JPS63203684A - 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬 - Google Patents

右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬

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JPS63203684A
JPS63203684A JP63034943A JP3494388A JPS63203684A JP S63203684 A JPS63203684 A JP S63203684A JP 63034943 A JP63034943 A JP 63034943A JP 3494388 A JP3494388 A JP 3494388A JP S63203684 A JPS63203684 A JP S63203684A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ
［３，２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチルの右旋性光学対掌体、その製法およびそ
れを含有する医薬組成物に関する。
〔発明の開示〕
この発明の化合物は、下式（１） （式中、Ｃ”ｌ！不斉炭素原子である）で示される。
実際には、二の式は特許請求の範囲に記載された右旋性
分子およびその左旋性光学対掌体の両方を表す。この式
に対応するラセミ混合物は第２５３０２４７号の番号で
公開されたフランス国特許出願で開示された。以後、こ
の発明の特許請求の範囲に記載された右旋性光学対掌体
を（１，／）および左旋性光学対掌体を（１１２）とし
て示す。
化合物の比旋光度は、測定が行なわれる溶媒およびこの
溶媒における濃度により異なることが知られている。こ
の発明による右旋性異性体の比旋光度はメタノール性溶
液中においてプラス（正）である。
意外なことに、右旋性光学対掌体（ｌｊ）のみが血小板
凝集阻害活性を呈し、左旋性光学対掌体（［ｅ）は不活
性である。さらに、不活性左旋性光学対掌体（１１２）
は２つの光学対掌体のうち他方よりも耐性が劣っている
。
またこの発明は、医薬的に許容し得る無機または有機酸
による式（Ｉ　ｄ）で示される化合物の付加塩類に関す
る。
化合物（Ｉ　ｄ）は油状物であるが、その塩酸塩は白色
粉末として存在する。普通、油状生成物は精製が難しく
、医薬組成物を製造する場合は通常再結晶化により精製
され得る結晶性生成物を使用する方が好ましい。
しかしながら、この場合、化合物（Ｉｄ）の塩類には通
常無定形状態で沈澱するものもあること、および／また
はそれらは吸湿性（この特性によりそれらの工業的規模
での操作が困難となる）であることが観察された。すな
わち、製薬業界で昔から使用されてきたカルボン酸およ
びスルホン酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、くえん酸、酒石酸、ゲンチシン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
ラウリルスルホン酸のような酸の塩類並びにドベシル酸
（ｍｐ＝　７０℃）およびパラトルエンスルホン酸（ｍ
ｐ＝　５１　℃）の塩類が製造されてきたが、それらは
精製困難であることが判明した。
式（１ｄ）で示される化合物の右旋性異性体の無機およ
び有機酸による塩類の中で、容易に結晶化し、吸湿性で
はなく、充分な水溶性を呈するため活性医薬成分として
のそれらの使用が特に有利なものとなる塩類が発見され
た。
すなわちこの発明は、さらに特定すればα−５−（４，
５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チェノピリジ
ル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの右旋性光学
対掌体の硫酸水素塩、タウロコール酸塩および臭化水素
酸塩に関する。
これらの塩類は、それらが自然に、または塩の非溶媒添
加後に沈澱する溶媒中、塩基溶液に対する対応する酸の
作用により標準的方法で製造されろ。
α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−Ｃ
］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メヂ
