HU222283B1 - Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222283B1 HU222283B1 HU9700885A HUP9700885A HU222283B1 HU 222283 B1 HU222283 B1 HU 222283B1 HU 9700885 A HU9700885 A HU 9700885A HU P9700885 A HUP9700885 A HU P9700885A HU 222283 B1 HU222283 B1 HU 222283B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- chlorophenyl
- racemic
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 7
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 methyl [2- (2-thienyl) ethylamino] Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N clopidogrel carboxylic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N molecular chlorine hydrochloride Chemical group Cl[H].ClCl RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1Cl FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCOPAQXPUSQVAG-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl.Br Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl.Br MCOPAQXPUSQVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGZVEKTHREAGM-UHFFFAOYSA-N n-ethylthiophen-2-amine Chemical group CCNC1=CC=CS1 BYGZVEKTHREAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Új eljárás a (VI) általános képletű metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2-halogén-fenil)-acetátok előállítására a (VII) álta- lános képletűacetamidokból. A (VI) általános képletű vegyületek között értékesantitrombotikus hatású gyógyszerhatóanyagok vannak. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 222 283 Bl
Találmányunk tárgyát a (VI) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületek új előállítási eljárása képezi.
Ismeretes, hogy a (2-halogén-fenil)-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észterek és sóik előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban különösen vérlemezkeaggregáció-gátló és antitrombotikus tulajdonságaik következtében. Különösen előnyös képviselőjük a (VI) általános képlet alá tartozó - ahol X jelentése klóratom - jobbra forgató (+)-[(S)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsavmetil-észter-hidrogén-szulfát], nemzetközi szabadnevén (INN) a clopidogrel (099802 publikációs számú európai szabadalmi bejelentés).
A (VI) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületek előállítása eddig az erősen könnyeztető, nyálkahártyákat izgató, technológiailag nehezen kezelhető, egészségügyi és környezetvédelmi szempontból hátrányos a-halogén-fenil-ecetsav-származékokon keresztül volt lehetséges nagyobb mennyiségben (099802, 0420706, 0466569 publikációs számú európai szabadalmi bejelentések). Továbbá az ismert eljárások hozama meglehetősen alacsony.
Célul tűztük ki, hogy kiküszöböljük a fenti kellemetlen intermedierek [például az a-bróm-(2-klór)-fenilecetsav és metil-észterének] alkalmazását, és jelentősen megnöveljük a (VI) általános képletű vegyületek szintézisének hozamát. Mivel a találmányunk tárgyát képező új szintézis minden intermedieije királis molekula, az optikailag aktív céltermék, így például a clopidogrel esetében lehetőség nyílik arra, hogy akár az első lépéstől kezdve optikailag aktív vegyületeket alkalmazzunk intermedierként, ezáltal könnyen belátható gazdasági előnyhöz jussunk.
Azt találtuk, hogy ha az 1. reakcióséma szerinti úton állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületeket, akkor a kellemetlen intermedierek alkalmazását elkerüljük, és a szintézis hozama jelentősen megnövekszik. Jelen találmányunk tárgyát az 1. reakcióséma harmadik szakasza képezi. Az optikailag aktív (VI) általános képletű vegyületeket vagy optikailag aktív (VII) általános képletű vegyületekből, vagy a (VIII) általános képletű intermedierek rezolválásával nyert optikailag aktív intermedierekből kiindulva, vagy a (VI) képletű racém vegyületek rezolválásával állíthatjuk elő.
Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy valamely racém vagy optikailag aktív (VII) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületeket (VIII) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - racém vagy optikailag aktív vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben a kapott racém (VIII) általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomeijeire bontjuk, majd önmagában ismert módon gyűrűzárással a (VIII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületekké alakítjuk, és kívánt esetben a racém (VI) általános képletű vegyületeket optikai izomerjeire bontjuk és/vagy sóikat képezzük és/vagy sóikból a (VI) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületeket felszabadítjuk.
