5-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(2-tienil)-propenoa to de etilo (1,5 g, mmol), 10 ml de NaOH 2 N e 10 ml de EtOH foi aquecida sob refluxo durante 5,5 horas. A mistura reaccional foi então concentrada a metada do seu volume original e combinado com 15 ml de H01 2 N enquanto era agitada num banho de gelo. 0 sólido resultante foi filtrado, seeo e recristalizado a partir do tolueno, dando 0,97 g de ácido 5-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(2-tienil)-propenóioo (5,5 mmol; 71#)» pf 195-197°0.

Anál.: Calod. para ^C15^fí14°3^Sí

C 65.67 H 5.14 S 11.69 DeterminadoO 65.60 H 5.08 S 11.60

Ή NMR: 2,0 (6H, s, CH^), 6.7-7.7 (6H, protões aromáticos e olefínioos), 8.8 (1H, s, OH), 12,6 (1H, s, GOgH)

Exemplo 5c

Q produto do templo 4 pode também ser preparado pelo procedimento seguinte:

Oombinou-se áeido 3-(3,6-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(2-tienil)-propenóioo (5,3 g, 19,3 mmol) com piperidina (1,7 g, 20 mmol), formando-se uma massa castanho clara. Adieionou-se tolueno (200 ml) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida manteve-se sob refluxo durante 40 horas. OonceÈtrou-se a mistura reaccional até metade do seu volume original e passou-se através dum funil de vidro contendo sílica gel (250 g) e eluiu-se com tolueno. As fraoçSes amarelas claro que continham o produto foram concentradas, dando 1,98 g de 2,6-dimetil-4-^*2-(2-tienil)-etenil7-fenol (ia, Quadro 1), (8,6 mmol, 44 $ pf 132~133°C. 0 espectro de *H NMR foi idêntico ao do Exemplo 4.

Exemplo 6

2-Metoxi-6-metil-4-/‘2-(2-tienil)-etenil7-fenol

Adicionou-se piperidina (2,7 g, mmol) a uma suspensão de ácido 2-tiofenoacetico (3,3 g, 23 mmol) em 10 ml de SHgClg, seguida de 3,5 g (21 mmol) de 4~hidroxi-3-metoxi-5-metilbenzaldeído. A mistura agitada foi aquecida em banho de óleo, deixou-se a temperatura do banho de óleo aumentar até 135°O no deourso de 3 a 4 horas. Depois de 2 horas adicionou-se mais piperidina (2,6 g, 30 mmol). A mistura reaccional foi retirada do banho de óleo depois de cerca de 4,5 horas. Retomou-se o resíduo em 100 ml de EtOAc e lavou-se com HC1 1 I (100 ml), água (100 ml), NaHCO^ (100 ml), HC1 1 N (75 ml), solução de NaCl saturada (100 ml), seeou-se com (NagSO^) e conoentrou-se. Reoristalizou-se 0 resíduo duas vezes a partir de EtOH, dando 0,95 g de 2-metoxi-6-metil-4-/~2-(2-tienil)-etenil^7-fenol (2,9 mmol, 18$), pf 113-114°0.

Anál. Calcd. para °14^H14°2^S!

C 68.26 H 5.74 S 13.02 Determinado 0 68.63 H 5.78 S 12.89

- 25 Ή NMRi t: 2.25 (3H, s, CH₅), 3,9 (3H, s, OHj), 5.7 (1H, s, OH), 6.8-7.2 (γΗ, protões aromáticos olefínicos).

Exemplo 7

2,6-Dletil-4-/~2-(2-tienil)-etenil7-fenol

Uma mistura de 3,5-dietil-4-hidroxibenzaldeído (2,5 g, 14 mmol), ácido 2-tiofenoacético (2,58 g, 18,2 mmol) e piperidina (4,3 g, 51 mmol) em 20 ml de CH₂G1₂ foi aquecida num banho de óleo (130-140°0) durante 2,5 horas. Retomou-se a mistura reaecional em EtOAc (100 ml), lavou-se com água (100 ml) solução de NaHCO^ saturada (2x50 ml), NaCl saturado (50 ml), secou-se (Na₂SO^) e em seguida conoentrou-se. (Fez-se passar o resíduo através duma coluna de silica gel, eluindo com 0H₂01₂, as fracções que continham o produto foram concentra das e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOH, dando 1,57 g de 2,6-dietil-4-/2-(2-tienil)-etenil_/-fenol (6,1 mmol, 43$), pf. 113-115°G.