ルの右旋性異性体は、溶媒中光学活性酸を用いてラセミ
化合物の塩を形成し、塩の再結晶化を繰り返して一定の
比旋光度を有する生成物を得、次いで塩基により右旋性
異性体をその塩から遊離させ、必要ならば、右旋性異性
体および医薬的に許容し得る酸の間に塩を形成させるこ
とにより製造され得る。
有利な光学活性酸は左旋性カンファー−１０−スルホン
酸であり得る。
塩形成および再結晶化Ｚこは（１種の）同一溶媒が使用
され得ろ。この場合アセトンが好適である。
下記反応式に従い、式（ＩＩ１２）で示されるキラルの
左旋性カンファー−１０〜スルホン酸を不活性溶媒中式
（１）で示されるラセミ混合物と反応さけｏ３Ｈ 塩形成はアルコール類、ケトン類、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行なわれ得る。塩は自然に沈澱する
か、または塩析もしくは溶媒の濃縮に、にり単離される
。式（ＩＩＩａ）で示される２種のジアステレオマーの
混合物が形成される。溶媒例えばアセトンからの再結晶
化を繰り返すことにより、沈澱物中の化合物（１）の右
旋性異性体の塩の割合を増加させろ。各再結晶化後、沈
澱物の比旋光度［α］ｂ０を１．５〜２９／ｌ　００ｍ
Ｑの範囲の濃度でメタノール中２０℃で測定する。［α
］６°が増加を止めたとき、式（Ｉ、）で示される塩基
は、５℃〜２０℃の範囲の温度で水性媒質中塩基例えば
炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの作用により塩（ｌ
［Ｉａ）から遊離される。沈澱した塩（ＩＩ［ａ）の結
晶をろ退役、最初の再結晶化のろ液（ＩＶ）を濃縮する
と、（ｒ　１２）光学対掌体の塩を多く含む混合物が得
られる。５℃〜２０℃間の範囲の温度で弱塩基、例えば
炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム水溶液によりジア
ステレオマー塩類の前記混合物を塩基性化すると、左旋
性光学対掌体（ｌを多く含む２種の光学対掌体（Ｉ　ｄ
）および（１１２）から成る混合物が得られる。
下記反応式に従い、光学対掌体（１（２）を多く含む前
記混合物（Ｉｄ）＋（ｌを溶媒中で右旋性カンファー−
１０−スルホン酸［（■ｄ）として示すＪと過剰の（■
３）　　　　　　　　　　　　α１）（ＩＩ、右旋性） 沈澱物の比旋光度［α］６°が一定になるまで、得られ
たジアステレオマー塩の結晶性混合物（Ｉｂ）をアセト
ンから再結晶化する。前述の通り、各再結晶化後にジア
ステレオマー塩（Ｉ［［ｂ）の比旋光度［α］１を測定
する。
化合物（Ｉ　ｄ）の場合と同様、標準的方法で立体異性
体（１（２）をその塩から遊離する。左旋性カンファー
−１０−スルホン酸（■１２）は、下記反応式に従い、
市販されている式（Ｖ）のカンファー−１０−スルホン
酸アンモニウムから生成され得る。
蓼）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（工ｘｌ
）より） アンモニウノ、塩（Ｖ）の水溶液をアンバーライト（Ａ
ｍｂｅｒｌｉＬｅ）　Ｉ　ＲＮ　−７７樹脂を用いたク
ロ’？トゲ、ラフイーにかけろ。溶離液の凍結乾燥後、
式＜■ａ）で示されるカンファー−１０−スルホン酸を
回収する。
この方法の全体的シーケンスの概要を下記に示す。
（１）　　＋　　（ＩＩρ） 口 純粋な光学対字体（ｒｄ）および（１１２）の各々は標
準的方法により塩に変換され得る。例えば、塩酸塩は、
ジエチルエーテル中塩化水素ガスを含む溶液をジエチル
エーテル中（Ｉｄ）または（１（１）を含む溶液に加え
ることにより製造される。
［右旋性（Ｉ　ｄ）および左旋性（Ｉ　（１）光学対掌
体の光学対掌純度の測定］ 使用された２方法は、 一キラル希土類元素の添加を伴うプロトンＮＭＲ分光測
定法、および −キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィー である。
ａ）キラル希土類元素の添加を伴うプロトンＮＭＲ分光
測定法。
ホワイトサイズ等［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｓ、　Ｃｈｅｍ’
。
Ｓｏｃ　、　）、１９７４年、９６巻、１０３８頁］に
より記載された方法に従い、希土類元素キラル錯体の存
在下に’）１　６０Ｍ１１ｚ　ＮＭＲ分光測定法により
、光学対掌純度（光学純度）を測定した。
