WO2011095049A1

WO2011095049A1 - 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

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Publication number: WO2011095049A1
Application number: PCT/CN2011/000138
Authority: WO
Inventors: 孙宏斌; 单佳祺; 张博宇; 袁方
Original assignee: 江苏威凯尔医药科技有限公司
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2011-08-11
Also published as: KR20120124474A; US20130165476A1; EP2532668B1; CN102863457B; EP3290423B1; CA2824869A1; JP2016166232A; JP2018002748A; EP3290423A1; KR20180133934A; CN102863457A; JP5988381B2; CA2824869C; US8772489B2; KR102215429B1; ES2637993T3; EP2532668A1; US20170121341A1; EP2532668A4; CN102120744B

Description

光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途技术领域

本^：明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。

本专利申请要求中国专利申请（申请号 201010104091. 5，申请日： 2010年 02月 02日，发明创造名称： 2-羟基噻吩并吡啶衍生物、其制备方法及其医药用途) 的优先权。

本专利申请要求中国专利申请（申请号 201010624329.7, 申请日： 2010 年 12月 30日，发明创造名称：光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途）的优先权。

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel ) 是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性 (Lancet, 1996, 348: 1329)。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏 P450 酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面 P2Y₁₂受体形成共价结合，通过拮抗 Ρ2Υ₁₂ 受体从而抑制血小板的凝集 (Thromb Haemost, 2000, 84: 891) c然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，有 85%的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶 1 (hCEl )酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物 (J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319: 1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大（负荷剂量为 300 mg氯吡格雷)，起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点（Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11 : 180)。另外，由于不同个体肝脏内 P450酶系表达的差异，使得依赖 P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现"氯吡格雷抵抗"现象, 仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件 (Circulation, 2004， 109: 166)。

日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗小板药物一普拉格雷（Prasugrel 与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件 (包括支架内血栓）的发生率，但是其出血的危险性增加了（N Engl J Med, 2007, 357: 2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

专利 US5190938、 US5874581和 W09749397公开了一些具有抗血小板聚集作用的 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，但这些化合物都是外消旋体混合物，且迄今尚没有研究证明这些化合物的外消旋体和对映异构体是否在疗效和安全性上存在差异。中国专利申请 200810097756. 7公开了一些普拉格雷和氯吡格雷的芳杂环羧酸酯衍生物，尤其是普拉格雷的一些外消旋体衍生物，但并未涉及光学活性的 2-羟基四氢噻吩并吡啶的烷基羧酸酯衍生物和其他相关衍生物。

因此，临床需要开发起效快、疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型 2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。

本发明公开了光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式 I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：

其中 R¹为 1~10个碳的非取代的或 X取代的直链或支链烷基、 OR⁴, NR⁵R⁶、苯基、 Y取代的苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-羟 -3-甲氧基苯乙烯基、 3- 吡啶基、烯基或炔基；其中 X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y取代的苯基； Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且 Y基团处于苯环的 2、 3或 4位;

^为11、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、 1~6 个碳的直链或支链垸基、烯基或块基， '并且 R²基团处于苯环的 2、 3或 4位，且当 R²为 2-氯时， R¹不为苯基，当 R²为 2-卤素时， R¹不为 3-吡啶基；

R³为 1〜6个碳的直链或支链烷基或 1〜6个碳的环烷基；

R⁴为 1~10个碳的直链或支链垸基或苄基； R⁵、 R⁶为 1~6个碳的直链或支链垸基，或 NR⁵R⁶为— O或 — 。

本发明式 I化合物中优选 R¹为 1~6个碳的非取代的或 X取代的直链或支链烷基、 OR⁴、 NR⁵R⁶、苯基、 Y取代的苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-轻 -3- 甲氧基苯乙烯基或 3-吡啶基，其中 X为氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Υ取代的苯基； Υ为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且 Υ基团处于苯环的 2、 3或 4位； R⁴为 1~6个碳的直链或支链垸基或苄基； R⁵、 R⁶为 1~6个碳的直链或支链烷基，或 NR⁵R⁶为" 或_0 。

本发明式 I化合物中更优选 R¹为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苄氧基、 -N(C¾)₂、 -N(CH₂CH₃)₂

-N(CH₃)(CH₂CH₃), ~ 、 ~ 、苯基、 2-羟基苯基、 2-乙酰氧基苯基、 4 - 甲氧基苯基、 4-硝基苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-羟 -3-甲氧基苯乙烯基或 3-吡啶基。

本发明式 I化合物中优选 R²为 2-氟、 2-氯、 2-溴、 2-腈基或 2-三氟甲基，且当 R²为 2-氯时， R¹不为苯基；当 R²为 2-卤素时， R¹不为 3-吡啶基。

本发明式 I化合物中优选 R²为 2-氟或 2-氯。

本发明式 I化合物中更优选 R³为甲基或乙基。本发明优选的化合物如下：

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-2;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-3;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-4;

(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2- 氯苯基) -乙酸甲酯 1-5;

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基;) -乙酸甲酯 1-7;

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-8;

(S)-2-(2-肉桂酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-9;

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-11 ;

(S)-2-(2-苯乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-12;

(S)-2-(2- (苯氧乙酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯 1-13;

(S)-2-(2-(乙氧基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3 ,2-c]吡啶 -5(4H)-基 )-2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-14; '

(S)-2-(2- (异丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-15;

(S)-2-(2- (异丙氧基甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-16;

(S)-2-(2- (苄氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-17; (S 2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-18;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸,甲酯 1-19;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基) -乙酸甲酯 1-20;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-苯基-乙酸甲酯 1-21；

(S)-2-(2- (吡咯垸 -1-甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-22;

(S)-2-(2-(甲氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3 ,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-23;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-24;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸乙酯 1-25;

. (S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-26;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基)-乙酸乙酯 1-27;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 1-28;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-29_; .

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸乙 1-30；

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-31 ;

(S)-2- (2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸乙酯 1-32; .

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6,7-二氧噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯 1-33 ;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-34;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸乙酯 1-35;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-36;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基)-乙酸乙酯 1-37;

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-38;

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-39; ·

(S)-2-(2-阿魏酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基 2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-40;

(S)-2-(2-苯甲酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 1-41 ;

(S)-2-(2-烟酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯 1-42;

(S)-2-(2-(2-羟基苯甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-43;

(S)-2<2- (叔丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-44;

(S)-2-(2-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-45;

(S)-2-(2-(哌啶 - 1 -甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-46。本发明提供的式 I化合物的光学纯度为 70~100%, 优选为 90~100%%，更优选为 95~100%，最优选为 98〜100%。

本发明的衍生物还包括式 I化合物的对映异构体和外消旋体。

本发明的衍生物还包括式 I化^ ·物的药学上可接受的盐，包括但不限于本发明化合物与下列酸形成的酸加成盐；盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。

本发明的另一目的是提供了光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式 I化合物的制备方法，如下反应式：

方法

在上述

反应式为 1〜6个碳的垸基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或 Z取代的苯基，其中为1〜 3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且 Z基团位于苯环的 2、 3或 4位。：

具体包括下列步骤：

( 1 )式 II化合物 ((R)-2-(R⁷磺酰氧基 2-(1 ²取代苯基)乙酸酯)与式 III化合物 (5'，6，7,7a-四氢噻吩并 [3.2-c]吡啶 -2(4H)-酮）或其盐（它们的摩尔比为 1:2~2: 1 ) 在碱（用量为式 II化合物的 1~10 当量）的存在下反应，得到式 IV化合物 ((2S)-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)-基) -2-(R²取代苯基)乙酸酯)或其盐，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己院、环己烷、二氯甲垸、 1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选 N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲垸；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂环 [5,4,0]十一烯 -7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下 20 V至 100 °C , 优选温度为 10 'C至 60 °C _; 式 III化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸 a;

(2) 式 IV化合物或其盐与式 V化合物（酸酐）或式 VI化合物（R¹基甲酰氯）（它们的摩尔比为 1:1~1 : 10 ) 在碱（用量为式 IV化合物的 1~10当量）存在下反应，得到式 I化合物 ((SW-P-R¹ S甲酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H 基) -2-(R²取代苯基) -乙酸酯)，所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、 1,2-二氯乙垸、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、 1,8-二氮杂环 [5,4,0]十一烯 -7、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠; 反应温度为零下 20 °C至 100 V，优选温度为 0 °。至50 "C o

