JP2021534248A - 3−アリールオキシル−3−5員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用 - Google Patents
3−アリールオキシル−3−5員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021534248A JP2021534248A JP2021532506A JP2021532506A JP2021534248A JP 2021534248 A JP2021534248 A JP 2021534248A JP 2021532506 A JP2021532506 A JP 2021532506A JP 2021532506 A JP2021532506 A JP 2021532506A JP 2021534248 A JP2021534248 A JP 2021534248A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- compound
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 226
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 106
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 83
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 29
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- -1 monochloro methoxy Chemical group 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108060008646 TRPA Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical class [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YISRPYKYTBBHBK-LURJTMIESA-N (1s)-3-chloro-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound ClCC[C@H](O)C1=CC=CS1 YISRPYKYTBBHBK-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- WXVRAHOQLYAQCR-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1OC=C2 WXVRAHOQLYAQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012253 TRPA1 Cation Channel Human genes 0.000 description 3
- 108010036769 TRPA1 Cation Channel Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- CFBCZETZIPZOGW-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1C=CO2 CFBCZETZIPZOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1CCC2 DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTQYWNWRJNXDEG-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxy-hyoscyamin Natural products CN1C(C2)CC(O)C1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 WTQYWNWRJNXDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- FFEUFYFJQMZYRL-GFCCVEGCSA-N 7-[(1R)-3-chloro-1-thiophen-2-ylpropoxy]-1-benzofuran Chemical compound ClCC[C@@H](OC1=CC=CC=2C=COC=21)C=1SC=CC=1 FFEUFYFJQMZYRL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 0 CC1c2cccc(O[C@](CCN(*)*)IC3=C*C=C3)c2CCCCC1 Chemical compound CC1c2cccc(O[C@](CCN(*)*)IC3=C*C=C3)c2CCCCC1 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241001223864 Sphyraena barracuda Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WTQYWNWRJNXDEG-LEOABGAYSA-N anisodamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@@H]2C[C@H]3[C@@H](O)C[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 WTQYWNWRJNXDEG-LEOABGAYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GJYIARLLYISSFP-YFKPBYRVSA-N (1S)-3-chloro-1-(5-chlorothiophen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(SC(=C1)Cl)[C@H](CCCl)O GJYIARLLYISSFP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PZOZOEFSTIAUAU-ZETCQYMHSA-N (1S)-3-chloro-1-(5-methylthiophen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(S1)[C@H](CCCl)O PZOZOEFSTIAUAU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LCFCXVWTALLPMD-LURJTMIESA-N (1S)-3-chloro-1-(furan-2-yl)propan-1-ol Chemical compound ClCC[C@H](O)C1=CC=CO1 LCFCXVWTALLPMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XVIGTAZXWNVUFN-ZETCQYMHSA-N (1S)-3-chloro-1-thiophen-3-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CSC=C1[C@H](CCCl)O XVIGTAZXWNVUFN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YISRPYKYTBBHBK-ZCFIWIBFSA-N (1r)-3-chloro-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound ClCC[C@@H](O)C1=CC=CS1 YISRPYKYTBBHBK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JZFUHAGLMZWKTF-VIFPVBQESA-N (1s)-3-chloro-1-phenylpropan-1-ol Chemical group ClCC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 JZFUHAGLMZWKTF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical group C1=CC=C2C(O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOWMFRORHMBRG-GOSISDBHSA-N 2-[(3R)-3-(1-benzofuran-7-yloxy)-3-thiophen-2-ylpropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1C=CC2=C1C(=CC=C2)O[C@H](CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C=1SC=CC=1 FAOWMFRORHMBRG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102100031366 Ankyrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710191059 Ankyrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- IKIHKDPKWGEVAV-ZDUSSCGKSA-N C[C@@H](CCC1)N1c(ccc(-c1c[s]c(NC(C[n]2c(C(N(C)C(N3C)=O)=O)c3nc2)=O)n1)c1)c1F