ラセミ生成物（１）では、エステル官能基に対してα位
の不斉中心に結合した水素は、溶媒としてのＣＤ　ＣＱ
３中一本線（化学シフトδ＝　４　、８７　ｐｐｍ）と
して現れる。ＣＤＣｌ２３中混合ラセミ体（Ｉ）を含有
する溶液を含むプローブに希土類元素錯体Ｅ　ｕ（ｔ「
ｃ）ｓ［）リス・３−（トリフルオロメチルヒドロキシ
メチレン）−ｄ−樟脳酸ユーロピウム（■）］を加える
と、最初の一本線は２つの光学対掌体（１，／）および
（ＬＯの各々のプロトンに対応する、２つの完全に離れ
た一本線に分割される。希土類元素錯体／化合物（Ｉ）
のモル比＝０．４の場合、２つの一本線間の隔たりは約
６１１ｚである。製造された２つの光学対掌体（Ｉｄ）
および（ＩＣ）の各々について、混合ラセミ体（１）の
場合と同じ手順を用いた。小さい方の化学シフトは右旋
性光学対掌体（Ｉｄ）のプロトンに対応し、大きい方の
化学シフトは左旋性光学対掌体（１１２）のプロトンに
対応する。
純粋状態または対掌体の一方を多量に含有する混合物と
して製造された２Ｆｌの光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ
　Ｑ）の各々について希土類元素錯体を添加した場合お
よび添加しない場合に得られた’　ｌ−１（６０ＭＨ１
−１（６０スペクトルを比較することにより、この方法
の精度を測定した。５重量％を越える光学対掌体を他方
の光学対常体の存在下に容易に検出し得ることが観察さ
れた。
ｂ）キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィー
。
２１５ｎｍの紫外線検出器を用いる液体クロマトグラフ
ＩＭＰ−１０８４によりこの試験を行った。
キラル固定相はＤＥＡＥシリカ（１０ミクロン）であり
、そこに１−アルファ酸糖蛋白質（０，４Ｘ１００ａ１
ｇ）（エナンチオバックＲ−ＬＫＩ３）を接合した。移
動相の成分は、ｐＨ＝７．４に調節された、０．１モル
のＮａＣｌ２全含有する水性りん酸緩衝混合物、８ミリ
モル（ＮａＨｔＰ０４／Ｎａ！ＨＰ０４）および１５％
のイソプロパツール（Ｖ／Ｖ）であった。
流速を０．３ｘＱ／分に固定し、カラム温度を１８−２
０℃に維持した。これらの条件下では、右旋性光学対字
体（Ｉ、／）は４５分の保持時間を有し、左旋性光学対
掌体（１１２）は３５分の保持時間を有する。
２つの光学対掌体の光学純度の測定精度を、単独または
一方の光学対掌体を多量に含有する混合物として製造さ
れた２つの光学対掌体（Ｉｄ）および（］Ｑ）の各々の
クロマトグラフィーを行うことにより評価した。光学対
掌体（■σ）中２％（重量７重！ｎ）の光学対掌体（Ｉ
ｄ）、および光学対掌体（Ｉｄ）中４％（重量７重Ｍ）
の光学対掌体ＣＩＱ＞を容易に検出し得ることが観察さ
れた。これらの条件下では、実施例に従い得られた２つ
の光学対掌体（Ｉｄ）および（１（１’）の光学純度は
、右旋性光学対掌体（Ｉｄ）の場合少なくとも９６％に
等しく、左旋性光学対掌体（Ｉ　（２）の場合少なくと
も９８％に等しいという結論に達し得る。
以Ｆの実施例は非限定的であり、この発明の説明を目的
とするものである。
〔実施例〕
実施例１ 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
２−ｃ］ヂエノビリジル）−（２−クロロフェニル）酢
酸メチルの塩類。
ａ）左旋性カンファー−１０−スルホン酸アンバーライ
ト（＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ　ＲＮ　−７７樹脂のカ
ラムを製造し、そこにＩＮ塩酸を通し、次いでこの酸性
化された樹脂のカラムを水で充分に洗浄することにより
処理する。左旋性カンファー−１０−スルホン酸アンモ
ニウムを最小限の水に溶かし、先に製造した樹脂のカラ
ムに適用する。水を用いて溶離する。酸を含有する溶離
フラクシフンを凍結乾燥する。
白色結晶、ｍｐ＝　Ｉ　９８℃、［α］、、’＝−２０
，５３（ｃ　＝２．０７５９／　１００ｘ（１、水）。
ｂ）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２
−Ｃ］ヂエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸
メチルのカンファー−１０−スルホン酸塩（ＳＲ２５９
９０Ｂ）。
３２ｇ（０，０９９４モル）のラセミ体α−５−（４，
５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チェノピリジ
ル）＝（２−クロロフェニル）酢酸メチルをｌ５Ｏｐｒ
Ｑのアセトンに溶かし、９．９５９（０，０３９７モル
）の左旋性カンファー−１Ｏ−スルホン酸１水化物を加
える。透明溶液を室温で放置する。４８時間後結晶があ
る程度生成する。反応混合物を５０ｉ（に濃縮し、室温
で２４時間放置する。得られｆコ結晶をろ過し、アセト
ンで洗浄し、乾燥する（収率：出発混合ラセミ体を基礎
とすると５５％）。
白色結晶、ｍｐ＝　１６５℃、［α］６°＝＋２４．６
７（ｃ＝１．５８９７Ｉ　００ｘ（１、メタノール）。
」−記で得られた結晶を最小限の沸騰アセトン（５０ｘ
（１）に再溶解する。冷却後得られた結晶をろ過し、ア
セトンで洗浄し、乾燥する（収率：８８％）。
白色結晶、ｍｐ＝　Ｉ　６５℃、［α］Ｉ）。＝＋２４
．７５（ｃ−１，６８９／　１００ｒｚＱ、メタノール
）。
Ｃ）右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチル。
ｂ）で得られた純粋生成物１２９（０，０２２モル）を
最小限の水に溶かす。５℃゛に冷却後、得られた水溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液によりアルカリ性化す
る。アルカリ性水相をジクロロメタンで抽出する。１７
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濃縮
すると、無色油状物が得られる（定Ｍ的収率）。
油状物、［α］ｌ）。＝＋　５１．５２’（ｃ＝　１．
６１ｇ／！００屑ｇ１　メタノール）。
ｄ）右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］ヂエノビリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチルの塩酸塩（ＳＲ２５９９ＯＡ）。
７ｇ（０，０２２８モル）の右旋性α−５−（４，５゜
ｆ３．７−チトラヒドｃｒ［３，２ｃ］チェノピリジル
）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを１００１１１
２のジエチルエーテルに溶かす。ｌＮ−ＨＣｌ２および
ジエチルエーテルから成る溶液３０村を加え、得られた
結晶をろ過する。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾
燥する（収率：９４％）。
白色結晶、ｍｐ＝　Ｉ　１７℃、［α］６°＝＋６２．
２３（ｃ＝　１．８２１Ｆ／　Ｉ　００ＲＱ、メタノー
ル）。
ｅ）右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］ヂエノピリジル）−（２−クロロフエニル
）酢酸メチルの硫酸水素塩（Ｓ　Ｒ２５９９０Ｃ）。
重炭酸ナトリウム飽和水溶液８００１１２を８００ｘＣ
，のジクロロメタン中２００９のＳＲ２５９９０Ｂの懸
濁液に加える。激しく振った後、有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物を５
００ｘＣの水冷アセトンに溶かし、２０．７ｘＱの濃硫
酸（９３，６４％、ｄ＝１．８３）を滴下する。形成し
た沈澱をろ過により単離し、１０００３１１２のアセト
ンで洗浄し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥する。
こうして１８４℃の融点を有する１３９ｇの分析上線枠
な白色結晶が得られる。実験式：Ｃ，、Ｈ。
５ｃｌＮＯｔｓ　−Ｈ＊ＳＯ＋［１５０＝＋　５５．１
０（ｃ＝１．８９１９／１００度Ｑ１メタノール）。
ｒ）右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチルの臭化水素酸塩（Ｓ　Ｒ２５９９０Ｄ）。
重炭酸ナトリウム水溶液１５０ｘ＆を２００３１１！の
ジクロロメタンと２０９の５ｒｔ２５９９０Ｂから成る
懸濁液に加える。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を濃縮
した後に得られた残留物を１５０ｘＣのジエチルまたは
ノイソブロビルエーテルに溶かし、臭化水素酸の４８％
（嗜１ｉｍ／体積）水溶液４　、４　ｍＱを滴下する。
形成した沈澱を単離ずろ。乾燥後、１１１℃の融点を有
する１４．４９の結晶が得られる（収率９９％）。
これらの結晶１３．４９をイソプロピルエーテル（１０
０村）およびイソプロパツール（１５０ｍ１２）から成
る混合物から再結晶化すると、１０．２９の分析上線枠
な臭化水素酸塩が得られる。ｍｐ＝　１４０℃、実験式
：　Ｃ＋ｅＨ＋ａＣＩＮ　ＯｔＳ　・ＨＢ　ｒ。
［α］Ｉ）。＝＋５９．２３（Ｃ＝２．０９９／１００
酎、メタノール）。
ｇ）右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチルのタウロコール酸塩（ＳＲ２５９９０Ｅ）
。
タウロコール酸のナトリウム塩を水を溶離剤としてアン
バーライト・アイアールエヌ（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩ　
ＲＮ）−７７樹脂によるクロマトグラフィーにかける。
得られたフラクシジンを凍結乾燥する。
３ｇ（０，００５４モル）のＳＲ２５９９０Ｂを重炭酸
ナトリウム飽和水溶液で処理し、混合物をジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固する。得られた遊離塩基を３０１のイソプ
ロパツールに吸収させる。
１００ｉ１２のイソプロパツールに２．８９（０，００
５４モル）のタウロコール酸を溶かしたものをこの溶液
に加える。混合物を室温で一夜撹はんし、次いで濃縮乾
固する。エーテルを用いて凝固した残留物を細かくすり
潰す。３．５９のベージュ色結晶が得られる。ｓｐ＝　
１２０℃、［α］６°＝＋３９．５３　（ｃ＝　１．７
９１１Ｆ／　１００ｘ（ｌのメタノール）。Ｃ１，１１
，、ＣｌＮ０１Ｓ−Ｃ，、Ｈ，ｓＮＯ？Ｓ：　　　Ｃ，
ＨＳ　　Ｎの分析値は理論値と一致。
実施例２ 左旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
酸メチルの塩類。
ａ）ｄ−カンファー−１０−スルホン酸の塩（ＳＲ２５
９８９Ｉ３） 実施例１−ｂ）における５Ｒ２５９９０Ｂを分離後、溶
媒を得られたアセトンろ液から濃縮する。
残留物を水およびジエチルエーテルに吸収させる。エー
テル相を静かに移す。水相を５℃に冷却し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液によりアルカリ性にする。アルカリ性
水相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を
プールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を濃縮後、得られた油状物をシリカベッドによるろ
過により精製する（溶離剤：ジエチルエーテル）。回収
された無色油状物は、約６５％の左旋性光学対掌体およ
び３５％の右旋性光学対常体の混合物から成り、この比
率はキラル希土類元素錯体添加後に’ｌ−１（６０ＭＩ
［ｚ）ＮＭｒｔ分光測定法により測定されたものである
。
こうして得られた１　６．６６ｉＦ（０，０５１７モル
）の混合物を７０１ａのアセトンに溶かす。７．７７９
（０，０３１０モル）の右旋性カンファー−！〇−スル
ホン酸ｌ水化物を加える。均一混合物を室温で−夜装置
する。得られた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥
する（収率：混合物に基づいて４４％）。
得られた結晶を最少量の還流アセトン（６０１ｆｆ）に
溶かす。室温に冷却して得られた沈澱をろ過し、アセト
ンで洗浄し、乾燥する。白色結晶、ｍｐ＝　１６７℃、
［α］６°＝−２４．８５（ｃ＝１．７９９／１ｏｏｔ
ｚＱｓメタノール）。
ｂ）左旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］チェノピリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチル。
ａ）で得られたカンファー−１０−スルホン酸塩１１．
３９（０，０２０４モル）を最少量の水に溶かす。得ら
れた水溶液を５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を用いてアルカリ性にする。
アルカリ性水相をジクロロメタンで抽出する。有機溶液
を乾燥し、溶媒を濃縮する。無色油状物を単離する（定
量的収率）。
油状物、［α］６°＝−５０．７４（ｃ＝１．５８９／
１００３１１！１メタノール）。
Ｃ）左旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］ヂエノピリジル）−（２−クロロフェニル
）酢酸メチルの塩酸塩（ＳＲ２５９８９Ａ）。
実施例１−ｄ）に記載された方法に従い製造。収率：９
４％。
白色結晶、ｍｐ＝　１１７℃、［α］［）。＝−６２，
５６（ｃ＝　１．８０ｇ／ｌ　００ｘＱ、メタノール）
。
ｄ）左旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［
３，２−ｃ］チェノピリジル）＝（２−クロロフェニル
）酢酸メチルの硫酸水素塩（Ｓ　Ｒ２５９８９Ｃ）。
得られたカンファースルホン酸塩５Ｒ２５９８９１３７
０９（０，１２６モル）を上記ａ）の記載と同様にジク
ロロメタンの存在下重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によ
り処理する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮乾固する。残留物を３００ｘＱのアセトンに吸収
させ、７．２村（０，１２６モル）の濃硫酸を滴下する
。撹はん後形成した結晶をろ過し、アセトンで洗浄する
。４７．８９の白色結晶が得られる。ａ＋ｐ＝　１８２
℃、［αコｌ）。＝−５１，６１（Ｃ＝２．０４４９／
１００３１１２、メタノール）。分析値（Ｃ１■］、Ｎ
）は理論値に一致する。
（薬理試験） これらの新規化合物の血小板凝集阻害活性および毒性を
フランス国特許第８２．１２５９９号（公開第２５３０
２４７号）に記載されたラセミ混合物の場合と比較した
。
この試験の結果の記載を行うが、これはこの発明の別の
利点、すなわち右旋性異性体の塩類の方がラセミ混合物
の塩よりも優れた治療指数を有することを立証している
。事実、左旋性異性体は殆ど血小板凝集阻害活性を示さ
ず、その毒性はその右旋性相同体の場合よりも著しく高
い。
前記化合物の血小板凝集阻害活性および抗血栓症活性を
標準的方法によりラットにおいて試験した。
ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘発された血小板凝集に
対する活性を生体外で測定した。
エタノール（２００ｚ９／　ｘＱ）に溶かし、アラビア
ゴムを含有（５％−重ｆｉｔ／体積）する水で希釈した
生成物を、体重２５０−３００ｇ、ＣＤ−Ｃ０Ｂ５系統
の雌ラット５匹の群に血液試料採取の２時間前にｌキロ
グラム当たり懸濁液１０ｘＱの量で経口経路により投与
した。
血液試料を腹部大動脈穿刺によりジエチルエーテルで麻
酔した動物から採取し、くえん酸ナトリウムの３．８％
水溶液（体積比ｌ／９（血液））上に置いた。次いで血
小板を多く含む血しょうを１０分間２００ｇの遠心分離
により単離した。
２μａの凝集溶液を血小板を多く含む血しょう４００ｇ
ｇに加えろことにより凝集を誘発する。
使用された凝集溶液は、ベーリンガー・マンハイムによ
り販売されているＡＤＰの５００マイクロモル水溶液（
最終濃度２．５マイクロモル）、および３％酢酸（ｖ／
ｖ）中０．２５９／Ｉ　００ｘＱの濃度でシグマにより
販売されている（タイプｌ）コラーゲン溶液（最終濃度
１２．５μＷ／ＲＱ）であった。
３７℃の温度でコールトロニクス・アブレボメーター（
凝集測定計）を用い、９００　ｒｐｎ＋で振動させるボ
ーンによる方法、「ネイチャーＪ（Ｎａｔｕｒｅ）、１
９４巻、９２７頁（１９６７年）の記載に従い血小板凝
集をモニターした。
ＡＤＰによる凝集の場合、アブレボメーターは、光学密
度の変化により測定された血小板凝集を表す曲線を生成
する。この曲線の高度を凝集高度として定義する。凝集
のパーセンテージは、測定された凝集高度および１００
％凝集に対応する高度間の関係（Ｘ１００）である。阻
害のパーセンテージをその関係により決定する。
ＡＤＰによる凝集について、一方ではラセミ混合物の塩
酸塩（ＰＣＲ４０９９）、右旋性（ＳＲ２５９９０Ｇ）
および左旋性（ＳＲ２５９８９Ｇ）異性体の硫酸水素塩
、並びに他方ではＰＣｌ３０９９および右旋性（ＳＲ２
５９９０Ａ）および左旋性（Ｓ＋１２５９８９Ａ）異性
体の塩酸塩に関して得られた結果を第１表に示す。それ
らは左旋性異性体か不活性であること、および右旋性異
性体は少なくとも混合ラセミ体と同じ活性を呈すること
を証明している。
第１表 対照　　　　　　　　　　　　　＆２．４・／−１，５
対１！Ｑ　　　　　　　　　　　　　ｓｓ、。＊／−２
，！対照　　　　　　　　　　　　　１０３・／−５３
１１２５１・９＾　　　２ラ　　　　　　　２２，４８
　　　ロ１１　　ｅ／−１２ｒ＋、＊＊　結果の平均値
＋／−平均値の標準誤差（ＳＥＭ）。
＊＊　スチューデント（１）テスト。
＊＊＊　　凝集高度、Ｊ１１１＝平均値＋／−ＳＥＭ（
ｎ＝５）。
ｎ、ｓ、　　有意性無し。
コラーゲンによる凝集の場合、阻害のパーセンテージは
、対照および試験生成物についての、時間の関数として
の光学密度の変化を表す曲線の勾配の差を対照勾配で割
り、１００を掛けた値である。
第２表に示す結果らまた右旋性異性体のみが活性を呈し
、塩類ら同等の活性を何ずろことを証明している。
第２表 対照　　　　　　　　　　　　　４．８や／−０，３対
照　　　　　　　　　　　　　３．５・／−０，ＩＳＲ
２５９９０ε　　１０　　　　１．・＆　　　　２．１
　　＊／−０，ラ　　　　　４０　　　　０，０５２０
　　　７．６９　　１．４．／−Ｏｊ　　　６０　　０
，０１対照　　　　　　　　　　　　　３．９７争／−
０，２９ｓ＊ｚ５ｓａｓａ　　　　ｚｓ　　　　　　　
２２．４Ｂ　　　　４．３２＊／−０，２９１０ｎ、ｓ
＊＊スチューデント（１）テスト。
ｎ、ｓ、　＊は性無し。
またこれらの化合物の抗血栓症活性についてもクマダ等
、［スロンポシス・リサーチＪ（Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｒｅ
ｓ、）、１８巻１８９頁（１９８０年）に記載された螺
旋伏線静脈血栓症試験において試験した。
１０動物から成る群に分けられた、先に述べたものと同
じタイプの雌ラットにジエチルエーテルを用いて麻酔を
かけ、腹部切開後それらの大静脈を摘出した。
ディナ（フランス国）サイズ３０番により販売されてい
る、歯科医のドリルを構成する２１ｉｘ長さの金属製螺
旋状線を、壁を損傷Ｃることなく、腸骨静脈への下行腎
臓分枝の真下の上記大静脈の管腔に導入した。１ｇ〜２
０ｍｍの長さの螺旋状線を挿入し、残りＬａｍを縫合し
た腹部から外部に突出させる。
血栓は急速に形成され、５時間後ベンドパルビタール麻
酔下、腹部を再び開き、静脈を縦に切開後除去する螺旋
状線の上下に結さつ糸を配し、摘出した血栓を秤量中ろ
。
第３表に表す結果は、右旋性異性体および；見合ラセミ
体とは対照的に、左旋性異性体はこの試験では不活性で
あることを示す。
第３表 対照　　　　　　　　　　　　　　１・９　＄／−０・
３ＳＲ２５９６９Ｃ４０３０，７６４，１７−／−０，
４２−？　　°　　　ｎ、ｓ対照　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ツ、？ｅ　　や／−０，
コロ＊＝血栓重量（ｍｙ）　＋　／−平均値の標準誤差
。
Ｐ＝クルスカルーワリスのＵテスト。
毒性試験では、化合物を同容量の水中約１０％以下（重
量／体積）のアラビアゴムを含む懸濁液の形で経口経路
により１０匹のスプラーグ・ドーリ−系統、体重１２０
〜１３５グラムの絶食雌ラットの群に投与した。
試験化合物の投与後１４日目に死亡した動物の数を測定
した。こうして測定された致死用量を投与された塩のｆ
ｆ１ｆｆｌで表し、第４表に示す。これらの結果は、一
方ではラセミ混合物の毒性は左旋性異性体の場合と同様
であるか右旋性異性体は著しく毒性が低く、他方毒性は
塩形成に用いられた酸の性質により異なることを示す。
第・１ｋ （）−信頼区間 上記薬理試験は、化合物（［、／）が血小板凝集に対し
て興味深い阻害特性を有すること、およびその異性体（
ｌ　ｆ２）が活性を一切示さないことを証明した。
この発明の医薬は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロップ
、か粒剤またはシロップの形で経口投与の場合にｆｆ用
であり得る。またそれは坐剤の形で直腸投与または注射
可能溶液の形で非経口投与の場合にもａ用であり得る。
各用量単位は好適にはこの発明の誘導体０．００１ｇ〜
ｏ、ｔｏｏ９を含有し、投与される一日用量は、患者の
年令および処置すべき疾患の重さにより活性成分０．０
０１ｇ〜０．５００９の範囲で変化し得る。
この発明の医薬の幾つかの製剤例を非限定的実例として
下記に記載する。
■）錠剤 活性成分　・・・　　　　　　　０．０１０９賦形剤：
　乳糖、粉砂糖、ライススターチ、アルギニン酸、ステ
アリン酸マグネシ ウム。