方

在上述反应式中， R¹, R²、 R³和 R⁷如上述式 I化合物和式 II化合物中¾义。具体包括下列步骤： ,

式 II化合物与式 VII化合物（4,5,6,7-四氢噻吩并 [3.2-c]吡啶 -2-基羧酸酯）或其盐在碱存在下反应，得到式 I化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烧、环己垸、二氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或它们中的一种或多种的混合溶剂，优选 Ν，Ν-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷; 所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、 1,8-二氮杂环 [5,4，0]十一烯 -7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下 20 Ό至 100 V , 优选温度为 10 Ό至 60 式 VII化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐。

式 VII化合物或其盐的制备可参照专利 US5190938的方法进行。

本发明通式 I化合物的对映异构体的制备可参照上述方法（1 )和方法（2) 进行，所不同的只是采用式 II化合物的对映异构体作为起始原料。

本发明通式 I化合物的外消旋体的制备也参照上述方法（1 ) 和方法（2)进行，所不同的只是采用式 II化合物的外消旋体作为起始原料。

本发明的又一目的是提供了光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式 I化合物在制药中的用途。

药效学实验结果表明，本发明通式 I化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷。此外，式 I化合物（S构型) 一般都比其相应的对映异构体（R构型）和外消旋体混合物显示了更强的抑制血小板聚集作用。药代动力学实验结果表明，本发明式 I化合物可在体内有效地转 ^为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且活性代谢物的中间代谢产物的生物利用度要显著高于氯吡格雷。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

本发明药物组合物中式 I化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是 O.l mg (优选 l mg)，上限是 1000 mg (优选 500 mg); 在静脉给药时，一次给药量的下限是 0.01 mg (优选 0.1 mg)，上限是 500 mg (优选 250 mg)„也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。附图说明

图 1化合物 1-2的核磁共振氢谱。

图 2化合物 1-2的手性 HPLC分析图谱。

图 3化合物 1-2' (1-2的对映异构体)的手性 HPLC分析图谱。

图 4化合物 1-2" (1-2的外消旋体混合物)的手性 HPLC分析图谱。具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中， _ 以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。实施例 1

(R)-邻氯扁桃酸

将 (R 邻氯扁桃酸（5. 6 g)溶解于 23. 1 ml甲醇中，加入催化量浓硫酸（0. 12 ml ), 加热回流 2小时，冷却后减压蒸千甲醇，剩余物用二氯甲垸溶解, 依次用 10%碳酸钾水溶液、水洗涤，干燥二氯甲焼溶液后蒸干溶液，得无色透明油状物 (R)-邻氯扁桃酸甲酯 5. 79 g，收率 96%。 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3.52, (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.78 (s, 3 H), 5.57 (d, 1 H, J = 4.5 Hz), 7.26-7.31 (m， 2 H), 7.37-7.41 (m， 2 H); ESI-MS m/z 222.9 [M+Na]⁺. 实施例 2

(R)-2-(2-氯苯基-2-(4-硝基苯磺酰氧基) -乙酸甲酯（II-1 )

将( -邻氯扁桃酸甲酯(98.4 & 0.49 1^1， ee = 99%)溶于 500 ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺 91 ml (0.65 mol)和催化量 DMAP。将 120 g (0.54 mol)对硝基苯磺酰氯溶于 500 ml无水二氯甲烷， 0 °C下滴加入反应液中，同温反应 4~5小时。向反应液中加入水（500 ml )分液，二氯甲烷（150 mi x 3 )萃取水相，合并有机相后干燥，减压蒸干二氯甲垸得暗红色油状粗品 206.5 g, 经甲醇重结晶得固体产品（II-1 ) 154.5 g,收率 82%。 ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3.57 (s, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 7.21 -7.39 (m, 4 H), 8.07 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 8.30 (d, 2 H， J = 8.9 Hz); ESI-MS m/z 408.0 [M+Na] + . 实施例 3

(2S)-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (IV-1 )

将 (R)-2-(2-氯苯基 )-2-(4-硝基苯磺酰氧基) -乙酸甲酯（II-1 ) 58.1 g (0.15 mol), 5，6，7，7a-四氢噻吩并 [3.2-c]吡啶 -2(4H)-酮盐酸盐（ΙΠ-1 ) 32.3 g (0.17 mol)和 37.8 g (0.38 mol)碳酸氢钾加入到 500 ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌 26 小时。反应液静置后过滤不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经快速柱层析 (石油醚：乙酸乙酯 = 4:1 )得油状产品 35.4 g，收率 70%。经乙醇重结晶得白色固体纯品 (IV-1 ) 18.1 g, mp: 146- 148 V， ee = 97.5%, [a]_D ¹⁹ = + 114.0° (c 0.5， MeOH) ; 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) 5 1 .79-1 .93 (m， 1 H)， 2.30-2.40 (m_: 1 H), 2.56-2.70 (m, 1 H), 3.00-3.27 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H)， 3.79-3.93 (m, 1 H), 4. 12-4, 19 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.00 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.26-7.50 (m, 4 H); ^{1 3}C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 33.9, 34.0, 49.0, 49.7, 5 1.1， 5 1 .6, 52.2， 52.4, 67.3 , 76.6, 77.0， 77.4, 126.6， 126.8 , 127.2, 129.8, 1 30.1 , 132.7, 1 34.8, 167.2， 167.4, 170.8, 1 98.6; ESI-MS m/z 338.1 [M+H]+; HRMS Calcd for C₁₆H₁₇N0₃SC1 [M+H]⁺ m/z 338.0618, found 338.0626. 实施例 4

(S)-2-(2-苯甲酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-1)

将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -5，6,7，7a-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶基)乙酸甲酯 (IV-1) ( 113 mg)溶于乙腈 (10 ml)中，加入 0. 10 ml三乙胺，在 0 °C下滴加 151 mg苯甲酸酐，滴加结束后，升温至室温反应 2小时，将反应液倒入水（30 ml ) 中，乙酸乙酯（50 ml X 3 )萃取水相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 40： 3)得(8)-2-(2-苯甲酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3，2-(；]吡啶-5(411)-基)-2-(2-氯苯基乙酸甲酯 (I-l)(77 mg)，收率 52%， mp: 84-86 °C， ee = 93.5% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm X 250 mm; 柱温: 25 °C ; 流动相： 90%正己烧 /10°/₀异丙醇 /0.1%二乙胺；流速： 0.5 ml/min; 检测波长: UV 254 nm)， [a]_D ²⁽⁾ = + 34.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ ' 2.82-2.93 (m, 4 H), 3.57-3.68 (m, 2 H)， 3.73 (s, 3 H)， 4.95 (s, 1 H)， 6.42 (s, 1 H)， 7.26-8. 17 (m, 9 H) ; ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 25.0, 48.2, 50.4, 52.2, 67.8, 1 12. 1 , 125.9, 127.2, 128.5 , 128.6, 129.5 , 129.8 , 130.0, 130.2, 1 33.9, 134 ,7, 149.9, 163.5 ; ESI-MS m/z 442. 1 [M+H]+; HRMS Calcd for C₂₃H_{2 1}N0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 442.0891 , found 442.0880. 实施例 5

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2)

制备方法参照实施例 4，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -5,6,7,7a-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯 (IV-1)(6.5 g)与乙酸酐 (3.6 ml)反应，制得 (S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-2) (6.8 g), 收率 93%, 经乙醇重结晶得白色固体， mp: 73~75 °C， ee = 98.9% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm X 250 mm; 柱温： 25 °C ; 流动相： 92%正己烧 /8%四氢呋喃 /0.1%二乙胺；流速： 0.5 ml/min; 检测波长： UV 254 nm), [a]_D ²³ = +45.00 ° (c = 1 .0， CH₃OH) ; 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.26 (s, 3 Η)， 2.65-2.90 (m, 4 Η)， 3.47-3.69 (m, 2 Η), 3.72 (s, 3 Η)， 4.92 (s, 1 Η), 6.26 (s, 1 Η), 7.24-7.70 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 20.2, 24.5 , 47.6, 49.8 , 5 1 .6, 67.3， 1 1 1 .5 , 125.3 , 126.6, 1 28.8, 128.9, 129.3 , 129.4, 133.3 , 134.2, 149. 1， 1 67.2, 170.7; ESI-MS w/z 380.0 [M+H] + ; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉N0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 380.0723, found 380.0737. 实施例 6