Chemical compound C[C@@H](CCC1)N1c(ccc(-c1c[s]c(NC(C[n]2c(C(N(C)C(N3C)=O)=O)c3nc2)=O)n1)c1)c1F IKIHKDPKWGEVAV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101100482465 Caenorhabditis elegans trpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072132 Fracture pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000812663 Homo sapiens Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 101000689394 Homo sapiens Phospholipid scramblase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000796673 Homo sapiens Transformation/transcription domain-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000830845 Homo sapiens Transmembrane protein adipocyte-associated 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101001067395 Mus musculus Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024494 Phospholipid scramblase 4 Human genes 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 1
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 1
- 108091008846 TRPML Proteins 0.000 description 1
- 102000027544 TRPML Human genes 0.000 description 1
- 108060009332 TRPP Proteins 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024932 Transmembrane protein adipocyte-associated 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical group COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000379 neurocytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003634 neurocytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N nitrate, nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091053409 transient receptor (TC 1.A.4) family Proteins 0.000 description 1
- 102000042565 transient receptor (TC 1.A.4) family Human genes 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ここで、前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基(alkyl group)および置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基(cycloalkyl group)であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
(b)次の群から選択した反応のいずれかを実行して、化合物Iを形成し:
(b−1)不活性溶媒中で、中間体IIをR1−NH−R2と反応させて、化合物Iを形成し、または
(b−2)不活性溶媒中で、中間体IIをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体IIIを形成し、中間体IIIをヒドラジン分解反応させて、化合物Iを形成する。
(i)不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
(ii)不活性溶媒中で、中間体IIをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体IIIを形成する。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物(げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等)を含む。
A1は、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
Y1は、炭素原子または窒素原子であり、
X1とY1との少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
mは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、R型およびS型であり、
別の好ましい例において、A1は、置換または非置換的C6−C12二環式ヘテロアリール基、置換または非置換的5−6員複素環式フェニル基、置換または非置換的5−6員の複素環式5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換的C6−C12ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、X1とY1との少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、X1は、SまたはOである。。
別の好ましい例において、X1は、Sである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、N、OまたはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1−C3アルキル基、C2−C4アシル基であり、またはR6、R7および接続されたN原子は、カルボキシ基またはC2−C4エステル基により置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、R8は、水素原子、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、アセチル基であるか、またはR6、R7およびN原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成する。
別の好ましい例において、R8は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「R1」、「R1」および「R1」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「C1−C6ハロアルコキシ基」という用語は、例えば、モノクロロメトキシ(monochloromethoxy group)、モノクロロエトキシ(monochloroethoxy group)、または類似の基等の1〜6炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは多数の水素原子がハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「C2−C4アミド基」という用語は、例えば、CH3−CO−NH−、C2H5−CO−NH−、C3H8−CO−NH−、−COOCH3、−CO−NH−C2H5、−CO−NH−C3H8、または類似の基等のC1−C3アルキル基−CO−NH−構造を有する基または−NH−CO−C1−C3アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「C3−C7ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の3−7個のシクロ炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、R1およびR2に共同に隣接する窒素原子を含み)を有する単環和多環式複素環(好ましくは、単環複素環)を指す。
本明細書に使用されるように、「C1−C4カルボキシ基」という用語は、例えば、CH3COOH、C2H5COOH、C3H8COOH、(CH3)2CHCOOH、または類似の基等のC1−C3アルキル基−COOH構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrおよびIを指す。
