CN102775421A - 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途 - Google Patents

2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102775421A
CN102775421A CN2011101197085A CN201110119708A CN102775421A CN 102775421 A CN102775421 A CN 102775421A CN 2011101197085 A CN2011101197085 A CN 2011101197085A CN 201110119708 A CN201110119708 A CN 201110119708A CN 102775421 A CN102775421 A CN 102775421A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
thiophene
dihydro
chloro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011101197085A
Other languages
English (en)
Inventor
孙宏斌
单佳祺
袁方
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd filed Critical Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Priority to CN2011101197085A priority Critical patent/CN102775421A/zh
Publication of CN102775421A publication Critical patent/CN102775421A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐、其晶型物A及其制备方法和医药用途，含有本发明化合物的药物组合物可用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。

Description

2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐、晶型物、其制备方法及医药用途。 
背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，而抗血小板凝集药一直是人们研究的热点。 
本发明人在中国专利申请201010104091.5和201010624329.7中描述了包括(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯在内的一类具有抗血小板凝集作用的新型2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法，但上述专利申请未对标题化合物的盐酸盐及其晶型物的制备和表征进行描述。 
中国专利01815108.6公开了抗血小板新药普拉格雷的盐酸盐比其相应的游离碱具有更好的生物利用度，但普拉格雷盐酸盐的化学性质非常不稳定，这给其原料药及制剂的制备和贮存带来很大的难度。 
物质的晶型是物质存在状态的形式，药物作为治疗疾病的物质，必然会存在不同的晶型。药物的晶型可以影响物质的理化性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。 
发明内容
本发明公开了式I所示的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(以下简称式I化合物)，该盐酸盐具有非常好的化学稳定性。 
Figure BSA00000492359900011
本发明还公开了式I化合物的晶型物A。本发明所提供的式I化合物的晶型物A，其特征是：使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在14.1和24.5有衍射峰，特别是，在8.5、11.6、12.3、16.0、17.1、17.4、18.6、18.9、21.8、22.2、23.7、24.7、25.9、26.7、28.4、29.3、37.7有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在8.5、11.6、12.3、14.1、16.0、17.1、17.4、18.6、18.9、21.8、22.2、23.7、24.5、24.7、25.9、26.7、28.4、29.3、37.7处有衍射峰。 
式I化合物的晶型物A： 
Figure BSA00000492359900021
此外，将本发明的式I化合物的晶型物A用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3450.2cm-1，2995.8cm-1，1763.9cm-1，1715.9cm-1，1481.7cm-1，1384.2cm-1，1208.7cm-1，1182.4cm-1，1076.2cm-1，957.3cm-1，914.1cm-1，756.4cm-1，527.8cm-1，505.3cm-1处有吸收峰。 
本发明所提供的式I化合物的晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在80℃至130℃，优选地，约在90℃至120℃，更优选地，其DSC扫描的最大吸热转变约在120℃ 左右。 
本发明的另一目的是提供了式I化合物及其晶型物A的制备方法，该方法包括如下步骤： 
(1)将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于少量的有机溶剂，溶剂选自丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚中的一种或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丙酮； 
(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～0℃，向上述溶液中缓慢通入干燥的氯化氢气体，或者缓慢滴加浓盐酸，或者滴加溶有氯化氢气体的有机溶剂，如氯化氢乙醚溶液，控制溶液的pH值在0.1～3，优选pH值在1～2； 
(3)在-40℃～40℃范围内，将上述溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体，优选温度范围在-20℃～0℃； 
(4)过滤，用少量不溶性有机溶剂洗涤，溶剂选自乙醚、石油醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，得到白色固体； 
(5)在10℃～80℃范围内，将上述白色固体在减压下进行干燥，得(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐，优选温度为20℃～60℃。 
本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。 
附图说明
图1是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的晶型物A的XRPD图。 
图2是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的晶型物A的红外吸收光谱图。 
图3是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的晶型物A的DSC扫描图。 
图4是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的晶型物A的TGA扫描图。 
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。 
实施例1 
将950mg(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于10ml丙酮中，0℃下缓慢通入适量干燥氯化氢气体，控制溶液的pH值在1～2。同温静置后溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，收集得到的固体于减压下干燥，得770mg白色固体，收率：73.9％。熔点：118℃～120℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.31(s，3H)，3.09(s，2H)，3.83(s，4H)，4.35(s，1H)，5.58(s，1H)，6.37(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.35(d，J＝7.4Hz，1H).该白色固体经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描确证为式I化合物的晶型物A.
实施例2 
将950mg(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶解于5ml丙酮中，-10℃下缓慢滴加氯化氢的乙醚溶液，控制溶液的pH值在1～2。同温静置后溶液中析出白色固体。过滤溶液，滤饼用少量无水乙醚洗涤，收集得到的固体于减压下干燥，称重得830mg，收率：79.7％。熔点：118℃～120℃。该白色固体经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描确证为式I化合物的晶型物A。 
实施例3 
片剂 
将实施例2中制得的式I化合物的晶型物A  (50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。 