(R)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-0氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2，）

制备方法参照实施例 4，将 (2R)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)基) -乙酸甲酯（IV-1' ) (制备方法参照实施例 1-3)与乙酸酐反应，制得 (R)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2，）， ee = 98.2% (手性 HPLC分析条件：同实施例 5)， [a]_D ²³ = -44.00

实施例 7

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-3

制备方法参照实施例 4, 将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (338 mg)与丙酸酐 (0.27 ml)反应，制得 (S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-3 )(267 mg),收率 66%， ee = 96.5% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4)， [a]_D ²⁰ = + 36.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.23 (t, 3 Η, J = 7.4 Hz), 2.55 (q, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.87-2.88 (m, 2 H)， 3.53 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.65 (d, 1 H， J = 13.6 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.26-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 8.8, 21.1, 25.0， 27.4, 48.2, 50.3， 52.2, 67.8, 106.2, 111.7, 125.6, 127.2, 129.1, 129.5, 129.8, 130.0, 123.7, 149.8, 171.2; ESI-MS m/z 394.1 [ +H]⁺; HRMS Calcd for C₁₉H₂₁N0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 394.0883, found 394.0880. 实施例 8

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酉 I (1-4)

IV-1 . ■ l"4 制备方法参照实施例 4，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1)' (86 mg)与丁酸酐 (90 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2- 丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-4) (51 mg),收率 49%， ee 96.3% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4)， [a]_D ²⁰ = + 32.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.00 (t, 3 Η, J= 5.2 Hz), 1.74 (q, 2 H， J= 5.2 Hz), 2.47-2.52 (m， 2 H)， 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.89 (m, 2 H)， 3.53 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H， J = 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H)， 6.25 (s， 1 H)， 7.24-7.69 (m, 4 H); ^1JC-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 13.5， 18.2, 25.0, 35.8, 48.2， 50.3， 52.1, 67.9， 111.8, 125.7, 127.1, 129.2, 129.4, 129.8, 130.0, 133.8, 134.7, 149.7, 170.4, 171.2; ESI-MS m/z 408.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₀H₂₃NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 408.1035, found 408.1036. 实施例 9

(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-5)

将 338 mg的 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H) 基) -乙酸甲酯（IV-1)溶于 15 ml四氢呋喃中，滴加 0.83 ml三乙胺，搅拌十分钟后加入 600 mg乙酰水杨酰氯，室温搅拌 24 h，将反应液倒入饱和 NaHC0₃溶液 (20 ml) ，用乙酸乙酯（50 ml x 3)萃取，浓缩蒸干，快速柱层析 (石油醚: 乙酸乙酯 =5:1)，得（S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-5) (280 mg),收率： 56%, ee = 96.1% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm; 柱温: 25 'C; 流动相： 85%正己垸 /15%四氢呋喃 /0.1%二乙胺；流速： 0.5 ml/min; 检测波长： UV 254 nm) ， [a]_D ²⁰ = + 14.00° (c 0.50, CHCI3); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.34 (s, 3 H), 2.79-2.81 (m, 2 H), 2.90-2.93 (m, 2 H)， 3.54-3.66 (m, 2 H)， 3.72 (s, 3 H), 4.93 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.14-7.36 (m, 4 H)， 7.39-8.15 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 20.93, 24.93, 48.04, 50.12, 52.12, 67.65, 112.61, 117.34, 118.97, 121.66, 124.09, 126.14, 127.12, 129.35, 129.45, 129.79， 129.92, 130.71, 132.12, 133.54, 134.71, 135.73, 149.32, 151.12, 161.32, 169.47, 171.17; ESI-MS m/z 500 [M+H]⁺, 522 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₅H₂₃N0₆SC1 [M+H]十 OT/Z 500.0931, found 500.0935. 实施例 10

(S)-2-(2-烟酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-6)

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (338 mg)与烟酰氯 (512 mg)反应，制得 (S)-2-(2-烟酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 -6)(173 mg),收率： 39%, mp: 92~94 °C， ee = 97.7% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm χ 250 mm; 柱温： 25 °C; 流动相： 50%正己烷 /50%异丙醇 /0.1。/。二乙胺；流速： 0.8ml/min;检测波长： UV254 nm), [a]_D ²⁰ = + 34.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 2.80-2.82 (m, 2 H)， 2.91-2.93 (m， 2 H)， 3.58 (d, 1 H， J= 14.3 Hz), 3.69 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.93 (s, 1 H), 6.45 (s， 1 H)， 7.25-7.45 (m， 4 H)， 7.69 (m， 1 H)， 8.38-8.41 (m, 1 H), 8.83-8.84 (m, 1 H), 9.34 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 24.93, 48.05, 50.24, 52.11, 67.73, 112.43, 123.47, 124.66, 126.33, 127.11, 129.32, 129.43, 129.78, 129.89, 133.59, 134.68, 137,54， 149.18, 151.19, 154.07, 162.17, 171.16; ESI-MS m/z 443 Λ [M+H]+， 465.1 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₂H₂₀N₂O₄SCl [M+H]+ m/z 443.0839, found 443.0832. 实施例 11

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-7)

制备方法（1)

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (338 mg)与特戊酰氯 (738 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2-特戊酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-_C;i吡啶 -5(4Η)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-7)(360 mg),收率： 85%, mp: 105~107 °C, ee = 99.1% (手性 HPLC分析条件：同实施例 5), [a]_D ²⁰ = + 38.00° (c 0.50, MeOH); Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.30 (s, 9 H)， 2.77-2.79 (m, 2 H)， 2.87-2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.65 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H)， 4.90 (s, 1 H), 6.26 (s， 1 H)， 7.23-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 24.93, 26.95, 39.09, 48.12, 50.29, 52.09, 67.77, 111.39， 125.53, 127.10, 129.01, 129.38, 129.76, 129.92, 133.73, 134.68, 150.08, 171.20, 175.17; ESI-MS m/z 422.2 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂iH₂₅N0₄SCl [M+H]⁺ m/z 422.1198， found 422.1193.

制备

将 58.1 mg (0.15 mmol) (R)-2-(2-氯苯基 )-2-(4-硝基苯磺酰氧基) -乙酸甲酯 (11-1)、 47 mg (0.17 mmol)4，5，6，7-四氢噻吩并 [3.2-c]吡啶 -2-基特戊酸酯盐酸盐 (VII-1) (参照专利 US5190938的方法制备）和 38 mg (0.38 mmol)碳酸氢钾加入到 5 ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌过夜。反应液静置后过滤不溶物，减压蒸干溶剂，经快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =4:1)得 (S)-2-(2-特戊酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-7)(43 mg),收率 69%。实施例 12 (S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基;) -乙

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) (338 mg)与 2,2-二甲基丁酰氯（824 μ ΐ)反应，制得 (S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (I-8)(326 mg)，收率： 75%， mp: 98-100 °C, ee = 99.5% (手性 HPLC分析条件：同实施例 5)， [a]_D ²⁰ = + 36.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.88 (t, 3 Η, J = 7.4 Hz), 1 .26 (s, 6 H), 1 .64 (q, 2 H_; J = 7.3 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H)， 2.87-2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H， J = 14.3 Hz), 3.71 (s， 3 H)， 4.90 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.22-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 9.2, 24.47, 24.99, 33.32, 43.1 1 , 48.16， 50.3 1 , 52.1 1 , 67.82, 11 1 .49， 125.59, 127.11 , 129.10, 129.40, 129.78, 129.95, 133.78, 134.70, 150.03, 171.24, 174.73 ; ESI-MS m/z 436.2 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₂H₂₇N0₄SC1 [M+H]⁺, w/z 436.1352, found 436.1349. 实施例 13

(S)-2-(2-肉桂酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-9)