Ánál. Calcd. para °16^H18^0Sí

C 74.38 H 7.02 S 12.41 0 74.24 H 7.03 S 12.36 ‘H NMR: 1.25 (6H t, CH₅), 2.6 (4H, q, CH₂), 4.75 (1H, s, OH), 6.8-7.2 (7H, protões aromáticos olefínioos)

Os dois exemplos seguintes ilustram os processos pelos quais se podem preparar precursores do tipo 2a ou 2b.

Exemplo 8

Sucoinato de 2.6-dimetil-4-/^,2-(2-tienil)-etenil7~fenilo

Adicionaram-se 1,47 g de 4-dimetil aminopiridina (12 mmol), 1 g de anidrido succinico (lO

mmol) e 1 g de trietilamina (10 mmol) a uma solução de la (Quadro 1) (2,5 g, 10 mmol) em 25 ml de CH₂C1₂. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas, aqueceu-se a reacção sob refluxo durante 1 hora. Em seguida adicionaram-se mais 4-dimetilaminopiridina (0,5 g), anidrido succinico (0,3 g) e trietilamina (l g) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente outros 30 minutos. Diluiu-se reacção com 50 ml de CH₂C1₂, lavou-se com HC1 1 Ϊ (2 x 50 ml) e com NaCl saturado (50 ml), secou-se (Na₂S0^) e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir do isopropanol, dando 2,25 g de succinato de 2,6-dimetil-4-/2-(2-tienil)-etenilJ^-f enilo (6,8 mmol, 68 pf 168-170°C. Anál. Calcd. para Ciq^qO^S:

C 65.43 H 5.50 S 9.70 Determinado C 65.28 H 5.48 S 9.60 •H NMR: 2.2(6H, s, CI^), 2.9 (4H, m, CH₂CH₂), 6.75-7.3 (7H, protões aromáticos oleflnicos), 11 (1H, largo s, C0₂H).

Exemplo 9

Cloridrato de glicinato de 2,6-dimetil-4-/“’2-(2-tienil)-etenil 7-fenilo

Uma mistura de la (Quadro 1) (4,6 g, mmol), N-(tero- butoxicarbonil)-glieina (3,5 g, 20 mmol, 4-dimetilaminopiridina (0,8 g, 6,5 mmol) e diciclo-hexilcarbodiimida (4,2 g, 20 mmol) em 175 ml de CH₂C1₂ foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado branco e lavou-se oom CH₂C1₂· 0 filtrado foi lavado com HC1 IN (2x75 ml), oom solução de NaHCO^ saturada (1 x 75 ml) e com solução de NaCl saturada (1 x 75 ml), seco (Na₂S0^) e concentrado. 0 resíduo foi recristaliza do doetanol dando 5,6 g do éster de glicina protegido (14,5 rr.ol, pf. 124-125°0).

Dissolveram-se 3,8 g de éster de glioina protegida (9,8 mmol) em 250 ml de éter anidro e fez- 27 -se borbulhar HG1 gasoso com agitação durante 30 minutos. A reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e em seguida filtrou-se o produto precipitado. Depois de agitar o filtrado outras 24 horas separou-se mais produto dando um total de 3,1 g de cloridrato de glicinato de 2,6-dimetil-4-Z“2-(2-tienilo)-etenoilo_y-fenilo (9,6 mmol,

98%) pf 275-277°C.

Anal. Calcd. para G^gH^yEOgS HG1:

59.34 H 5.60 01 10.95 E 4.33 S 9.90 Determinado 0 58.97 H 5.64 01 11.38 E 4.38 S 9.72

Ή EME: 2.1 (6H, s, OHj), 4,25 (2H, s, CH₂), 6.9-7.5 (7H, protões aromáticos e olefínioos), 8.6 (3H, s, EH^+).

Inibição da 5-Dipogenase em leucócitos Polimorfonucleares

Humanos (PME*s)

A inibição de 5-lipogenase é medida determinando se e em que extensão os compostos testados inibem a quantidade de 5-HETE biosintetizada por PEM de huma nos. A biosintese de 5-HETE serve como marca para o metabolismo do ácido araquidónioo pela 5-lipoxigenase.