同様に、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換基パターンを選択して、化学的に安定的な化合物を生産することができ、前記化合物は、当技術分に知られている技術および以下に記載の方法によって合成することができることを理解されたい。複数の置換基によって置換される場合、安定的な構造が生産される限り、この複数の基が同じ炭素または異なる炭素にあることができることを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Iの化合物は、式Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Zの化合物は、式Zの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Gの化合物は、式Gの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸(hydrochloric acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、フッ化水素酸(hydrofluoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)およびリン酸(phosphoric acid)等の無機酸、ギ酸(formic acid)、
本発明は、本発明の式Iに記載の(R)−3−アリールオキシル−3−5員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物の調製方法をさらに提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体II〜IIIの調製方法をさらに提供する。
具体的な合成策略は、それぞれ次のとおりである。
1)縮合フラン環フェノールまたは縮合脂肪族環フェノール、(S)−1−(n(R3)−5員アリールヘテロ)−3−クロロ−プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを20〜25℃に移して一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体IIを得た。
本発明に記載の式I、式Zまたは式Gに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明に記載の化合物に対応する塩を得ることができる。
(R)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロプ−1−アミン塩酸塩(化合物I−1塩酸塩)の調製
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞膜上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、TRPA、TRPC、TRPM、TRPV、TRPMLおよびTRPPサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
TRPA1は、TRPAサブファミリーのメンバーであり、TRPA1は、一過性受容体電位アンキリン1とも呼ばれる。研究によると、TRPA1チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、TRPA1は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TPR)を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式I、式Zまたは式Gの化合物は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
好ましくは、前記対象は、ヒトとヒト以外の哺乳動物(げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等)とを含む。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、薬物組成物であり、前記薬物組成物は、本発明に記載の式I、式Zまたは式Gの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
代表的には、錠剤、カプセル、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよび膜剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
(a)本発明は、構造が新規で、優れたTRPチャネル(特に、TRPA1)阻害活性を有する式I、式Zまたは式Gの化合物を提供する。
(b)本発明の化合物は、様々な動物モデルにおいて強力な鎮痛薬物効果を示す。
(c)本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
(d)本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
(e)本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
(f)本発明の化合物は、経口投与に適する。
TRPA1の阻害活性試験
本実施例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質TRPA1に対する本発明のいくつかの実施例で調製された化合物(表1に示される)の阻害活性を試験した。ここで、陽性対照化合物は、式Aの化合物(WO2010075353)を採用する。
IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出による試験方法:TRPA1を安定的に発現するHEK293細胞を、15μg/mLのブラストサイジン(Blasticidin) S HCl、200μg/mLのハイグロマイシン(Hygromycin) Bおよび10%のFBS血清を含むDMEM培地を使用し、T175の培養瓶に入れ、37℃、5%のCO2のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が〜80%に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液(PBS)で1回リンスし、3mLのトリプシン(Trypsin)を加えて2分間消化し、7mLの培養液を加えて消化を終了する。
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出の試験方法により、IC50阻害活性試験を行い、活性データは、表2に示される。
なお、化合物I−1 (ヘテロアリール基含有)と比較化合物C2(フェニル基含有)との活性比(化合物C2のIC50/化合物I−1のIC50)は、約6.3であり、これは、ヘテロアリール基含有の本発明の化合物(例えば、I−1)は、TRPA1に対する阻害活性がより高いことを示す。
細胞毒性試験
本実施例において、I−1化合物およびS−デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験
1.I−1化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
HepG−2およびSH−SY5Y細胞を用意し、37℃、5%のCO2細胞インキュベーター内で10cmdishで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、100μl/ウェルのシステムで、8000cellsの量で、96ウェルプレートに細胞を移す。37℃、5%のCO2細胞インキュベーター内で24時間培養し、I−1化合物(本発明の実施例2で調製される)グラジエント濃度システムを用意し、2倍希釈し、システムは、100μl/ウェルである。
A(投与):細胞、CCK−8溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
A(空白):培地およびCCK−8溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
A(0投与):細胞およびCCK−8溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
測定方法は、上記I−1化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験と同様であるが、異なることは、I−1化合物の代わりにS−デュロキセチンを使用する。
実験結果
I−1化合物の肝臓細胞毒性(HepG2細胞)および神経細胞(SH−SY5Y)毒性の結果によると、
S−デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50,μM)に対してそれぞれ33.33μMおよび28.59μMであるが、本発明のI−1化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50,μM)に対して、約113.80μMおよび100.70μMであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、優れた安全性を有することを示す。
マウスホルマリン疼痛モデルを介して、急性疼痛および炎症疼痛に対する化合物I−1の治療効果を観察
実験方法
150匹のC57BL/6マウス(雄、9週間)を選択し、10匹のマウスの各グループをランダムに15のグループに分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける三つの化合物の鎮痛活性試験に使用し、それぞれ、化合物I−1グループ(実施例2で調製された化合物I−1であり、その塩酸塩を実験に使用する)、S−デュロキセチングループ(その塩酸塩を実験に使用する)および化合物C1グループ(比較例1で調製された化合物C1であり、その塩酸塩を実験に使用する)である。実験を開始する前に、マウスを絶食させる必要なく72時間実験環境に適応させた。試験薬は、腹腔内注射によって与えられ、投与量の設定は、次のとおりである。
S−デュロキセチングループ:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照)、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kg