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) (338 mg) 与肉桂酰氯（1.0 g) 反应，制得 (S)-2-(2-肉桂酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-9) ( 162 mg) ,收率： 35%, mp: 122~124°C , ee = 98.7% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm; 柱温： 25 °C_; 流动相： 90%正己烧 /10%四氢呋喃 /0.1%二乙胺；流速： 0.5ml/min;检测波长： UV254nm)， [a]_D ²⁰ = + 14.00° (c 0.50， CHC1₃)； 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.79-2.81 (m, 2 Η)， 2.89-2.90 (m， 2 Η)， 3.51 (d， 1 Η, J = 18.3 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 20.3 Hz), 3.72 (s， 3 H), 4.92 (s, 1 H), 6.35 (s， 1 H)， 6.56 (d， 1 H， J= 15.9 Hz)_; 7.24-7.32 (m, 2 H)， 7.39-7.42 (m， 4 H)， 7.55-7.58 (m, 2 H), 7.69-7.71 (m, 1 H), 7.85 (d， 1 H, J = 15.9 Hz); ¹³C-麵 R (75 MHz, CDC1₃) δ 25.0L 48.17, 50.36, 52.15, 67.83, 111.78, 116.04， 125.84, 127.15, 128.36, 128.66, 128.99, 129.44,129.81, 130.90, 133.98, 134.72, 147.39， 163.69， 171.20; ESI-MS m/z 468.2 [M+H]⁺ , 490.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₅H₂₃N0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 468.1032, found 468.1036. 实施例 14

(S)-2-(2-(4-硝基苯甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲（1-10) .

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (338 mg) 与对硝基苯甲酰氯（1.13 g) 反应，制得 (S)-2-(2-<4-硝基苯甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H 基) -2-(2 氯苯基) -乙酸甲酯 (1-10) (125 mg),收率： 26%, mp: 100-102 °C,ee= 100% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm X 250 mm; 柱温： 25 °C; 流动相： 50% 正己垸 /50%异丙醇 /0.1%二乙胺；流速： 0.5 ml/min;检测波长： UV 254 nm), [a]_D ²⁰ = + 30.00° (c 0.50, MeOH); ^H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.82-2.84 (m, 2 H), 2.91-2.95 (m, 2 H), 3.59 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.69 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.73 (s, 3 H), 4.95 (s, 1 H)， 6.47 (s, 1 H), 7.26-7.70 (m, 4 H), 8.18 (s, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 25.14, 29.76, 48.17, 49.76， 50.38: 51.15, 51.69, 52.28, 67.37, 67.86, 112.66, 123.86, 126.68, 127.26, 129.53, 129.85, 130.00, 131.39, 133.69, 133.98, 134.84, 149.27, 151.08, 161.75， 171.35; ESI-MS m/z 487.0 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₃H₂₀N₂O₆SCl [M+H]⁺ m/z 487.0736， found 487.0731. 实施例 15

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (338 mg) 与对甲氧基苯甲酰氯（1.02 g) 反应，制得 (S)-2-(2-(4-甲氧基苯申酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (I-ll)(142mg)，收率： 30%, ee = 96.9% (手性 HPLC 分析条件：同实施例 14), [a]_D ²⁰ = + 26.00° (c 0.50， MeOH); 1H-NMR (300 MHz_; CDC1₃) δ 2.79-2.90 (m, 4 H)， 3.59-3.66 (m, 2 H)， 3.71 (s, 3 H)， 3.85 (s, 3 H), 4.92 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H)， 6.92-6.95 (m, 2 H)， 7.26-7.68 (m, 4 H)， 8.06-8.09 (m, 2 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 25.05, 48.15, 50.36, 52.09, 55.49, 67.85, 111.86, 113.62, 114.14, 120.66, 121.24, 125.79, 127.13, 129.43, 129.79, 129.95, 132.31, 132.77, 133.78, 134.69, 149.95, 163.17, 164.58， .171.22; ESI-MS m/z 472.2 [M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃N0₅SC1 [M+H]⁺ m/z 472.0993, found 472.0985. 实施例 16

(S)-2-(2-苯乙酰氧基 -6,7-二:氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-12)

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H，6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) (338 mg) 与苯乙酰氯 (796 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2-苯乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4Η)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-12) (210 mg) ,收率： 46%, ee = 93.5% (手性 HPLC分析条件: 同实施例 4), [a]_D ²⁰ = + 14.00° (c 0.50, MeOH) ； 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.75-2.77 (m, 2 H), 2.86-2.88 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H)， 7.23-7.41 (m, 8 H)， 7.64-7.68 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 24.98， 29.69， 40.87， 48.13， 50.29, 52.13， 67.80， 111.90, 125.81, 127.13， 127.45, 128.72, 129.14, 129.26, 129.43， 129.80， 129.92, 132.75, 133.70, 134.71, 149.62, 168.30, 171.25; ESI-MS m/z 456.2 [M+H]⁺, 478.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃N0₄SC1 [M+H]+ m/z 456. 1041 , found 456.1036. 实施例 17

(S)-2-(2- (苯氧乙酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1

制备方法参照实施例 9，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H，6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) ( 169 mg) 与苯氧乙酰氯 (456 mg)反应，制得 (S)-2-(2- (苯氧乙酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基;) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-13 ) (85 mg)，收率： 36%, mp: 104-106 °C, ee = 89% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4)， [a]_D ²⁰ = + 32.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz，CDCl₃) δ 2.77〜2.78 (m, 2 Η)， 2.86〜2.90 (m， 2 Η), 3 .53 (d, 1 H, J = 14.3 Hz ), 3.65 (d， 1 H, J = 14.3 Hz), 3.71 (s， 3 H), 4.82 (s, 2 H), 4.90 (s_; 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.92-6.95 (m, 2 H), 6.99-7.04 (m， 1 H), 7.24-7.42 (m, 5 H)， 7.65-7.68 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 24.95, 48.07 50.23, 52.15, 65.14, 67.72, 112.41, 114.80, 122.13, 126.14， 127.15, 129.29, 129.48, 129.65, 129.83, 129.93, 133.58, 134.73, 148.79, 157.56, 165.88， 171.17; ESI-MS m/z 472.2 [M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃N0₅SC1 [M+H]⁺ m/z 472.0993, found 472.0985. 实施例 18

(S)-2-(2- (乙氧基甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-14

将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7 a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H，6H)基) -乙酸甲酯 (IV-1) (85 mg)溶于 10 ml无水四氢呋喃中，室温下加入 0.141 ml三乙胺，搅拌 10分钟后 0 °C下滴加 0.167 ml氯甲酸乙酯，滴加结束后反应液由暗红透明状变为淡黄色混浊状，撤去冰浴后升温至 10 'C反应 1小时，再于 0 冰浴下补加 0.07 ml三乙胺和 0.1 ml氯甲酸乙酯，撤去冰浴后升温至 i0 Ό反应 1 小时，原料基本消失。向反应液中加入水（20ml) ,用乙酸乙酯萃取（30ml x3)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得粗品，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =40： 3) 得 (S)-2-(2- (乙氧基甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯（1-14) (77 mg), 收率 75%， mp: 42~44。C, ee = 97.3% (手性 HPLC 分析条件：同实施例 4), [a]_D ²⁰ = + 40.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.37 (t, 3 H， J = 7.2 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H)， 3.52 (d, 1 H， J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.32 (q, 2 H， J= 7.1， 14.3 Hz), 4.90 (s, 1 H)， 6.30 (s， 1 H), 7.24-7.68 (m_: 4 H); ¹³C-丽 R (75 MHz, CDC1₃) δ 14.4， 25.4, 48.4， 50.5, 52.4, 65.7， 68.1， 112.7, 126.2, 127.4, 129.7, 129.8, 130.1, 130.2， 134.0, 135.0, 152.9, 157.3， 171.5; ESI-MS m/z 410.1 [M+H]⁺, 432.1 [ +Na] ⁺ ; HRMS Calcd for C₁₉H₂₁N0₅SC1 [M+H]⁺ m/z 410.0836, found 410.0829. 实施例 19