PEM’s humanos (5 x 10⁶ células/0,5 2+ ml) em tampão de fosfato de pH 7,2 contendo Oa (0,6 mM) e Mg (1,0 mM) foram incubados com o composto em teste durante 15 minutos a 37°C com agitação. Ionoforo de oáloio A23187 (0,25 mM, 0,01 ml) e ácido /”^C__7-araquidónico (0,10 microGi em 0,025 ml de EaOH Ο,ΟΙΝ) foram adicionados e a mistura foi incubada mais 2,5 minutos. Pez-se terminar a reacção com a adição de 0,025 ml de H01 1,0 E. Extraíu-se então a mistura com acetato de etilo-cloreto de metileno (2:3) suplementado com 12 microgramas/ml de ácido araquidónico frio para produzir a degradação dos metabolitos. Depois de concentrar a fase orgânica determinou-se o número de microlitos que continham 5 x 10^ cpm e aquele volume foi aplicado numa placa de silica gel. Eiuiu-se a placa em cloreto de metileno-metanol-ácido acético-água (90:8:1:0,8),

- 28 secou-se ao ar e contou-se num analisador de OOP linear de Berthold. A área integrada da banda de 5-HETE foi deter minada e comparada oom o branco (sem produto).

Quadro 1 mostra a percentagem de inibição de 5-lipogenase pelos compostos da invenção a concentrações de teste de 1 mieroM. Nos casos em que o IC50 foi determinado, apresenta-se o resultado em microM.

Quadro 1: Inibição da 5-lipoxigenase por Compostos da Fórmula Geral 1

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Inibição de Bronquiooonstrição Induzida por Antigene Mediada por SRS-A em Cobalas Conscientes

Este modelo é usado para medir a capacidade de uma substânoia para inibir 5-lipoxigenase in vivo.

A SRS-A (substância de reacção lenta de anafilaxia - também referida como leucotrienos G^, e E^) é libertada por células de cobaiaè sensibilizadas por estimulação de antigenes, dando eõmo resultado a bronquiooonstrição e uma mudança na função pulmonar. Os leucotrienos são biosintetizados a partir do áoido araquidénioo pela enzima 5-lipoxigenase. Contudo, um inibidor da 5-lipoxigenase pode reduzir a produção de SRS-A e atenuar a bronquiooonstrição.

Sensibilizaram-se oobaias albinas machos originárias da estirpe Hartley por injeeção i.p. de ovalbumina (3 mg/kg) seguida por uma injeeção de Bordetella ____________ pertussis (cerca de 5 x 10’ organismos mortos) e estudaram-se 14 dias mais tarde.

Anestesiaram-se oobaias sensibilizadas (em jejum durante 18 horas) e inseriu-se um catéter tipo transformador de pressão no espaço pleural de eada animal.

Os animais foram pré-tratados (i.p.) com pirilamina (10 mg/kg) e indometacina (10 mg/kg) para antagonizar os efeitos da histamina e inibir a oiclooxigenase respectivamente.

Os produtos da oiclooxigenase e a histamina sâo libertados endogenicamente em simultâneo oom a SRS-A, através da provoeação pelo antigene. Admin-stram-se por via i.p. também o composto em teste, 60 minutos antes da troca de antigene.

As oobaias foram colocadas num pletismografo e deixadas a recuperar da anestesia. Mediram-se o fluxo de ar no sistema respiratório, a pressão pleural e os sinais do fluxo de ar e calcularam-se o volume tidal, o equi->

líbrio pulmonar dinâmico ^{e a} frequência respiratória de acordo com uma técnica publicada (E. G. Damen et al Toxicol. Appl. Pharmacol., 1982, 64, 465)· Depois de se terem obtido os valores de base para a função pulmonar, os animais foram provocados oom ovalbumina aerosolizada. As alterações globais nos parâmetros da função pulmonar foram determinados calculando as alterações médias a partir da linha de base durante 0 período de 5 a 15 minotos a seguir ao estimulo do antigene.

A eficiência da substância foi determinada por comparação da média do decréscimo em percentagem no da linha de base dos animais tratados oom a substância (N = 4 a 6) eontra os animais de controle.

%adro 2 mostra 0 efeito de vários compostos do ^uadro 1 no modelo de bronquioconstrição induzida por antigene mediada por SSS-A.

Quadro 2. Inibição da Bronquioeonstrição Induzida por Antigene Mediada por SSS-A em Cobaias Conscientes.

Composto H2 1,2

QUADRO 2 % de Inibição de Broneoconstituiçâo

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1. 0 número dos compostos refere-se ao número dos compostos que se encontram no Quadro 1.