化合物C1グループ:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kg
マウスホルマリン疼痛モデルの試験結果は、表3および図3に示される。表3および図3から、3個の化合物の鎮痛活性は、すべて投与量依存性を示したことが分かる。0.5mg/kgの投与で、本発明の化合物I−1のフェーズII(10〜60分間)の足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、50%以上低下し、フェーズIIの疼痛における鎮痛薬物効果ED50は、0.26mg/kgである。フェーズII疼痛におけるS−デュロキセチンのED50は、8.00mg/kgであり、フェーズII疼痛における比較化合物C1のED50は、2.22mg/kgである。上記のデータから、本発明の化合物I−1は、マウスホルマリン疼痛モデルおいて非常に強い鎮痛活性を示し、そのED50は、S−デュロキセチンよりも30.8倍強く、同時に、C1化合物より8.5倍強い、マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症疼痛の薬物効果を評価する評価するための古典的なモデルであり、したがって、本発明の化合物I−1は、急性疼痛および炎症疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットホットプレート疼痛モデルを介して、急性疼痛に対する化合物I−1の治療効果を観察
実験方法:
雄の成熟した未交配のSprague−Dawley健康ラットを選択し、コールドホットプレート(製品モデル:PE34,米国IITC)の温度を53±0.1℃で一定になるように調整し、5〜10秒内に足舐め、足震えまたは微弱なスキップ等の疼痛反応があるラット(回避およびジャンプするラットを放棄する)をスクリーニングする。
ラットホットプレート疼痛モデルにおける化合物の鎮痛活性の結果を表4および図4に示される。表4および図4の結果から、生理食塩水対照グループと比較して、本発明の化合物I−1は、30mg/kgの投与量で非常に強い鎮痛效果を示し、有意な差を有することが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物I−1の鎮痛活性は、2時間以内に100mg/kgのガバペンチンよりも顕著に優れ、30mg/kgのS−デュロキセチンおよび比較化合物C1の鎮痛效果よりも優れる。ラットホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物I−1は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
マウス酢酸身もだえ痛モデルを介して、内臓痛および炎症疼痛に対する化合物I−1の治療効果を観察
実験方法
22〜25gの雄のICRマウスを取り、投与前に2時間絶食し、絶水しない。すべてのICRマウスの体重を測定し、ランダムにグループに分け、各グループの動物数は、10匹である。陰性対照グループは、生理食塩水グループ(ビヒクル,空白対照)であり、陽性対照グループは、10mg/kgの投与量のインドメタシン(非ステロイド性抗炎症薬)、10mg/kgのアニソダミン(臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬)、10mg/kgの投与量のS−デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)および20mg/kgの投与量のS−デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)である。
マウス酢酸身もだえ痛モデルの試験は、図5に示され、図5から、本発明の化合物I−1(5mg/kgおよび10mg/kg)は、単回経口投与で酢酸による引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水グループ(ビヒクル,空白対照)(49回)に比較して、有意な差があることが分かる。5mg/kgの投与量の化合物I−1において、マウス内臓痛の回数は、19回であり、生理食塩水対照グループの49回の50%より少なく、このモデルにおける化合物I−1の半分の有效投与量(ED50)は、5mg/kg未満である。
ラットSNLモデルを介して、神経痛に対する化合物I−1の治療効果を観察
実験方法
1.手術
体重が150g〜180gのSPFグレードの雄のSDラットを選択して手術する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔内注射)で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと70%のエタノールとで皮膚を3回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経L5とL6とを分離し、6〜0の絹糸を結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために5mLの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら(自由に動き回る)、動物を籠に戻す。
手術後、動物を実験環境に15分/日で三日間適応させる。投与1日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物(足の引き抜き閾値が5gを超える)を排除し、ランダムに一つの対照グループおよび三つの実験グループに分けた。
動物の体重を測定し、投与量で計算し、三つの実験グループには、それぞれ100mg/kgのガバペンチン、10mg/kgのS−デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)および10mg/kgの化合物I−1(実施例2で調製された化合物I−1、その塩酸塩を実験に使用する)を経口投与し、対照グループには、同量の生理食塩水を経口投与する。投与後、機械的痛覚過敏試験を行う。ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを15分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、3.61(0.4g)、3.84(0.6g)、4.08(1g)、4.31(2g)、4.56(4g)、4.74(6g)、4.93(8g)および5.18(15g)の八つの試験強度を含む。
50%反応閾値(g)=(10(Xf+kδ))/10000
Xf=試験で使用される最終試験繊維値
k=テーブル値
δ=平均差
Excelソフトウェアを使用してデータを収集し、Prism 6.01(Graph pad software,Inc.)ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値(PWT)が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
ラットSNLモデルにおける鎮痛活性の結果は、表5および図6に示される。表5および図6の結果ら、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物I−1は、10mg/kgの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物I−1の鎮痛活性は、投与1時間後の100mg/kgのガバペンチンおよび10mg/kgのS−デュロキセチンの鎮痛效果より優れる。ラットSNLモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物I−1は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
Claims (22)
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの
(a)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)阻害剤の調製、
(b)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)に関連する疾患を予防および/または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1〜4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子がそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C4カルボキシ基、C2−C4エステル基、C2−C4アミド基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基(好ましくはC5ヘテロアリール基)からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。 - 一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの
(a)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)阻害剤の調製、