Claims (8)

1.如式I所示的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐：
Figure FSA00000492359800011
2.权利要求1所述的式I化合物的晶型物A，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在14.1和24.5有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的晶型物A，其特征在于：其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在8.5、11.6、12.3、16.0、17.1、17.4、18.6、18.9、21.8、22.2、23.7、24.7、25.9、26.7、28.4、29.3、37.7有一个或多个衍射峰。
4.根据权利要求2～3所述的晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在120℃左右。
5.根据权利要求2～4所述的晶型物A，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3450.2cm-1，2995.8cm-1，1763.9cm-1，1715.9cm-1，1481.7cm-1，1384.2cm-1，1208.7cm-1，1182.4cm-1，1076.2cm-1，957.3cm-1，914.1cm-1，756.4cm-1，527.8cm-1，505.3cm-1处有吸收峰。
6.权利要求1～5中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐及其晶型物A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于少量的有机溶剂，溶剂选自丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚中的一种或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丙酮；
(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～0℃，向上述溶液中缓慢通入干燥的氯化氢气体，或者缓慢滴加浓盐酸，或者滴加溶有氯化氢气体的有机溶剂，如氯化氢乙醚溶液，控制溶液的pH值在0.1～3，优选pH值在1～2；
(3)在-40℃～40℃范围内，将上述溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体，优选温度范围在-20℃～0℃；
(4)过滤，用少量不溶性有机溶剂洗涤，溶剂选自乙醚、石油醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，得到白色固体；
(5)在10℃～80℃范围内，将上述白色固体在减压下进行干燥，得(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐，优选温度为20℃～60℃。
7.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求1～5中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐及其晶型物A和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
CN2011101197085A 2011-05-10 2011-05-10 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途 Pending CN102775421A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101197085A CN102775421A (zh) 2011-05-10 2011-05-10 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101197085A CN102775421A (zh) 2011-05-10 2011-05-10 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102775421A true CN102775421A (zh) 2012-11-14

Family

ID=47120552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011101197085A Pending CN102775421A (zh) 2011-05-10 2011-05-10 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102775421A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543127A (zh) * 2016-11-04 2017-03-29 中国药科大学 一种药物组合物共晶

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0421861A1 (fr) * 1989-10-02 1991-04-10 Elf Sanofi Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CN101402641A (zh) * 2008-11-20 2009-04-08 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
CN101591344A (zh) * 2008-05-27 2009-12-02 连云港恒邦医药科技有限公司 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途
CN101974015A (zh) * 2010-10-11 2011-02-16 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN102120744A (zh) * 2010-02-02 2011-07-13 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0421861A1 (fr) * 1989-10-02 1991-04-10 Elf Sanofi Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CN101591344A (zh) * 2008-05-27 2009-12-02 连云港恒邦医药科技有限公司 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途
CN101402641A (zh) * 2008-11-20 2009-04-08 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
CN102120744A (zh) * 2010-02-02 2011-07-13 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN102863457A (zh) * 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101974015A (zh) * 2010-10-11 2011-02-16 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周云松，等: "噻吩并四氢吡啶衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究", 《药学学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543127A (zh) * 2016-11-04 2017-03-29 中国药科大学 一种药物组合物共晶

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Usha et al. Preparation and, in vitro, preclinical and clinical studies of aceclofenac spherical agglomerates
AU2016364976B2 (en) Solid dispersions comprising a sGC stimulator
EP2573070A1 (en) Crystal form of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparation method and use thereof
JP2008511685A (ja) ４−（４−（３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸を含んでなる過剰増殖性疾患の治療のための新規薬剤組成物
UA74539C2 (en) Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
EP2732810A1 (en) Spherical particles of clopidogrel bisulfate, pharmaceutical composition including same, and method for manufacturing same
CN104650091A (zh) 替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制备方法和药物应用
US9586904B2 (en) Preparation of (−)-huperzine A
ES2384740T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel
KR100988233B1 (ko) 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
JP2022540818A (ja) Ｒｂｐ４阻害剤の製剤および使用の方法
CN101253179B (zh) S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
KR102383617B1 (ko) 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형
US20200323838A1 (en) Lenalidomide immediate release formulations
AU2004238537A1 (en) Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
CN103339126A (zh) 式(i)化合物的药物组合物、剂型和新形式及其使用方法
CN102351877B (zh) 噻吩衍生物、其制备方法和用途
CN102775421A (zh) 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途
Rajbhar et al. Comparative assessment of solubility enhancement of itroconazole by solid dispersion and co-crystallization technique: Investigation of simultaneous effect of media composition on drug dissolution
CN104211650A (zh) 富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物
CN102827184A (zh) 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物
CN101619039B (zh) 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物
CN102584716B (zh) 安立生坦的晶型及制备方法
CN113214209A (zh) 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2012023145A2 (en) Prasugrel hydrochloride crystalline particles

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121114