2· Os compostos foram administrados i.p. numa suspensão de Tween 80, a uma dose de 30 mg/kg.

3. A percentagem de inibição do decréscimo no observada nos animais estimulados pelo antigene.

Inibição do Infiltração de Células Inflamatórias na Rase

Tardia Induzida por Antigene em Oobaias.

Este modelo é usado para medir a eapacidade de uma substância para inibir a 5-lipoxeg enase

in vivo. Para além da SRS-A também se libertou uma substância quimiotátiea LTB^ pelas células no pulmão de cobaias sensibilizadas após estimulação por antigene. Gomo resultado existe um influxo de Gélulas mensurável no pulmão. Contudo, um inibidor de lipoxigenase pode reduzir a formação de LTB^ deste modo reduzir o influxo de ©élulas no pulmão.

Cobaias albinas machos originárias da estirpe Hertley (250 a 500 gramas) foram sensibilizados para a ovalbumina como no processo para a inibição da bronoooonstiição induzida por antigene, mediada por SRS-A em cobaias conscientes.

Cobaias sensibilizadas foram colocadas sob jejum e pré-tratadas com pirilamina e indometaeina como no prooesso para testar a broncoconstrição. Compostos a testar, suspensos em acáoia a 1$, foram administrados 60 minutos antes do estimulo do antigene. Quatro horas depois do estimulo oom ovalbumina aerosolizada, anesteseiaram-se os animais e sangraram-se por drenagem da artéria abdominal e da veia cava inferior. Realizou-se a lavagem completa dos pulmões com 5 alíquotas de salina normal tamponizada com bicarbonato de sódio.

A contagem das células totais foi realizada num Contador Coulter e realizaram-se contagens de células diferenciais. Os compostos foram avaliados pela sua capacidade de alterar o influxo de células total induzido pelo antigene, mais espeoifieamente, o influxo de neutróf. los (PKH).

Quadro 3. Inibição da Infiltração de Gélulas Inflamatórias da Tase Tardia Induzida por Antigene em Cobaias.

QUADRO 3

Inib.

Composto Total $ Inibo

	Dose(mg/kg)	Via	Células	OT
la	30	ip	78	95
la	30	po	51	14
lf	30	ip	77	54
lh	10	ip	55	46
li	30	ip	51	74
li	30	po	65	51
2a	10	po	89	93

1« ‘'Composto NS refere-se aos números dos compostos apresentados no Quadro 1 excepto para 2a que se refere a um precursor em que R^ e R₂ são CH^j Ar é 2-tieniloj e X é -CHgCHg.

Inibição Ex Vivo de Geração de 1TBInduzida por A23187 em Macacos Esquilo.

A incubação de sangue completo de macacos esquilo com ionoforo de oáleio A23187 estimula a produção de BTB^. Esta produção de DTB^ pode ser inibida por um inibidor de lipoxigenase in vitro por inoubação do sangue com o inibidor antes do estimulo oom A23187. Doseando os macacos esquilo com um inibidor de lipoxigenase antes de retirar uma amostra de sangue, pode determinar-se a capacidade do inibidor de lipoxigenase de ser absorvido na oorrente sanguínea por medição da inibição da produção de BTB^ induzida de A23187 ex vivo.

Macacos de esquilo (400 a 650 g) foram colocados sob jejum durante 18 horas, anestesiados e doseados seja oralmente seja intraperitonealmente com o composto a testai. Depois do período de tempo desejado foi retirado sangue da veia femural. 0 sangue (0,5 ml) foi hiparinizado, pré-incubado a 37°^c durante 5 minutos e estimulado com A23187 em DMSO para dar uma concentração final de 30 microM. A reacção foi terminada com EGTA (concentração final de 10 microM) e o sangue foi centrifugado. Os níveis de LIB^ no plasma foram então determinados por análise de imunorradiolégiea.

Os resultados apresentados no Quadro 4 ilustram a capacidade de um precursor do tipo 2a ou 2b ser absorvido depois de dosagem ip ou po eomparada com 0 composto aparentado la.

Quadro 4. Inibição Ex Vivo de Geração de DTB^ Induzida por A23187 em Sangue de Macaco Esquilo.

QUADRO 4

Tempo decomposto Dose pois da Percent. Inibi.