(b)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患を予防および/または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1〜4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子がそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C4カルボキシ基、C2−C4エステル基、C2−C4アミド基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基(好ましくはC5ヘテロアリール基)からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記的複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
Aは、置換または非置換の5−7員炭素環および5−7員複素芳香族環であり、
Xは、SまたはOであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基であり、および/または
R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
Aは、置換または非置換の5員炭素環、置換または非置換の6員炭素環または置換または非置換のフラン環であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基であり、
R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、および/または
nは、1であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。 - 前記一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)は、TRPA1であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1〜4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子がそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C4カルボキシ基、C2−C4エステル基、C2−C4アミド基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基(好ましくはC5ヘテロアリール基)からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5−7員炭素環、置換または非置換の5−7員複素環、または置換または非置換の5−7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、または置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1〜4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子がそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C4カルボキシ基、C2−C4エステル基、C2−C4アミド基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基(好ましくはC5ヘテロアリール基)からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1〜3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
Aは、置換または非置換の5−7員炭素環および5−7員複素芳香族環であり、
Xは、SまたはOであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1−C3アルキル基であり、および/または
R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1−C6アルキル基であることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
Aは、置換または非置換の5員炭素環、置換または非置換の6員炭素環または置換または非置換のフラン環であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基であり、
R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、および/または
nは、1であることを特徴とする
請求項14に記載の化合物。 - 薬物組成物であって、
前記薬物組成物は、請求項12または請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。 - 一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法であって、
インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を請求項12または請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810942562.6 | 2018-08-17 | ||
CN201810942562 | 2018-08-17 | ||
CN201910411311 | 2019-05-16 | ||
CN201910411311.X | 2019-05-16 | ||
PCT/CN2019/100846 WO2020035040A1 (zh) | 2018-08-17 | 2019-08-15 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021534248A true JP2021534248A (ja) | 2021-12-09 |
JP7272709B2 JP7272709B2 (ja) | 2023-05-12 |
Family
ID=69525149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021532506A Active JP7272709B2 (ja) | 2018-08-17 | 2019-08-15 | 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210332035A1 (ja) |
EP (1) | EP3838899A4 (ja) |
JP (1) | JP7272709B2 (ja) |
CN (1) | CN112566909B (ja) |
WO (1) | WO2020035040A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021534249A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
JP2022532746A (ja) * | 2019-05-16 | 2022-07-19 | シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111943943A (zh) * | 2019-05-16 | 2020-11-17 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 |
CN115135644A (zh) * | 2020-02-14 | 2022-09-30 | 漳州片仔癀药业股份有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型 |
CN112794860B (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-29 | 上海肇钰医药科技有限公司 | 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐,制备方法及用途 |
CN115703767A (zh) * | 2021-08-12 | 2023-02-17 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法 |
WO2023133502A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | The Johns Hopkins University | Treatment and prevention of trigeminal neuralgia |
CN116063281B (zh) * | 2023-03-01 | 2023-11-21 | 中国科学技术大学 | 作为配体门控离子通道受体调节剂的一种化合物及其制备和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004534037A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-11-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロアリールオキシ3−置換プロパンアミン |
JP2011525497A (ja) * | 2008-06-23 | 2011-09-22 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
CN105497019A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
CN107625762A (zh) * | 2016-07-25 | 2018-01-26 | 上海璃道医药科技有限公司 | 萘环类药物的新用途 |
CN107840845A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 胺类化合物的新用途 |
EP3339304A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions |
JP2021534249A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7037932B2 (en) * | 2001-05-18 | 2006-05-02 | Eli Lilly And Company | Heteroaryloxy 3-substituted propanamines as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
WO2008077645A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Synthon B.V. | Process for making duloxetine and related compounds |
TW201026700A (en) | 2008-12-22 | 2010-07-16 | Hydra Biosciences Inc | Compositions useful for treating disorders related to TRPA1 |
EP2332930A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-15 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Salts of duloxetine and NSAIDs for the treatment of pain |
CN107151241B (zh) * | 2016-03-03 | 2020-12-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途 |
EP3339307A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions |
-
2019
- 2019-08-15 CN CN201980052852.6A patent/CN112566909B/zh active Active
- 2019-08-15 JP JP2021532506A patent/JP7272709B2/ja active Active
- 2019-08-15 EP EP19849600.2A patent/EP3838899A4/en active Pending
- 2019-08-15 WO PCT/CN2019/100846 patent/WO2020035040A1/zh unknown
- 2019-08-15 US US17/268,914 patent/US20210332035A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004534037A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-11-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロアリールオキシ3−置換プロパンアミン |
JP2011525497A (ja) * | 2008-06-23 | 2011-09-22 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
CN105497019A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
CN107625762A (zh) * | 2016-07-25 | 2018-01-26 | 上海璃道医药科技有限公司 | 萘环类药物的新用途 |
CN107840845A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 胺类化合物的新用途 |
EP3339304A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions |
JP2021534249A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, JPN6022015294, 2009, pages 6890 - 6897, ISSN: 0004928099 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021534249A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
JP7283669B2 (ja) | 2018-08-17 | 2023-05-30 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 3-アリールオキシ-3-アリール-プロピルアミン化合物およびその用途 |
JP2022532746A (ja) * | 2019-05-16 | 2022-07-19 | シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 |
JP7429998B2 (ja) | 2019-05-16 | 2024-02-09 | シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210332035A1 (en) | 2021-10-28 |
JP7272709B2 (ja) | 2023-05-12 |
CN112566909B (zh) | 2023-01-03 |
CN112566909A (zh) | 2021-03-26 |
WO2020035040A1 (zh) | 2020-02-20 |
EP3838899A4 (en) | 2022-02-16 |
EP3838899A1 (en) | 2021-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7272709B2 (ja) | 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 | |
JP7283669B2 (ja) | 3-アリールオキシ-3-アリール-プロピルアミン化合物およびその用途 | |
EP2456754B1 (fr) | Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
JP2017538676A (ja) | ミトコンドリア透過性遷移孔(mtPTP)の小分子阻害剤 | |
WO2013064031A1 (zh) | 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途 | |
JP2021508318A (ja) | チューブリン阻害剤 | |
KR101471585B1 (ko) | 트라마돌 및 콕시브의 공결정 | |
JP7429998B2 (ja) | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 | |
BR112021009921A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6 | |
JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
CA3140231A1 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
KR101671675B1 (ko) | 베이지 및 갈색 지방세포 분화 유도용 조성물 및 이의 방법 | |
CN110446495B (zh) | 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法 | |
US20110230452A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
JP5302214B2 (ja) | Trpv1受容体拮抗薬としてのo−置換ジベンジル尿素誘導体 | |
JP7446591B2 (ja) | 3-アリールオキシ-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 | |
JP2021505573A (ja) | ベータ−2選択的アドレナリン性受容体アゴニスト | |
US8404863B2 (en) | Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity | |
JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ5阻害剤とその使用 | |
KR20140120903A (ko) | 여포 자극 호르몬수용체의 아고니스트로서 중수소화 티아졸리디논 유사체 | |
BR112015029251B1 (pt) | Compostos de éster de ácido benzílico fluorado, composição farmacêutica, agente profilático e seus usos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220420 |
|
A256 | Written notification of co-pending application filed on the same date by different applicants |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A2516 Effective date: 20220420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7272709 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |