PT2064217E - Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents

Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis Download PDF

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PT2064217E
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alpha
thienopyridyl
tetrahydro
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Ram Chander Aryan
Parendu Dhirajlal Rathod
Satish Kumar Aryan
Chandra Has Khanduri
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Ranbaxy Lab Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

ΕΡ 2 064 217/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis"
Campo do invento O presente invento proporciona um processo para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendendo a resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo racémico por formação de sal de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo com ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório em excesso para se obter um rendimento máximo de sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo e transformação do sal de canforsulfonato em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Antecedentes do invento O clopidogrel, um inibidor de agregação de plaquetas induzida, é o enantiómero dextro-rotatório de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)-(2-clorofenil)-acetato de metilo, possuindo a configuração absoluta S e é representado pela Fórmula (I).
Fórmula I A Patente dos E.U.A. N.° 4 529 596 proporciona alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo. A Patente dos E.U.A. N.° 4 847 265 (aqui depois "a patente '265") proporciona o enantiómero dextro-rotatório de 2 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro(3,2-c)tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente proporcionados os sais de cloridrato, hidrogenossulfato, bromidrato e taurocolato. A patente '265 proporciona um processo para obter sais de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo, onde alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo racémico (Fórmula II) é resolvido por 0,399 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório mono-hidratado (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro(3,Ιο) tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato de metilo) para dar sal de ácido canforsulfónico de (R)-(-)-alfa-(2-clorofenil)-6, 7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula IV), que permanece nas águas-mães e pode ser convertido em (R)-(-)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidrotieno-[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo por métodos conhecidos, após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)-( + )-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]-piridina-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) após um longo periodo de cristalização (72 horas) como um sólido com um rendimento muito baixo [55% p/p e 31,94%] Como se mostra no Esquema 1.
Esquema 1 CH3
ácido canfor-10-suIfónico levo-rotatório mono-hidratado CH3
sal de ácido canforsulfónico Fórmula III
Fórmula IV A Publicação de Patente PCT N.° WO 98/51689 proporciona o processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,Ιο] tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato de metilo no Exemplo 22 utilizando 0,39 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório mono-hidratado (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo) após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)-( + )-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di- 3 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) após um longo período de cristalização (72 horas) como um sólido com um rendimento de 88%, o que não é possível mesmo teoricamente uma vez que o processo envolve a utilização de apenas 0,39 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório mono-hidratado em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2- clorofenil)-acetato de metilo. A Publicação de Patente PCT n.° WO 2004/013147 proporciona um processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo utilizando 0,6 equivalentes molares a 0,8 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo). Contudo, a patente não fornece o rendimento em sal de ácido canforsulfónico (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. A Patente dos E.U.A. N.° 6 504 030 proporciona um processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo utilizando 0,6 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (Fórmula III) como um sólido com um rendimento de 33% por cristalização. Contudo, a patente não descreve o tempo de cristalização. A Patente dos E.U.A. N.° 6 635 763 proporciona um processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo no Exemplo 54, utilizando 1 equivalente molar de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro [3, 2-c] tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato de metilo), após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (111) como um sólido com um rendimento de 4 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ 36% por cristalização. No entanto, a patente não fornece o tempo requerido para cristalização. O Pedido de Patente dos E.U.A. N.° 2005/059696 proporciona o processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo no Exemplo 7 utilizando 1 equivalente molar de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório (em relação a alfa-5-(4, 5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)—(+)— alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (III) como um sólido com um rendimento de 30,23% por cristalização durante 20 horas. O problema com a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é o baixo rendimento obtido no passo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo pela formação de sal com ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório, o que aumenta o custo de produção global de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A Publicação de Patente PCT N.° WO 2004/074215 proporciona um processo de resolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo no Exemplo 8 utilizando 1,05 equivalentes molares de ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório (em relação a alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo), após o que se separa sal de ácido canforsulfónico de (S)-(+)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-tieno [3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (III) como um sólido com um rendimento de 33% por cristalização.
Por conseguinte, é requerido um processo pouco dispendioso e comercialmente viável para preparar clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sumário do Invento O presente invento proporciona um processo para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendendo a resolução de alfa-5-(4,5,6,7- 5 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo racémico por formação de sal de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo com ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório em excesso seguida pela sua cristalização estereosselectiva para se obter um rendimento máximo de sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo e transformação do sal de canforsulfonato em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Descrição detalhada do invento
