JP2013518825A - 光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、その調製方法及び医薬の製造におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R2はH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、かつR2基がフェニル環の2、3又は4位にあり、ただし、R2は2−クロロである場合には、R1はフェニル基ではなく、R2は2−ハロである場合には、R1は3−ピリジニル基ではなく;
R3は直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基またはC1−6シクロアルキル基であり;
R4は直鎖もしくは分岐鎖のC1−10アルキル基又はベンジル基であり;R5及びR6は各々直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基であり、あるいはNR5R6は
である。
である。
フェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、2−アセトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ニトロフェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基又は3−ピリジニル基である。
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−2;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−3;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−4;
メチル(S)−2−(2−(2−アセトキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−5;
メチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−7;
メチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−8;
メチル(S)−2−(2−シンナモイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−9;
メチル(S)−2−(2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−11;
メチル(S)−2−(2−フェニルアセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−12;
メチル(S)−2−(2−(フェノキシアセトキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−13;
メチル(S)−2−(2−(エトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−14;
メチル(S)−2−(2−(イソブトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−15;
メチル(S)−2−(2−(イソプロポキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−16;
メチル(S)−2−(2−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−17;
メチル(S)−2−(2−(N,N−ジメチルアミノカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−18;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−19;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセテート I−20;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−フェニルアセテート I−21;
メチル(S)−2−(2−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−22;
メチル(S)−2−(2−(メトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−23;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−24;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−25;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−26;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−27;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−28;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−29;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−30;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−31;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−32;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−33;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−34;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−35;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−36;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−37;
エチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−38;
エチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−39;
メチル(S)−2−(2−フェルロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−40;
メチル(S)−2−(2−ベンゾイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−41;
メチル(S)−2−(2−ニコチノイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセテート I−42;
メチル(S)−2−(2−(2−ヒドロキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−43;
メチル(S)−2−2−(t−ブトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−44;
メチル(S)−2−(2−(N,N−ジエチルカルバモイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−45;及び
メチル(S)−2−(2−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−46。
又は
前記反応式において、R1、R2及びR3は上記式Iの化合物において定義した通りであり;R7はC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はZ置換フェニル基であり、ここで、ZはC1−3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつZ基はフェニル環の2、3又は4位にある。
(1)式IIの化合物((R)−2−(R7スルホニルオキシ)−2−(R2置換フェニル)アセテート)を、式IIIの化合物(5,6,7,7a−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2(4H)−オン)又はその塩と(これらのモル比は1:2〜2:1である)と、塩基(式IIの化合物の1〜10当量)の存在下反応させて、式IVの化合物((2S)−2−(2−オキシ−7,7a−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(2H,4H,6H)−イル)−2−(R2置換フェニル)アセテート)又はその塩を得、ここで、使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンであり;使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムであってもよく;反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは10℃〜60℃であり;式IIIの化合物の塩は塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ;そして