２）糖衣錠 活性成分　・・・　　　　　　　０．００５９賦形剤：
　ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、アラビ
アゴム、セラック、白砂糖、グルコース、白蝋、カルナ
ウ バ蝋、ハラフィン、コチニール。
３）カプセル 活性成分　・・・　　　　　　　０．０２５９賦形剤：
　ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、乳糖。
４）注射可能溶液 活性成分　　・・・　　　　　　０．０５０９等張食塩
水　・・・　　　　適１加えて３ｉ＆５）坐剤 活性成分　　・・・　　　　　　０．０３０９半合成ト
リグリセリド・・・適量加えて１坐剤。
血小板凝集に対するその興味深い阻害特性並びに動脈お
よび静脈血栓形成の仕組みにおけるその妨害作用を考慮
すると、この発明の医薬は、体外血液回路による血小板
障害または２次的なアテロームにおける合併症の処置お
よび予防において有効に投与され得る。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
    ２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
    酸メチルの右旋性異性体およびその医薬的に許容し得る
    塩類。
  2. （２）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
    ２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
    酸メチルの右旋性異性体の塩酸塩。
  3. （３）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
    ２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
    酸メチルの右旋性異性体の硫酸水素塩。
  4. （４）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
    ２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
    酸メチルの右旋性異性体の臭化水素酸塩。
  5. （５）α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，
    ２−ｃ］チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢
    酸メチルの右旋性異性体のタウロコール酸塩。
  6. （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
    あって、溶媒中光学活性酸によりラセミ体α−５−（４
    ，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリ
    ジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの塩を形成
    し、塩の再結晶化を繰り返して一定の比旋光度を有する
    生成物を得、次いで塩基により右旋性異性体をその塩か
    ら遊離させ、必要ならば塩形成を医薬的に許容し得る酸
    により行なうことを含む方法。
  7. （７）光学活性酸として左旋性カンファー−１０−スル
    ホン酸を含む、特許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. （８）アセトンからの再結晶化工程を含む、特許請求の
    範囲第６または７項記載の方法。
  9. （９）アセトン中における塩形成を含む、特許請求の範
    囲第６〜８項のいずれか１項記載の方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載
    の一化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
  11. （１１）０．００１ｇ〜０．１００ｇの活性成分を含有
    する単位用量を含む、特許請求の範囲第１０項記載の組
    成物。
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