(S)-2-(2- (异丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯（

制备方法参照实施例 18，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) ( 85 mg) 与氯甲酸异丁酯 (0. 229 ml)反应，制得 (S)-2-(2- (异丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-15) ( 75 mg), 收率 69% , ee = 95. 5% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4), [a]_D ²⁰ = +16.00° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.98 (d, 6 H, J = 6.7 Hz), 2.01 -2.05 (m, 1 H), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m， 2 H)， 3.52 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.64 (d, 1 H， J = 14.4 Hz), 3.72 (s, 3H)， 4.25 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.90 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.26-7.42 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 19.1 , 25.4, 28.0, 48.4, 50.5, 52.4, 68.1 , 75.6， 112.6, 126.1 , 127.4, 129.7, 129.8, 130.1 , 130.2, 134.0, 135.0, 150.8, 153.0, 171.5 ; ESI-MS m/z 460.3 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₁H₂₅N0₅SC1 [M+H]+ m/z 438. 1 150, found 438.1 142. 实施例 20

(S)-2-(2- (异丙氧基甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯 -16)

制备方法参照实施例 18，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1 ) ( 85 mg) 与氯甲酸异丙酯 (0. 23 ml)反应，制得 (S)-2-(2- (异丁氧基甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-15) ( 100 mg), 收率: 94%, ee = 97.5% (手性 HPLC分析条件: 同实施例 4), [a]_D ²⁰ = + 34.00 (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.36 (d, 6 H, J= 6.2 Hz), 2.77-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.89 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s .3 H), 4.90 (s, 1 H), 4.93-5.01 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 21.6, 25.4, 48.1, 50.3, 52.1, 67.8, 73.9,112.2, 125.7, 127.1 129.4 129.8, 129.9,130.3, 133.7, 134.7 150.5, 152.0, 171.2; ESI-MS m/z 424.1 [M+H]+; HRMS Calcd for C₂。H₂₃N0₅SC1 [M+H] m/z 424.0989 found 424.0985. 实施例 21

(S)-2-(2- (苄氧基甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [32-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-1

制备方

.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1) (85 mg) 与甲酸苄酯 (0.25 ml)反应，制得 (S)-2-(2- (苄氧基甲酰氧基) -67-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯 (1-17) (97 mg), 收率 82% ee = 93.7% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4), [a]_D ²⁰ = + 12.00° (c 0.50 CHC1₃); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.76-2.78 (m, 2 H)， 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H)， 5.26 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.42 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 25.1, 48.1, 50.3 52.1, 67.8, 70.9, 112.5, 126.0, 127.0, 127.1, 128.6, 128.7, 128.9, 129.4, 129.5, 129.8, 129.9, 133.7, 134.3, 134.7, 150.4 152.6, 171.2; ESI-MS m/z 472.1 [M+H]+ 494.1 [M+Na] HRMS Calcd for C₂₄H₂3N0₅SC1 [M+H]+ m/z 472.0996 found 472.0985. 实施例 22

(S)-2-(2-(NN-二甲基氨基甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [32-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸 -18)

在冰浴下，将氢化钠（20 mg, 60%) 加入 6 ml无水 N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入向其中加入 169 mg (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-C]吡啶 -5(2H，4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1)，自然升至室温，搅拌 l h后降至 0 V , 缓慢滴加 200 μ1 Ν,Ν-二甲基氨基甲酰氯，自然升至室温搅拌 3 h， TLC显示原料基本消失，将反应液倒入水（30 ml ) 中，乙酸乙酯萃取（50 ml x 3)水相，干燥有机相后蒸干得粗品，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 40 ： 3 ) 得到 (S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基;) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-18) (95 mg) , 收率： 45%， mp 96~98°C, ee = 93.5% (手性 HPLC 分析条件：同实施例 10)， [a]_D ²⁰ = + 34° (c 0.50, MeOH); 1H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.89 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.03 (s， 3 H), 3.52 (d, 1 H， J= 14.3 Hz), 3.63 (d, 1 H， J= 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H)， 4.91 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 7.26-7.69 (m, 4 H); ¹³C-匪 R (75 MHz, CDC1₃) δ 25.03, 36.37, 36.88, 48.18, 50.40, 52.12, 67.87, 1 1 1 .48, 125.38, 127.12, 129.09, 129.37, 129.76, 129.95, 130.56, 133.80, 134.34, 134.68 , 151 .04, 171 .27; ESI-MS m/z 409.2 [M+H]十; HRMS Calcd for C₁₉H₂₂N₂0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 409.0992, found 409.0989. 实施例 23

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 (1-19)

制备方法参照实施例 4，将 (2S)-2-(2-氟苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)基) -乙酸甲酯（IV-2) (100 mg)与乙酸酐 (63 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2- 乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯（1-19 ) (98.0 mg) , 收率 86%， 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.47-2.97 (m, 4 H)， 3.64 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.80 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H)， 7.07-7.59 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 20.7, 24.9, 48.0, 50.0, 52.2, 64.3， 11 1 .9, 115.5, 1 15.8, 124.4, 124.5 , 125.6， 129.0, 130.0, 130.1 , 130.2, 130.3 , 149.6, 159.3 , 162.6, 167.7, 171 .0; ESI-MS m/z 364.1 [ +H]⁺; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉N0₄SF [M+H]⁺ m/z 364.1019, found 364.1029. 实施例 24

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基) -乙酸甲酉 ί (1-20)

制备方法参照实施例 4, 将 (2S)-2-(4-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸申酯（IV-3 ) (100 mg)与乙酸酐 (63 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2- 乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-20) (110 mg),收率 97%， 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.27 (s, 3 H), 2.65-2.78 (m, 4 H)， 3.53 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H)， 4.30 (s, 1 H)， 6.25 (s, 1 H)， 7.33〜7,46 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 20.7, 24.7, 48.1， 50.4, 52.2, Ί\ .9, 1 1 1.9, 125.7, 128.9, 130.1 , 134.3 , 134.4, 149.6, 167.7, 171 .4; ESI-MS m/z 380.1 [ +H]⁺; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉N0₄SC1 [M+H]⁺ w/z 380.0723， found 380.0735. 实施例 25

(S)-2-(2-乙酰酸甲酯 (1-21)

制备方法参照实施例 4，将 (2S)-2-苯基 -2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H，6H)基) -乙酸甲酯（iy_4) (100 mg)与乙酸酐 (63 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2- 乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-苯基-乙酸甲酯 CI-21)(108mg)，收率 93%， 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.47-2.91 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H)， 3,72 (s, 3 H), 4.32 (s, 1 H), 6.25 (s， 1 H)， 7.25-7.69 (m, 5 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 20.7, 24_:4, 48.1, 50.3, 52.2, 72.5， 111.9, 128.7， 128.9, 167.7; ESI-MS m/z 346.1 [M+H]+; HRMS Calcd for C₁₈H₂₀NO₄S [M+H]⁺ m/z 346.1113, found 346.1125. 实施例 26

(S)-2-(2- (吡咯烷 -1-甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯 (

制备方法参照实施例 22，将 (2S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-l) (84 mg)与 1-吡咯垸羰酰氯（70 μΐ)反应，制得 (S)-2-(2- (吡咯垸 -1-甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4Η)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (I-22)(50mg)，收率： 46%， ee = 80.1% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC 4.6 mm χ 250 mm; 柱温： 25 。C；流动相： 50%正己浣 /50%异丙醇 /0.1%二乙胺；流速： 0.5 ml/min;检测波长： UV 254 nm), [a]_D ²² = + 19.0° (c 1.0, MeOH); 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.87-2.04 (m， 4 H)， 2.62-2.75 (m, 2 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 3.44-3.54 (m, 5 H), 3.61-3.76 (m, 4 H)， 4.89 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H)， 7.22-7.40 (m, 4 H); ^I3C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 24.9, 25.1, 25.7, 29.7, 46.3, 46.6, 48.2, 50.4, 52.1, 67.9, 111.5_; 125.2, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 129.7, 130.0， 133.9, 134.7, 151.0, 151.8, 171.3; ESI-MS m/z 435.1 [M+H] ⁺ ; HRMS Calcd for C₂₁H₂₄N₂0₄SC1 [M+H]⁺ m/z 435.1145, found 435.1148. ' 实施例 27