(2)式IVの化合物又はその塩を、式Vの化合物(酸無水物)又は式VIの化合物(R1カルボニルクロリド)と(モル比、1:1〜1:10で)、塩基(式IVの化合物の1〜10当量で)存在下反応させて、式Iの化合物((S)−2−(2−R1−カルボニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(R2置換フェニル)アセテート)を得、ここで使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドであり;使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はナトリウムt−ブトキシドから選ばれ;反応温度は−20℃〜100℃であり、好ましくは、0℃〜50℃である。
メチル(R,S)−2−(2−(N,N−ジメチルアミノカルバモイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート(I−18’)
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩(I−2塩酸塩)
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート(I−2)103mgをエチルエーテル6mlに溶解させ、−10℃の氷塩浴下に攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液(0.2ml)を反応液系がpH2程度まで、ゆっくりと滴下し、この時点で直ちに白色の固体が沈殿した。5分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I−2塩酸塩(101mg、白色固体)を得た。収率:90%、融解範囲:100〜120℃。
メチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩(I−7塩酸塩)
メチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート(I−7)65mgをエチルエーテル4mlに溶解させ、−10℃の氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液(0.2ml)を、反応液系がpH2程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。5分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I−7塩酸塩(65mg、粒状固体)を得た。収率:92%、融点:135〜137℃;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9 H), 3.08 (s, 2 H), 3.44-3.51 (m, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 4.34 (s, 1 H), 5.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 8.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz)。
メチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩(I−8塩酸塩)
メチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート(I−8)63mgをエチルエーテル4mlに溶解させ、−10℃の氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液(0.2ml)を、反応液系がpH2程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。5分間攪拌し、次に放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I−8塩酸塩(60mg、白色の粒状固体)を得た。収率:88%、融点:133〜135℃;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6 H), 1.69 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.08 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 4 H), 4.35 (s, 1 H), 5.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 8.36 (d, 1 H, J= 6.84 Hz)。
抗血小板凝集活性試験
薬剤と調製:陽性対照として、クロピドグレル硫酸塩を使用した。陽性対照と被験化合物(上記した実施例で調製した)を、動物投与用に、0.5%CMC−Na(カルボキシメチルセルロースナトリウム)で懸濁液剤に処方した。
動物:雄性SDラット、体重約250g、B&K Laboratory Animal Corp. Lmd.により供給。動物証明証番号:2008001605451 ライセンス番号(SCXK(Hu)):SCXK(Hu)2008−0016。
機器:遠心分離機(80−2デスクトップ型低速遠心分離機)と全自動血小板凝集測定機(STELLEX LG−PAPER−l血小板凝固凝集アナライザー)など。
方法:BORN比濁法(Nature,1962,194(4832):927)に従い、抗血小板凝集について、本発明の化合物の薬理活性試験を行った。血小板を豊富に含む血漿(PRP)に、凝集促進物アデノシン二リン酸(ADP)を加え、攪拌して、血小板を凝集させた。血小板の凝集が光学密度の変化を起こさせ、これを分光光度計で検出できた。この実験が、体内又は体外に投与される。被験化合物により誘導される血小板凝集効果を評価するのに用いられた。
抗血小板凝集活性試験:体重約250gの雄性SDラットに、クロピドグレル硫酸塩及び被験薬物(1mg/mlの0.5%CMC−Na中の均一な懸濁液)を、10mg/kg又は3mg/kgの投与量で、経口胃内により与え、ブランク対照群に同体積の0.5%CMC−Naを経口胃内投与した。2時間後、ラットの眼窩から採血し、全血と抗凝固剤との比が9:1になるように3.8%のクエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用い、1000rpmで7分間遠心分離させ、多血小板血漿(PRP)を調製した。少血小板血漿(PPP)で、血小板数を2×106個/mlに保つように、PRPを調節した。PRPを試験カップに取って、37℃で10分間インキュベートした。各測定について、光透過を、PRPで0%に、PPPで100%に調節した。ADP(最終濃度5μM)を誘導剤として用い、比濁法に従って、血小板凝集テスターを用いて、血小板凝集パーセントを測定し、t−検定で統計的な比較を行った。血小板凝集阻害を次の式:血小板凝集阻害率(%)=[1−(投薬チューブ中の凝集パーセント/対照チューブ中の凝集パーセント)]×100%により計算した。
結果:比濁法によってラットに被験化合物を経口投与させた後の血小板凝集阻害を決定し、一部の実験結果を表1に示す。この結果から、被験化合物のほとんどはクロピドグレルよりもより強い抗血小板凝集活性を示し、(S)−配置の化合物(例えばI−2、実施例5)はその対応する(R)−配置の鏡像異性体(I−2’、実施例6)及びラセミ体混合物(I−2”、実施例29)よりもより強い血小板凝集阻害を示す。
化合物I−2の、ラットにおける薬物動態学及び生物学的利用能についての研究
研究の背景:クロピドグレルは体内において肝臓のP450酵素系による酸化的代謝が、まず代謝中間体、メチル(2S)−2−(2−オキソ−7,7a−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(2H,4H,6H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート(チオラクトン化合物IV−1、その調製については実施例3を参照)を生成し、次に、化合物IV−1がすばやく薬理活性代謝物に代謝されることが報告されている(Thromb Haemost,2000,84:891;Drug Metab Rev2005,37(Suppl 2):99)。従って、化合物IV−1がクロピドグレルの活性代謝物の生成量の指標として有用である(Drug Metab Disp 2002,30:1288)。
