JP2014518260A - 抗血栓症化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
以下に報告される薬理学的および毒物学的結果は毒性と耐性およびそれらの活動の双方の観点から、特に血小板抑制と血栓性凝集についての本発明の組成の性質を論証している。
本発明の組成は優れた耐性と低い毒性を論証している。さらに様々な種の動物において急性、慢性、亜慢性、後発性の毒性について試験が実施され、これらの実験の間に実施された生化学的、巨視的、微視的試験においていかなる局所的または一般的反応、障害または不具合は論証されていない。
本発明組成の血小板凝集抑制活動および毒性は文献(カーディナル、D.Cおよびフラワー、R.J(1980年)J.Pharm. Meth.3巻、pp135-158;インガーマン−ウォジェンスキーら、(1983年)血栓止血、51巻、pp154-156)に報告される標準の手続きによりクロピドグレルと比較された。
ADPまたはコラーゲンにより誘発される血小板の凝集活動は体外で決定された。
抗血栓症活動はFeCl3により誘発された動脈血栓症モデルで、ウィリアムA.シューマッハら、2007年(薬理学および実験治療学ジャーナル、322(1):369-377)およびタカオタナカら、2000年(薬理学欧州ジャーナル、401:413-418)で報告される標準的手続きに従って研究されている。
Claims (23)
- 実質的に純粋な式IIAの化合物、またはその塩:
- 前記化合物が、他の式IIBのキラル異性体並びに式VIおよび/またはVIIの構造的異性体を実質的に含まず単離されている、請求項1に記載の化合物:
- 前記他の式IIB、VI、またはVIIの異性体が、個々にまたは累積的に10重量%未満である、請求項2に記載の式IIAの化合物。
- 前記他の式IIB、VI、および/またはVIIの異性体が、3重量%未満である、請求項2に記載の式IIAの化合物。
- 前記他の式IIB、VI、および/またはVIIの異性体が、1.0重量%未満である、請求項2に記載の式IIAの化合物。
- 前記塩が、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項1に記載の式IIAの化合物。
- 異性体的に純粋に単離されたメチル(7aS,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテートまたはその塩、溶媒和物、錯体。
- メチル(7aS,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテート硫酸水素塩。
- メチル(7aS,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテートメタンスルホン酸塩。
- メチル(7aS,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテートベンゼンスルホン酸塩。
- メチル(7aS,2’S)/(7aR,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテート塩化水素。
- 式IIAの単離された化合物またはその医薬的に許容できる塩を含み、任意選択で医薬用賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記式IIAの化合物が、メチル(7aS,2’S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]-5-ピリジン-2-オン)アセテート硫酸水素塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式IIAの化合物またはその塩と、第二の抗血小板/心血管治療薬とから構成される、医薬的組み合わせ。
- 前記抗血小板/心血管治療薬が、アスピリン、シロスタゾール、およびジピリダモールからなる群から選択される、請求項14に記載の組み合わせ。
- 請求項1に記載の式IIAの化合物またはその塩と、胃のpH調整剤とから構成される、医薬的組み合わせ。
- 前記胃のpH調整剤が、プロトンポンプ阻害剤およびラニチジンから選択される、請求項16に記載の組み合わせ。
- (7aS,2’S)-2-オキソ-クロピドグレルまたはその医薬的に許容できる塩の有効量の投与を含み、少なくとも式IVのクロピドグレル代謝物質に関連する副作用を避けまたは軽減しつつ、血栓症および/または塞栓症の治療を必要とする患者における血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防方法。
- (7aS,2’S)-2-オキソ-クロピドグレルまたはその医薬的に許容できる塩の有効量の投与を含み、少なくとも式IVの不活性なクロピドグレル代謝物質に関連する副作用を避けまたは軽減しつつ、血栓症および/または塞栓症の治療を必要とする人における血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防のための生体内に活性なクロピドグレル代謝物質をもたらすための改良された方法。
- (7aS,2’S)-2-オキソ-クロピドグレルまたはその医薬的に許容できる塩の有効量の投与を含み、血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防において、クロピドグレルの用量の投与後に観察される、個人間の血小板反応の変動性および代謝負荷を最小にする方法。
- 前記個人間の変動性が、CYP450アイソフォームおよびそれらの様々な形態の発現による、請求項20に記載の方法。
- 前記CYP450アイソフォームが、CYP2C19*2対立因子またはCYP2C19*17対立因子である、請求項21に記載の方法。
- 前記個人間の変動性が、p-糖タンパク質排出輸送による、請求項20に記載の方法。
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