(S)-2-(2- (甲氧基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-2

制备方法参照实施例 18，将（28)-2-(2-氯苯基）-2-(2-氧-7,7&-二氢噻吩 [3.2-c]吡啶 -5(2H,4H，6H)基） -乙酸甲酯 ( IV-1) ( 108.5 mg) 与 0.1 ml 氯甲酸甲酯,反应，制得（S)-2-(2- (甲氧基甲酰氧基） -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基） -2-(2-氯苯基） -乙酸甲酯 (1-23) ( 86 mg), 收率： 68%, ee = 97.0% (手性 HPLC分析条件：同实施例 4)， [a]_D ²⁰ = + 24.00° (c 0.50, CHC1₃); Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.75-2.78 (m, 2 Η), 2·83〜2.90 (m， 2 Η)， 3.47-3.68 (m, 2 Η)， 3.72 (s, 3 Η), 3.90 (s, 3 Η)， 4.90 (s, 1 Η)， 6.29 (s, 1 Η), 7.23-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 25.1, 48.1, 50.3, 52.1, 55.8， 67.8, 112.6, 126.0, 127.1, 129.4, 129.6, 129.8, 129.9, 133.7, 134.7, 150.4, 153.3， 171.2; ESI-MS m/z 396.1 [M+H]⁺. HRMS Calcd for C₁₈H₁₉N0₅SC1 [M+H]⁺ m/z 396.0672, found 396.0675. 实施例 28

(R,S)-2-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2- 氯苯基 -乙酸甲酯 (1-18，）

制备方法参照实施例 22，将 2-(R,S)-2-(2-氯苯基 )-2-(2-氧 -7，7a-二氢噻吩 [3.2-c] 吡啶 -5(2H，4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-5) ( 169 mg)'与 N，N-二甲基氨基甲酰氯（200 μΐ) 反应，制得 (R，S)-2-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-18，) (185 mg)，收率： 87%， 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H)， 3.52 (d, 1 H， J = 14.3 Hz), 3.62 (d， 1 H, J= 14.3 Hz), 3.72 (s， 3 H)， 4.91 (s, 1 H)， 6.19 (s, 1 H)， 7.26-7.69 (m， 4H); ESI-MS m/z 409 [M+uy . 实施例 29

(R,S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2" )

制备方法参照实施例 4,将 2-(R,S)-2-(2-氯苯基 >-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩 [3.2-c] 吡啶 -5(2H,4H,6H)基) -乙酸甲酯（IV-1" ) (650 mg)与乙酸酐 (1 ml)反应，制得 (R，S)-2-(2-乙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2") (670 mg), 收率 92%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.76 (d, 2 H， J = 5.4 Hz), 2.90 (d, 2 H， J = 5.0 Hz), 3.55 (d, 1 H，J = 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 14.2 Hz) , 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s， 1 H), 6.26 (s， 1 H)_; 7.25-7.68 (m, 4 H); ESI-MS m/z 380.0 [M+H]⁺. 实施例 30 ' (S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯盐酸盐（1-2盐酸盐） '

将 103 mg (S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-2)溶于 6 ml乙醚中，置于 -10 °C冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇溶液（0. 2 ml)，至反应液体系 pH值 2左右，立刻析出白色固体。搅拌 5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得 1-2盐酸盐（101 mg,白色固体），收率： 90%，熔程： 100-120 V。实施例 31

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯盐酸盐 (1-7盐酸盐)

将 65 mg (S)-2-(2-特戊酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（1-7)溶于 4 ml 乙醚中，置于 -10 °C冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇溶液（0. 2 ml ), 至反应液体系 pH值 2左右，立刻析出固体。搅拌 5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得 1-7盐酸盐（65 mg,颗粒状固体），收率： 92%,熔点： 135~137 。C; 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.33 (s, 9 Η)， 3.08 (s, 2 Η), 3.44-3.51 (m, 2 Η), 3.82 (s, 4 Η), 4.34 (s, 1 Η), 5.59 (s, 1 Η), 6.39 (s, 1 Η), 7.44-7.50 (m, 3 Η)， 8.36 (d, 1 Η, J = 7.2 Hz). 实施例 32

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基 )-2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯盐酸盐 (1-8盐酸盐）

将 63 mg (S)-2-(2-(2，2-二甲基丁酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 (1-8)溶于 4 ml乙醚中，置于- 10 °C冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇（0. 2 ml )溶液，至反应液体系 pH 2左右，立刻祈出固体。搅拌 5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得 1-8盐酸盐 (60 mg，白色颗粒状固体)，收率： 88%，熔点： 133 135 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.91 (t， 3 Η， J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6 H)， 1.69 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.08 (s, 1 H)， 3.48 (m, 2 H)， 3.83 (s， 4 H)， 4.35 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 8.36 (d， 1 H, J = 6.84 Hz). 实施例 33

抗血小板聚集活性试验

药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐。阳性药和受试化合物（上述实施例制备）以 0. 5%CMC-Na (羧甲基纤维素钠）配成混悬液供动物给药用。

动物：雄性 SD大鼠，体重 250 g左右，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。动物合格证号： 2008001605451 许可证号码 SCX (沪）： SCXK (沪） 2008-0016。

仪器：离心机（80-2台式低速离心机）和全自动血小板聚集测定仪（STELLEX LG-PAPER- 1血小板凝血聚集分析仪）等。

方法：参考 BORN比浊法（Nature, 1962, 194 (4832)： 927 ), 对本发明化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆（PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷 (ADP) 搅拌，使血小板聚集。'血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。

抗血小板聚集活性试验：雄性 SD大鼠，体重 250 g左右，经口灌胃给予氯吡格雷硫酸盐和受试药物（0. 5%CMC-Na的均匀悬浮液，药物浓度为 1 mg/ml), 剂量为 10 mg/kg或 3 mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的 0. 5%CMC-Na。 2 h后，眼眶取血， 3. 8%枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为 9 ： 1， 1000 rpm离心 7 min, 制备富血小板血浆（PRP)。以贫血小板血浆（PPP)调 PRP,使血小板计数保持在 2 X 10⁶个 /ml。取 PRP加入测试杯中， 37 'C孵育 10 min, 以 PRP调零， PPP调 100%, 以 ADP (终浓度为 5 μΜ)为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以 t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：血小板聚集抑制率（％) =[1- (给药管聚集百分率 /对照管聚集百分率） ] χ 100%。

结果：通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如表 1所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，并且，（S)-构型化合物（如 1-2，实施例 5 ) 比其相应的 (R)-构型对映异构体（1-2'，实施例 6)和外消旋体混合物 (1-2"，实施例 29)都显示了更强的抑制血小板聚集作用。

表 1.大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制作用

3 6 43.92

1-3 (实施例 7) 3 6 38.4

1-4 (实施例 8) 3 6 46.2

1-5 (实施例 9) 3 6 55.1

1-6 (实施例 10) 3 6 31.3

1-7 (实施例 11 ) 3 6 41.9

1-8 (实施例 12) 3 6 35.7

1-9 (实施例 13) 3 6 30.3

1-10 (实翻 14) 3 6 36.8

1-11 (实施例 15) 3 6 13.6

1-12 (实施例 16) 3 6 18.3

1-13 (实施例 17) 3 6 10.1

1-14 (实施例 18) 3 6 62.9

1-15 (实施例 19) 3 6 45.3

1-16 (实施例 20) 3 6 .52.7

1-18 (实施例 22) 3 6 48.2

1-19 (实施例 23) 3 6 63.5

1-20 (实施例 24) 3 6 17.6

1-21 (实施例 25) 3 6 9.1

1-22 (实施例 26) 3 6 20.3

1-18' (实施例 28〉 3 6 29.8 实施例 34

化合物 1-2在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究

研究背景：有研究报道 (Thromb Haemost, 2000, 84: 891 ; Drug Metab Rev 2005， 37 (Suppl 2): 99)，氯吡格雷在体内经过肝脏 P450酶系的氧化代谢首先产生代谢中间体（2S)-2-(2-氧 -7,7a-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(2H，4H，6H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯（硫內酯化合物 IV-1, 其制备参见实施例 3 )，化合物 IV-1再迅速进一步代谢成为药理活性代谢物。因此，化合物 IV-1可以作为氯吡格雷活性代谢物生成量的指标 (Drug Metab Disp 2002, 30: 1288)。

实验目的： ①通过考察大鼠分别灌胃给予化合物 1-2和氯吡格雷后， 1-2、氯吡格雷及其它们的代谢物 IV-1的血药浓度经时过程，估算相应的药代动力学参数，评价 1-2和氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学特征，考査化合物 1-2能否转化为代谢物 IV-1及转化程度，并比较化合物 1-2和氯吡格雷各自转化为代谢物 IV-1 的程度; ②通过考察大鼠静脉注射给予化合物 IV-1后其血药浓度经时过程，估算相应的药代动力学参数，评价化合物 1-2和氯吡格雷各自代谢产生的代谢物 IV-1在大鼠体内的绝对生物利用度。

方法： SD大鼠，雄，体重 210~230 g，随机分为 3组，即化合物 1-2组、氯- 吡格雷硫酸盐组和化合物 IV-1组。大鼠禁食过夜但可自由饮水， 10 h后， ①化合物 1-2组灌胃给药化合物 1-2,给药剂量为 24 nmol/kg,给药浓度为 1.14 mg/ml, 给药体积为 8 ml/kg，于给药前 (0 h)及给药后 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8 24 h 从大鼠眼底静脉丛取血； ②氯吡格雷硫酸盐组灌胃给药氯吡格雷硫酸盐，给药剂量为 24 μιηοΐ/kg, 给药浓度为 1.26 mg ml, 给药体积为 8 Vkg, 于给药前 (0 h) 及给药后 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24 h从大鼠眼底静脉丛取血；③化合物 IV-1 组静脉注射给药化合物 IV-1，给药剂量为 8 μηιοΐ/kg, 给药浓度为 0.54 mg/ml, 给药体积为 5 ml/kg, 分别于给药前 (O h)及给药后 0.083、 0.167、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24 h从大鼠眼底静脉丛取血。经抗凝剂和稳定剂处理后分离血浆，进行血浆样品的处理,使用 LC-MS/MS法测定血浆中化合物 1-2、氯吡格雷和化合物 IV-1 的浓度。色谱及质谱条件见表 2、 3。

表 2. 样品及内标（安定）的色谱检测条件

表 3.样品及内标（安定）的质谱检测条件

样品化合物 IV-1 氯吡格雷化合物 1-2 安定

离子源电喷雾电离

极性正离子

扫描方式 01, Q3, MRM

雾化气压 40 psi

加热气压 ' 40 si ；气帘气压 20 Dsi

喷雾电压 5000 v

去簇电压 56 V 53 v 60 v 105 v 碰揸气能量 36 ev 23 ev 23 ev 42 ev 温度（°C) 500

离子对 mk 338.2/154.9 322.0/212.0 380.0/212.0 285.3/154.0 结果： SD大鼠给予试药后，血药浓度-时间数据见表 4 5 6 (注： NA为数据缺失）。结果表明： ① 3只 SD大鼠灌胃给予 24 mol/kg的化合物 1-2后，代谢生成的化合物 IV-1的消除半衰期为 t_1/2=2.19 ± 1.68 h，血药浓度 -时间曲线下面积 AUCof ± 124 g'h/L, 血药浓度-时间曲线下面积 AUC =2ll ± 119 g'h/L，达峰时间 r_max=1.17士 0.764 h，达峰浓度 C_max=67.2 ± 42.3 g/L, 绝对生物利用度为 24.6 % ② 3只 SD大鼠灌胃给予 24 μιηοΐ/kg的氯吡格雷硫酸盐后，代谢生成的化合物 IV-1的消除半衰期为 t_1/2=2.48 ± 0.466 h，血药浓度-时间曲线下面积

± 10.9 μ -h/L, 达峰时间 =0.583 ± 0.382 h，达峰浓度 C_max=6.93 ± 3.36 g L，绝对生物利用度为 3.63 % ③ 3只 SD大鼠静脉注射给予 8 μιηο1/1¾的化合物 IV-1后，化合物 IV-1 的消除半衰期为 /_1/2=1.06 ± 0.364 h，血药浓度-时间曲线下面积 AUC₀._t=266 ± 37.6 g'h/L，血药浓度 -时间曲线下面积 ?7( 0__∞=268 ± 38.3 g'h L 达峰时间 r_max=0.0830 h, 达峰浓度 C_max=671 ± 128 g L 表 4. SD大鼠灌胃给予化合物 1-2后，血浆中化合物 IV-1的浓度-时间数据 (ng/ml) 时间 0

动物编号

0 0.25 0.5 1 2 4 6 8 24

1# 0 35.5 53.0 65.4 115 32.4 8.59 5.74 ND

10# NA 19.4 29.2 34.7 19.6 11.8 4.25 1.56 ND

11# NA 22.5 51.9 37.7 16.6 12.6 18.9 6.12 ND 平均值 ― 25.8 44.7 45.9 50.4 18.9 10.6 4.47 一

±标准差 ― 8.54 13.4 16.9 56.0 11.7 7.53 2.53 '— 表 5. SD大鼠灌胃给予氯吡格雷硫酸盐后，血浆中化合物 IV-1的浓度-时间数据 (ng/ml) 时间（h)

动物编号

0 0.25 0.5 1 2 4 6 8 24

5# 0 8.99 10.3 10.8 7.57 4.70 3.15 0.895 ND 12# NA 4.73 4.46 4.38 4.27 2.48 1.35 0.887 ND

13# NA 4.18 5.27 5.09 3.21 2.69 2.87 0.924 ND 平均值 ― 5.97 6.68 6.76 5.02 3.29 2.46 0.902 ―

±标准差 . ― 2.63 3.16 3.52 2.27 1.23 0.969 0.0195 ―

表 6. SD大鼠静脉注射给予化合物 IV-1后，血浆中化合物 IV-1的浓度-时间数据 (ng ml) 时间（h)

动物编号

0 0.083 0.167 0.5 1 2 4 6 8 24

7# 0 696 317 108 51.0 10.9 3.94 1.29 ND ND

8# 0 785 417 129 49.3 9.06 2.87 0.977 ND ND

9# 0 533 311 107 37.3 9.74 2.02 1.06 ND ND 平均值 0 671 348 115 45.9 9.90 2.94 1.11 ― ―

±标准差 0 128 59.5 12.4 7.47 0.930 0.962 0.162 ― _

SD大鼠给予试药后，估算的药代动力学参数见表 7、 8、 9。（注：表 7、 8、 9中，化合物 IV-1清除率 (¾。_t和表观分布容积 _z的计算中，假设化合物 1-2或氯吡格雷可以完全转化为化合物 IV-1,所以计算公式中的剂量为化合物 1-2或氯吡格雷相当于的等摩尔化合物 IV-1的剂量。）

表 7. SD大鼠灌胃给予化合物 1-2后，其代谢物（化合物 IV-1 ) 的药代动力学参数相当于化合物 IV-1 Cmax ¹ max ha v₂ AUCo._t AUC₀._∞

8. mg/kg (h) (h) (L h kg) (L kg) ( g-h/L)

W 115 2.00 1.07 23.7 36.6 338 342

10# 34.7 1.00 1.37 75.0 148 105 108

11# 51.9 0.500 4.12 44.0 261 147 184 平均值 67.2 1.17 2.19 47.6 149 197 211

- ±标准差 42.3 0.764 1.68 25.8 112 124 119 表 8. SD大鼠灌胃给予氯吡格雷硫酸盐后，其代谢物（化合物 IV-1) 的药代动力学参数相当于化合物 IV-1 Cma ^max ha C¾ot v_z AUCo._x AUCo^

8.1 mg kg (μ^) (h) (h) (L h/kg) (L kg) ( g-h/L) ( g-h L)

5# 10.8 1.00 1.95 181 510 42.2 44.7

12# 4.73 0.250 2.65 331 1267 21.1 24.5

5.27 0.500 2.83 294 1199 23.7 27.6 平均值 6.93 0.583 2.48 269 992 29.0 32.2

±标准差 3.36 0.382 0.466 77.9 419 11.5 10.9 表 9. SD大鼠静脉注射给予化合物 IV-1后，化合物 IV-1的药代动力学参数化合物 IV-1 Cmax - τ ¹ max ha CXtot v₂ AUC_Q._t AUCo^

2.7 mg kg (μ^) (h) (h) (L h/kg) (L kg) ( g-h/L) ( g-h/L)