E* (mg/kg) Via Dosagem (min) Macaco /123

la	30	. 2 iP	60	47	12	4
la	30	po²	60	18	0	0
2a	30	iP³	60	62	83	89
2a	30	po⁵	60	50	71	66
2a	30	po³	120	41	100	61
2a	30	po⁵	240	43	65	100
2b	30	ip⁴	60	78	56	69
2b	30	4 po	60	62	54	33

- 39 1.

composto Ν la refere-se ao composto la no Quadro

1. 2a refere-se a um precursor em que R^ e Rg são GH^ Ar é 2-tienilo e X é CHgCHg-. 2b refere-se a um precursor em que R^ e Rg são CH^, Ar é 2-tienilo, R^,

Rg e Ry são H e n=l, sal cloridrato.

2. Suspenso em acácia a 1 % e administrado a 6 ml/kg.

3. Dissolvido em solução alcalina e administrado a 6 ml/kg.

4. Dissolvido em água destilada e administrado a 6 ml/kg.

5. Administrado a 24 mg/kg em vez de 30 mg/kg.

Adicionalmente os compostos seguintes dados como Exemplo, também dentro do âmbito da presente invenção, podem ser feitos com técnicas conhecidas pelos espe cialistas.

ch₅ ch₃ ch₅ ch₃

r₅

COgEt

H

Ar

Ph

2- naftilo

3- tianaptenilo 1-naptilo

Claims

Processo para a preparação de um composto da fórmula geral I em que e Rg ⁰3° independentemente um do outro grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, aiilo ou alcoxi, por exemplo metomi, ou um átomo de halogéneo,

Rtj é hidrogénio, alquilo ou -00₂Κθ, em que R_g é hidrogénio ou alquilo de C^-G^

G é a) -OH

b) o grupo R^G0₂- em que R^ é (i) H0₂C-X em que Σ é uma cadeia de hidrocarboneto opcionalmente substituída oom ou sem heteroátomos, ou (ii) o grupo ^{em R}10 ^{e R}11 ®^a° k^idrogénio ^R12 ou alquilo,

R-^2 é hidrogénio, alquilo ou arilo contendo mente heteroátomos ou R·^ e R-^ em conjunto um anel, ou eventual formam

c) o grupo HG0₂- com a eondição de e βθ seja hidrogénio ou alquilo que R^ seja -OOgRg de C-^-C^, e

Ar é um anel opcionalmente substituído heteroaromátioo ou aromático, com a ressalva de que Ar não seja t

X_ Y em que --- é uma ligação simples ou dupla e X* e Y são (i) I (ii) NE., em que E^ é H, alquilo inferior, -OHOOgEg¹

I ^K1 em que R-^’ e R₂‘ podem ser iguais ou diferentes e são H ou alquilo inferior,

G(O)R^* em que R^' é hidrogénio e alquilo inferior, cicloalquilo de desde três a vinte átomos de carbono tendo de três a oito átomos de earbono no anel, arilo ou aralquilo;

(iii) 0; ou (iv) Si e ainda com a condição de Ar não é // quando R^ e Rg ^s&° ^amboe metilo, ou de um outro éster farmaceuticamente aceitável ou de um seu precursor ou sal ou sal de adição de ácido dos compostos anteriores, caracterizado por,

a) para preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio e G é -OH, fazer reagir um composto da fórmula 7 com um ácido aril-aoético ou heteroaril-acético 8

ArGH₂°Q₂H 8 para dar um composto da fórmula 1” que tem a estrutura em que Ar, R^ e Rg possuem os significados anteriormente definidos,

b) para preparar um composto da fórmula I, em que R^ é C0_oR e G é -OH, fazer reagir um composto da fór 8 mula 7 conforme definido aeima oom um éster do ácido aril-aoético ou heteroaril-acético que tenha a fórmula 9

ArCB^CC^Bg â para dar um composto que t enha a fórmula 10 f

em que Ar, 3^, possuem os significados anterior· mente definidos e βθ ó alquilo de 0^-G^,

e) para preparar um composto da fórmula I em que S_Q é hidrogénio, hidrolisar um éster da fórmula lõ' em que R, que pode ser Β,θ quando este é um alquilo ®1“®3» & ^um éster que forma um grupo oapaz de ser removido dum modo conhecido em si, para dar o áoido livre 11 em que Ar, R^ e Rg possuem os significados anterior mente definidos:

d) para preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, desearboxilar um ácido da fórmula 11 para dar um composto da fórmula 1”

e) para se obter um composto da fórmula I em que R^ é alquilo θ]/-θί>, eliminar a proteoção a um composto que tem a fórmula 12 em que R-^, Rg e Ar possuem os significados anteriormente definidos e Pg é um grupo de proteeção hidroxilo

f) para se obter um composto da fórmula 13 fazer reagir um composto da fórmula I em que G é OH com um composto da fórmula

g) para preparar um composto da fórmula 1 em que & é o grupo t

Rn (Η_1θ)(Ηιι)Ν(σΗ)_β-Ο^θ2^l12 conforme definido anteriormente, fazer reagir um composto da fórmula 1 em que G é OH e R^ é alquilo ou um composto da fórmula 10’ conforme definido anteriormente com um composto da fórmula (R₁₀,)(R₁₁ ^t)H(0H)_nC00H ^l12 em que R^’, R₂ ^e ^5 possuem os significados definidos anteriormente, e R^^ são hidrogénio ou alqui- 4-8 - lo com a ressalva de que se um é hidrogénio o outro é alquilo ou um grupo proteetor removível, e R·^ é hidrogénio, alquilo ou arilo que pode conter pelo menos um heteroátomo, e em que Rjjl ^{e s}i2 D°^^e[aconjunto formar um anel e n é um número inteiro de um a cinco, e em seguida eliminar os grupos Re/ou quando estes são grupos protectores e se necessário ou se desejado eliminar o grupo R: e em seguida, se se pretender, tratar o produto obtido de acordo com as variantes processuais a) a g) através de uma ou mais das seguintes fases de acabamento por qualquer ordem desejada;

i) il) iii) iv) ção 1 eliminação de um grupo éster Rq para dar origem a um ácido livre esterifieação de um ácido livre para dar origem a um éster farmaceutieamente aceitável em que o grupo éster é capaz de ser cindido in vivo para dar origem ao ácido livre formação de um sal farmaceutieamente aceitável do ácido livre por exemplo o sal de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo sódio, potássio ou cálcio.

formação de um sal de adição de áoido de um composto da fórmula 1 em particular de um tal composto em que R^ é o grupo (R_1Q)(R₁₁)N(CH)_nt ^E12

- 2â Processo de acordo com a reivindiea, caracterizado por no composto da fórmula geral I ob- 49 tido Ar ser 2-tienilo ou 3-tienilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto da fórmula geral I obtido Ar ser 2-tienilo.

- 4& _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto da fórmula geral I obtido Ar ser 1-naftilo ou 2-naftilo.

_ 5a

Processo de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por no composto da fórmula geral I obtido Ar ser 3-tianaftenilo.

- 6â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto da fórmula geral I obtido Ar ser fenilo opeionalmente mono ou poli-substituido por halogénio, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral I obtido ter a fórmula

CH,

HO |

CH=CH-( ch₅

- 51 * i

- 8δ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral I obtido ter a fórmula na qual R^ é HOgC-X, em que X é opcionalmente substituido por uma cadeia de hidrocarboneto com ou sem heteroátomos e Rg é hidrogénio ou alquilo-CpG^ ou 00₂Κθ, em que é hidrogénio ou alquilo G^-C^, ou um seu outro éster ou um qualquer sal seu.

^R8

- 9a _

Processo de acordo com a reiviàdicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral I obtido ter a fórmula em que R₃ é (Η^θ) (R^)N(OH)_n* i

^R12 onde ^R10 e R-q são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo, R^₂ & hidrogénio, alquilo ou arilo, oom ou sem heteroátomos ou R^ e R^₂ formam um anel, e n é um número inteiro de um até oinoo, e R^ é hidrogénio, ou um seu sal.

- 10ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ter a fórmula na qual R^ é HQgO-x, em que X é uma cadeia de hidrocarboneto subatituida opcionalmente com ou sem heteroátomos, ou R^ é hidrogénio, ou R^ é (Η^θ)(R^)N(CH) em que R^_Q e R·^ são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo, R^g é hidrogénio, alquilo ou arilo, com ou sem heteroátomos ou R-q e R₁₂ formam um anel, e n é um número inteiro de um até cinoo e R^ é OOgRg, em que R_Q é hidrogénio ou alquilo, ou outro éster seu ou um seu sal.

- 11 δ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de uma doença num animal de eangue quente por inibição da enzima 5-lipoxigenase caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 juntamente com um veículo ou eom um excipiente farmaceuticamente aceitável.