実験目的:(1)ラットに化合物I−2及びクロピドグレルをそれぞれ経口胃内投与した後、化合物I−2、クロピドグレル及びそれらの代謝物IV−1の血漿中濃度の経時曲線を検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物I−2及びクロピドグレルの、ラットにおける薬物動態学的特徴を評価し、化合物I−2の代謝物IV−1への転換及びその転換程度を決定し、及び化合物I−2及びクロピドグレルそれぞれの代謝物IV−1への転換を比較すること;(2)ラットに静脈注射により投与した後、化合物IV−1のプラズマ濃度の経時カーブを検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物I−2及びクロピドグレルそれぞれの代謝生成により代謝物IV−1のラットにおける絶対生物学的利用能を評価すること。
方法:体重210〜230gの雄性SDラットをランダムに3群、化合物I−2群、クロピドグレル硫酸塩群及び化合物IV−1群に分けた。ラットを水を自由に飲まさせながら終夜絶食させた。10時間の後、(1)化合物I−2群に、化合物I−2を投与量24μmol/kg、投与濃度1.14mg/ml、投与体積8ml/kgで経口胃内により投与し、投与前(0時間)及び投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した;(2)クロピドグレル硫酸塩群に、クロピドグレル硫酸塩を投与量24μmol/kg、投与濃度1.26mg/ml、投与体積8ml/kgで経口胃内により投与し、投与前(0時間)及び投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した;(3)化合物IV−1群に、化合物IV−1を投与量8μmol/kg、投与濃度0.54mg/ml、投与体積5ml/kgで静脈注射により投与し、投与前(0時間)及び投与後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した。抗凝固剤と安定剤にて処理された後、血漿を分離し、血漿サンプルを加工し、LC−MS/MS法により血漿における化合物I−2、クロピドグレル及び化合物IV−1の濃度を測定した。クロマトグラフィー及びMSの条件を表2及び3に示す。
錠剤
実施例5で調製された化合物I−2(50g)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE(150g)、でんぷん(200g)、適量なポビドンK30及びステアリン酸マグネシウム(1g)を混合し、造粒し、打錠した。
Claims (16)
- 誘導体が式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は水和物である、光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体:
ここで、R1は無置換またはX置換の直鎖もしくは分岐鎖のC1−10アルキル基、OR4、NR5R6、フェニル基、Y置換フェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基、3−ピリジニル基、アルケニル基又はアルキニル基であり;ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はY置換フェニル基であり;Yはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつY基がフェニル環の2、3又は4位にあり;
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、かつR2基がフェニル環の2、3又は4位にあり、ただし、R2は2−クロロである場合には、R1はフェニル基ではなく、R2は2−ハロである場合には、R1は3−ピリジニル基ではなく;
R3は直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基またはC1−6シクロアルキル基であり;
R4は直鎖もしくは分岐鎖のC1−10アルキル基又はベンジル基であり;R5及びR6は各々、直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基であり、あるいはNR5R6は
である。 - 前記式Iの化合物において、R1は無置換またはX置換のC1−6直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、OR4、NR5R6、フェニル基、Y置換フェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基又は3−ピリジニル基であり;ここで、Xはアミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はY置換フェニル基であり;Yはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつY基はフェニル環の2、3又は4位にあり;R2は2−フルオロ、2−クロロ、2−ブロモ、2−シアノ基又は2−トリフルオロメチル基であり、ただしR2は2−クロロである場合には、R1はフェニル基ではなく、R2は2−ハロである場合には、R1は3−ピリジニル基ではなく;R3はメチル基又はエチル基であり;R4は直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基又はベンジル基であり;R5及びR6は各々、直鎖もしくは分岐鎖のC1−6アルキル基であり、あるいはNR5R6は
である、請求項1に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。 - 前記式Iの化合物において、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、t−ブチル基、tert−ペンチル、フェノキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ベンジルオキシ基、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、
フェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、2−アセトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ニトロフェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基又は3−ピリジニル基であり;R2は2−フルオロ又は2−クロロであり;R3はメチル基又はエチル基である、請求項1に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。 - 前記誘導体が、前記式Iの化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、パモン酸、シュウ酸又は琥珀酸とにより形成される酸付加塩を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。
- 前記誘導体が、
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−2;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−3;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−4;
メチル(S)−2−(2−(2−アセトキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−5;
メチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−7;
メチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−8;
メチル(S)−2−(2−シンナモイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−9;
メチル(S)−2−(2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−11;
メチル(S)−2−(2−フェニルアセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−12;
メチル(S)−2−(2−(フェノキシアセトキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−13;
メチル(S)−2−(2−(エトキシホルミルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−14;
メチル(S)−2−(2−(イソブトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−15;
メチル(S)−2−(2−(イソプロポキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−16;
メチル(S)−2−(2−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−17;