，# 696 0.0830 1.30 10.0 18.8 266 269

8# 785 0.0830 1.25 8.84 15.9 304 306

9# 533 0.0830 0.643 11.8 10.9 229 229 平均值 671 0.0830 1.06 10.2 15.2 266 268

±标准差 128 0 0.364 1.49 3.98 37.6 38.3 结论： φ化合物 1-2灌胃进入大鼠体内后，能够转化为氯吡格雷的主要中间代谢产物（化合物 IV-1 ): ②灌胃给药后，化合物 1-2转化为代谢物 IV-1的程度高于氯吡格雷硫酸盐转化为代谢物 IV-1的程度 5倍以上，化合物 1-2代谢产生的代谢物 IV-1 的绝对生物利用度也高于氯吡格雷硫酸盐代谢产生的代谢物 IV-1的绝对生物利用度 5倍以上。

以上研究结果提示，化合物 1-2的中间代谢产物的生物利用度要显著高于氯吡格雷，进而其活性代谢产物的生成量也将显著高于氯吡格雷，因而有望通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用风险。 - 实施例 35

片剂 '

将实施例 5中制得的化合物 1-2 ( 50 g)、羟丙甲基纤维素 E ( 150 g)、淀粉 (200 g)、聚维酮 K30适量和硬脂酸镁（1 g )混合，制粒，压片。

Claims

权利要求

1、光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物为式 I化合物或其药学上可接受的盐或水合物：

其中 R¹为 1~10个碳的非取代的或 X取代的直链或支链垸基、 OR⁴、 NR⁵R⁶、苯基、 Y取代的苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-羟 -3-甲氧基苯乙烯基、 3- 吡啶基、烯基或炔基；其中 X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y取代的苯基； Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且 Y基团处于苯环的 2、 3或 4位；

R²为氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、 1~6 个碳的直链或支链垸基、烯基或炔基，并且 R²基团处于苯环的 2、 3或 4位，且当 R²为 2-氯时， R¹不为苯基，当 R²为 2-卤素时， R¹不为 3-吡啶基；

R³为 1〜6个碳的直链或支链垸基或 1〜6个碳的环垸基；

R⁴为 1~10个碳的直链或支链烷基或苄基； R⁵、 R⁶为 1~6个碳的直链或支链垸基，或 NR⁵R⁶为" 或 — C> 。

2、根据权利要求 1所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其½征在于，所述式 I化合物中， R¹为 1~6个碳的非取代的或 X取代的直链或支链院基、 OR⁴、 NR⁵R⁶ 苯基、 Y取代的苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-经 -3- 甲氧基苯乙烯基或 3-吡啶基，其中 X为氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y取代的苯基； Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且 Y基团位于苯环的 2、 3或 4位； R²为 2-氟、 2-氯、 2-溴、 2-腈基或 2-三氟甲基，但当 R²为 2 -氯时， R¹不为苯基; 当 R²为 2-卤素时， R¹不为 3-吡啶基； R³为甲基或乙基； R⁴为 1~6个碳的直链或支链垸基或苄基； R⁵、R⁶为 1~6个碳的直链或支链垸基，或 NR⁵R⁶ 为 — O或— C> 。

3、根据权利要求 1所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式 I化合物中 R¹为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异 T氧基、苄氧基、 -N(CH₃)₂、 -N(CH₂CH₃)₂、

-N(CH₃)(CH₂CH₃), ~0、 ^_ 、苯基、 2-羟基苯基、 2-乙酰氧基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4-硝基苯基、苯乙烯基、 4-羟基苯乙烯基、 4-羟 -3-甲氧基苯乙烯基或 3-吡啶基； R²为 2-氟或 2-氯； R³为甲基或乙基。

4、根据权利要求 1~3中任一项的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式 I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸、草酸或琥珀酸。

5、根据权利要求 1所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并. [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-2;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-3;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯 1-4;

(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2- 氯苯基) -乙酸甲酯 1-5;

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-7; '

(S 2-(2-(2，2-二甲基丁酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-8; -

(S 2-(2-肉桂酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-9;

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-11 ;

(S)-2-(2-苯乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-12;

(S)-2-(2- (苯氧乙酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) - 乙酸甲酯 1-13；

(S)-2-(2-( 氧基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3 ,2-c]吡啶 -5(4H)-基 )-2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-14;

(S)-2-(2- (异丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-¾)-2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-15;

(S)-2-(2- (苄氧基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基； )-2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-17;

(S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧華 )-6,7-二氢噻吩并 [3，2-c] P比啶 -5(4H)- 基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-18.；

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯 1-19; '

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基) -乙酸甲酯 1-20;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶' -5(4H)-基 )-2-苯基-乙酸甲酯 1-21；

(S)-2-(2- (吡咯垸小甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-22;

(S)-2-(2- (甲氧基甲酰氧基) -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-23;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-24; (S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基)-乙酸乙酯 1-25;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-26;

(S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸乙酯 1-27;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 1'28；

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)- )-2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-29;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H 基) -2-(2-氟苯基) -乙酸乙酯 1-30;

(S)-2-(2-丙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯. 1-31 ;

(S)-2- (2-丙酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸乙酯 1-32;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 1-33;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸甲酯 1-34;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸乙酯 1-35;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-36;

(S)-2-(2-丁酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-溴苯基) -乙酸乙酉旨 1-37;

(S)-2-(2-特戊酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-38;

(S)-2-(2-(2，2-二甲基丁酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸乙酯 1-39;

(S)-2-(2-阿魏酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-40;

(S)-2-(2-苯甲酰氧基 -6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氟苯基) -乙酸甲酯 1-41 ;

(S)-2-(2-烟酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(4-氯苯基) -乙酸甲酯 1-42;

(S)-2-(2- (叔丁氧基甲酰氧基 )-6，7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-44;

(S)-2-(2-(哌啶 - 1 -甲酰氧基 )-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯 1-46。

6、如权利要求 1所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在

在上述反应式中， R R²、 R³如上述式 I化合物中所定义； R⁷为 1〜6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或 Z取代的苯基，其中为 1〜 3个碳的烧基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，所述 Z基团位于苯环的 2、 3或 4位；

具体包括下列步骤： ( 1 )式 II化合物与式 III化合物或其盐在碱存在下反应，得到式 IV化合物或其盐，所采用的溶选自苯、甲苯、氯仿、正己烧、环己院、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂环 [5,4，0]十一烯 -7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下 20 Γ至 100 °C _; 式 III化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐：

(2) 式IV化合物或其盐与式V化合物或式VI化合物在碱存在下反应，得到式 I化合物，所用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己院、环己烧、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、 1,8-二氮杂坏 [5,4,0]十一烯 -7、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下 20 'C至 100 °C。

7、根据权利要求 6的方法，其特征在于，所述步骤（1 )反应溶剂选自 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为 10 °C至 60 °C。

8、根据权利要求 6的方法，其特征在于，所述步骤（2) 反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈或 N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为 0 。C 至 50 °C

9、如权利要求 1所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特

在上述反应式中， II¹、 R²、 R³和 R⁷如上述式 I化合物和式 II化合物中定义; 具体包括下列步骤：式 II化合物与式 VII化合物或其盐在碱存在下反应，得到式 I化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己垸、环己垸、二氯甲垸、 1,2-二氯乙垸、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或它们中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂环 [5,4,0]十一烯 -7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为 -20 °C至 100 V 式 VII 化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苹磺酸盐或氢溴酸盐。

10、如权利要求 9的方法，其特征在于，所述溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为 10 'C至 60

°c。 .

11、如权利要求 1~5中任一项所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。

12、如权利要求 11的用途，其特征在于，所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物用子制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

13、一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式 I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份和药学上可接受的载体。 ■

14、如权利要求 13的药物组合物，其特征在于，所述式 I化合物的剂量：成人口服给药时，一次给药量为 0.1 mg~1000 mg_; 在静脉给药时，一次给药量为 0.01 mg~500 mg=

15、如权利要求 13的药物组合物，其特征在于，所述式 I化合物的剂量为成人口服给药 Βί, —次给药量为 1 mg~500 mg; 在静脉给药时，一次给药量为 0.1 mg~250 mg。

16、如权利要求 13 的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。