Um primeiro aspecto do presente invento proporciona um processo para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendendo: a) contacto de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil) (2-clorofenil)-acetato de metilo com ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório em excesso onde o alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)2-clorofenil)-acetato de metilo e o ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório são considerados na proporção molar de pelo menos 1:1,1, b) isolamento do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo, c) transformação do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O alfa-5-(4,5, 6, 7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil) (2-clorofenil)-acetato de metilo racémico pode ser obtido por qualquer dos métodos conhecidos na especialidade incluindo os descritos nas Patentes dos E.U.A. N.os 4 529 596; 5 132 435; 5 189 170; 5 204 469; 6 495 691; e 6 635 763. O alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo racémico pode ser considerado como uma solução. A solução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro [3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo pode ser obtida por dissolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra- 6 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo num solvente orgânico. O solvente utilizado para a dissolução de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo inclui hidrocarbonetos clorados, álcoois, cetonas, acetatos de alquilo, alquilnitrilos e suas misturas. O alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2- clorofenil)-acetato de metilo racémico e o ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório podem ser considerados numa proporção molar de 1:1,1 a 1:1,5. A solução obtida no passo a) pode ser agitada a uma temperatura de cerca de 20-35°C. Preferivelmente pode ser agitada a cerca de 25°C. A solução obtida no passo a) pode ser agitada durante cerca de 48 horas a cerca de 72 horas. Preferivelmente pode ser agitada durante cerca de 48 horas. A solução obtida no passo a) após agitação pode ser arrefecida a uma temperatura na gama de 0 a 5°C e pode ser agitada durante 30 minutos a 1 hora. O isolamento de sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo pode ser realizado por arrefecimento, filtração, centrifugação ou uma sua combinação. O sal isolado de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo pode ser seco sob pressão reduzida a temperaturas na gama de cerca de 30 a cerca de 50°C durante cerca de 10 horas a cerca de 24 horas. O sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro [3, 2-c] tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato de metilo pode ser convertido em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais tais como pelo tratamento de sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)- 7 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ acetato de metilo com uma base num solvente orgânico adequado sob agitação a uma temperatura na gama de cerca de 0°C a cerca de 30°C. A base utilizada para a libertação de clopidogrel pode incluir hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. A base pode ser considerada como uma solução aquosa.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de clopidogrel incluem sais de clopidogrel base com ácido acético, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de clopidogrel podem ser preparados por tratamento de clopidogrel base com um ácido correspondente num solvente adequado.
Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem hidrocarbonetos clorados, acetatos de alquilo, cetonas, éteres e suas misturas.
Os hidrocarbonetos clorados podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de diclorometano, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, dicloropropano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e suas misturas.
Os álcoois podem ser seleccionados entre o grupo compreendendo metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol e suas misturas.
Os alquilnitrilos podem ser seleccionados entre o grupo compreendendo acetonitrilo, propionitrilo e suas misturas.
Os acetatos de alquilo podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo e suas misturas. 8 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ
As cetonas podem ser seleccionadas entre o grupo consistindo de acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona e suas misturas.
Os éteres podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de dietiléter, di-isopropiléter, terc-butilmetiléter, dioxano, tetra-hidrofurano e suas misturas. O clopidogrel básico pode ser tratado com ácido a uma temperatura na gama de cerca de 0 a cerca de 35°C.
Embora o presente invento tenha sido descrito em termos das suas concretizações específicas, certas modificações e equivalentes serão evidentes para os peritos na especialidade e pretende-se que estejam incluídos dentro do âmbito do presente invento.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparação de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]-tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo
Dissolveu-se cloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (1 kg) em metanol (5 litros) e tratou-se sequencialmente com bicarbonato de sódio (1,43 kg) e 2-cloro-o-clorofenil-acetato de metilo (1,5 kg) a 25-30°C. Aqueceu-se a solução a 65°C e agitou-se durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (10 litros) e lavou-se quatro vezes com água (5 litros de cada vez). Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para proporcionar alfa-5-(4,5, 6, 7-tetra-hidro[3,2—c]tienopiridil) -(2-clorofenil)-acetato de metilo como um produto oleoso. Rendimento: 1,75 kg.
Exemplo 2: Preparação de sal de canforsulfonato de clopidogrel
Diluiu-se alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2—c]tienopiridil)-(2-clorofenil)-acetato de metilo (1 kg) obtido no Exemplo 1 com acetona (2500 ml) e tratou-se com ácido lR-canfor-10- 9 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ sulfónico (794 g). Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas a 25°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e agitou-se durante 30 minutes. Filtraram-se os cristais obtidos, lavaram-se com acetona gelada (1 litro, 0°C) e secaram-se sob pressão reduzida a 45°C durante 15 horas. Rendimento: 860 g (49,93%).
Pureza: 98,32% (por HPLC).
Pureza quiral: 1,5% de isómero R.
Exemplo 3: Preparação de clopidogrel
Dissolveu-se sal de (R)-canforsulfonato de clopidogrel (100 g) obtido no Exemplo 2 em diclorometano (600 ml) a 25-30°C e adicionou-se gota a gota solução de bicarbonato de sódio a 5% (400 ml) em 30 minutos a 0-5°C. Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 30 minutos a 0-5°C. Separou-se a fase orgânica, lavou-se três vezes com água (200 ml de cada vez) e concentrou-se sob pressão reduzida a 30°C para proporcionar clopidogrel como um produto oleoso. Rendimento: 57,6 g (99,2%).
Pureza: 99,21% (por HPLC).
Pureza quiral: 0,64% de isómero R.
Exemplo 4: Preparação de sal de clopidogrel A: Preparação de sal de bromidrato de clopidogrel
Dissolveu-se clopidogrel (10 g) obtido no Exemplo 3 em di-isopropiléter (129,3 ml) a 25-30°C e adicionou-se gota a gota solução aquosa de ácido bromidrico a 47% (3,79 ml) em 30 minutos a 25-30°C. Agitou-se a suspensão resultante durante 3 horas a 25-30°C. Filtrou-se o sólido em bruto resultante, lavou-se com di-isopropiléter (10 ml) a 25-30°C e secou-se sob pressão reduzida a 30-35°C durante 15 horas. Rendimento: 12 g.
Adicionou-se o sólido em bruto (5 g) a uma mistura de isopropanol (56 ml) e di-isopropiléter (37,3 ml) a 25-30°C. Aqueceu-se a suspensão resultante a 65°C e depois arrefeceu-se até 25-30°C durante 1 hora. Agitou-se a solução resultante durante 15 horas a 25-30°C e depois arrefeceu-se de novo até 0°C e agitou-se durante 30 minutos à mesma temperatura. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com uma 10 ΕΡ 2 064 217/ΡΤ mistura de isopropanol (3 ml) e di-isopropiléter (2 ml) e secou-se sob pressão reduzida a 45°C.
Rendimento: 3,2 g Pureza: 99,7% (por HPLC).
Pureza quiral: Nenhum isómero R. B: Preparação de sal de bissulfato de clopidogrel
Dissolveu-se clopidogrel (10 g) obtido no Exemplo 3 em acetona (43 ml) a 5-10°C e adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1,78 ml) durante 10 minutos a 5-10°C. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora a 5-10°C. Filtrou-se o sólido resultante e secou-se sob pressão reduzida a 50°C durante 5 horas.
Rendimento: 11 g.
Pureza: 99,42% (por HPLC).
Pureza quiral: Nenhum isómero R.
Lisboa, 2011-04-12

Claims (13)

  1. ΕΡ 2 064 217/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendendo: a) contacto de alfa-5-(4,5, 6, 7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil) (2-clorofenil)-acetato de metilo com ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório onde o alfa-5-(4,5,6, 7-tetra-hidro [3,2-c]tienopiridil)2-clorofenil)-acetato de metilo e o ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório são considerados na proporção molar de pelo menos 1:1,1, b) isolamento do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo, c) transformação do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5- (4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo e o ácido canfor-10-sulfónico levo-rotatório são considerados numa proporção de 1:1,1 a 1:1,5.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o isolamento do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa- 5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil) (2-clorofenil)-acetato de metilo é realizado por arrefecimento, filtração, centrifugação ou uma sua combinação.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o sal isolado de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro [3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo é seco sob pressão reduzida a temperaturas na gama de cerca de 30 a 50°C.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, onde o sal isolado de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro [3, 2-c] tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato de metilo é seco durante cerca de 10 horas a cerca de 24 horas. ΕΡ 2 064 217/ΡΤ 2/3
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo é convertido em clopidogrel ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis pelo tratamento do sal de canforsulfonato de S-(+)-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo com uma base num solvente orgânico adequado.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde a base é seleccionada entre o grupo consistindo de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde o solvente orgânico adequado é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrocarbonetos clorados, acetatos de alquilo, cetonas, éteres e suas misturas.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde o hidrocarboneto clorado é seleccionado entre o grupo consistindo de diclorometano, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, dicloropropano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e suas misturas.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde o acetato de alquilo é seleccionado entre o grupo consistindo de acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo e suas misturas.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde a cetona é seleccionada entre o grupo consistindo de acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona e suas misturas.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde o éter é seleccionado entre o grupo consistindo de dietiléter, di-isopropiléter, terc-butilmetiléter, dioxano, tetra-hidrofurano e suas misturas. ΕΡ 2 064 217/ΡΤ 3/3 os são num
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde sais farmaceuticamente aceitáveis de clopidogrel preparados por tratamento de clopidogrel com um ácido solvente adequado. Lisboa, 2011-04-12
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