メチル(S)−2−(2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−18;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−19;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセテート I−20;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−フェニルアセテート I−21;
メチル(S)−2−(2−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−22;
メチル(S)−2−(2−(メトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−23;
メチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−24;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−25;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−26;
エチル(S)−2−(2−アセトキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−27;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−28;
メチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−29;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−30;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−31;
エチル(S)−2−(2−プロピオニルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−32;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−33;
メチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−34;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−35;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−36;
エチル(S)−2−(2−ブチリルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−ブロモフェニル)アセテート I−37;
エチル(S)−2−(2−ピバロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−38;
エチル(S)−2−(2−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−39;
メチル(S)−2−(2−フェルロイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−40;
メチル(S)−2−(2−ベンゾイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート I−41;
メチル(S)−2−(2−ニコチノイルオキシ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセテート I−42;
メチル(S)−2−(2−(2−ヒドロキシベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−43;
メチル(S)−2−(2−(t−ブトキシカルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−44;
メチル(S)−2−(2−(N,N−ジエチルカルバモイルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−45;及び
メチル(S)−2−(2−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(2−クロロフェニル)アセテート I−46
を含む、請求項1に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。 - 以下の反応:
ここで、R1、R2及びR3は前記式Iの化合物において定義した通りであり;R7はC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はZ置換フェニル基であり、ここで、ZはC1−3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつ前記Z基はフェニル環の2、3又は4位にあり;
具体的には以下の工程:
(1)式IIの化合物を式IIIの化合物又はその塩と、塩基の存在下反応させて、式IVの化合物又はその塩を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ;反応温度は−20℃〜100℃であり;式IIIの化合物の塩はその塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ;及び
(2)式IVの化合物又はその塩を式Vの化合物又は式VIの化合物と、塩基の存在下反応させて、式Iの化合物を得、ここで使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はナトリウムt−ブトキシドから選ばれ;反応温度は−20℃〜100℃である、
を含む、請求項1に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。 - 前記工程(1)において、反応溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり;反応温度が10℃〜60℃である、請求項6に記載の方法。
- 前記工程(2)において、反応溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種以上であり;反応温度が0℃〜50℃である、請求項6に記載の方法。
- 以下の反応:
ここで、R1、R2、R3及びR7は上記式I及び式IIの化合物において定義した通りであり;
具体的には以下の工程:
式IIの化合物を式VIIの化合物又はその塩と塩基の存在下反応させて、式Iの化合物を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ;反応温度は−20℃〜100℃であり;式VIIの化合物の塩は塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれる、
を含む、請求項1に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。 - 前記溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり;反応温度が10℃〜60℃である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬の調製における使用。
- 前記光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体をアテローム性動脈硬化疾患、心筋梗塞、卒中、虚血性脳血栓、末梢動脈疾患、急性冠不全症候群又は経皮的冠状動脈インターベンション(PCI)後の血栓症を予防する又は治療するための医薬の調製に用いる、請求項11に記載の使用。
- 活性成分としての光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、すなわち、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び、薬学的に許容されるキャリアを含有する、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、成人について、1回の投与あたり、0.1mg〜1000mgで経口投与され、1回の投与あたり、0.01mg〜500mgで、静脈投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、成人について、1回の投与あたり、1mg〜500mgで経口投与され、1回の投与あたり、0.1mg〜250mgで静脈投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記薬物組成物が錠剤、カプセル剤、徐放性錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、経口液剤又は注射剤の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
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