Előnyösen a (VII) általános képletű vegyületeket metanollal reagáltatjuk metil-hidrogén-szulfát jelenlétében. A reakciót emelt nyomáson is megvalósíthatjuk, előnyösen 5-20 bar-on. A legkedvezőbb reakcióhőmérséklet-tartomány az 50 °C-150 °C közötti. A metil-hidrogén-szulfátot metanol és kénsav forralásával állítjuk elő a reakcióedényben.
A kapott (VIII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végezzük. A (VIII) általános képletű racém ismert intermedierek, illetve a (VI) általános képletű racém vegyületek optikai izomerekre való bontása ismert módon végzett rezolválással történik. Az optikailag aktív (VIII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását szintén az irodalomban leírt módon végezzük, melynek termékeként optikailag aktív (VI) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmányunk szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási vegyületek előállítását a példákban ismertetjük. Az 1. reakcióséma kiindulási vegyületei kereskedelmi forgalomban vannak, a (II) képletű vegyület előállítását például a 2.608607 publikációs számú francia szabadalmi bejelentés úja le.
Találmányunk további részleteit a következő példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényűnket ezekre korlátoznánk.
Példák
1. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril
104 g (1 mól) nátrium-biszulfitot feloldunk 900 ml víz és 250 ml etanol elegyében, majd hozzáadunk
140,6 g (1 mól) o-klór-benzaldehidet. Néhány perc múlva fehér kristályok formájában kiválik az aldehidbiszulfit-addukt, a hőmérséklet 40 °C-ig emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 127,2 g (1 mól) 2-(2-tienil)-etil-amint adunk hozzá, és 50 °Con kevertetjük 2 órán át. Ez idő alatt a kristályos aldehid-biszulfit átalakul, olajszerű anyaggá változik. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és 49 g (1 mól) nátrium-cianid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérséklet 40 °C-ig emelkedik. Ezután 60 °C-on kevertetjük a reakció befejeződéséig (-1 óra), majd az olajos szerves fázist 400 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, 2x200 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 100 ml 3%-os sósavoldattal kezelve eltávolítjuk a 2-(2tienil)-etil-amin maradványait. A diklór-etános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban oldószermentesítjük. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 260 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és Ή-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
2. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril
9,8 g (0,2 mól) nátrium-cianidot feloldunk 70 ml vízben, hozzáadunk 32,8 g (0,2 mól) 2-(2-tienil)-etilamin-hidrokloridot, majd néhány perc alatt hozzácsurgatjuk 28,2 g (0,2 mól) o-klór-benzaldehid 30 ml etanolban készült oldatát, miközben a hőmérséklet 45 °C2
HU 222 283 Bl ig melegszik. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 60 °Con kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtve 50 ml vízzel meghígítjuk, az olajos terméket 100 ml 1,2-diklór-etánnal kiextraháljuk, a szerves fázist 2 χ 50 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 20 ml 3%-os sósavoldattal kezelve a 2-(2-tienil)-etil-amin maradványait eltávolítjuk. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 52 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A termék azonosítása az 1. példában megadottak szerint történt. A termék minősége az 1. példa szerint készült termékével azonos.
3. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klőr-fenil)-acetonitrilhidroklorid
276,7 g (1 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 600 ml etanolban, hozzáadunk 600 ml 10%-os vizes sósavoldatot, majd a néhány percen belül kivált fehér kristályokat kiszűijük, 60 ml 10%-os sósav és etanol 1:1 arányú keverékével, majd acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 305 g (97,4%), olvadáspont: 153154 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
4. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilhidrobromid
13,8 g (0,05 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 40 ml 20%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd a néhány perc múlva kikristályosodó terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 14 g (78,2%), olvadáspont: 144-145 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és 'H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
5. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidhidroklorid
1200 ml metil-acetátba 15-25 °C-on 204 g (5,6 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 221,4 g (0,8 mól) (I) képletű [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. példa szerint készült, és 48 ml (1,2 mól) metanolt, majd 6 órán át kevertetjük 20-25 °C-on. A reakció során előbb a kiindulási „Nitril” hidrokloridja, majd fokozatosan a képződő „Savamid” hidrokloridja válik ki fehér kristályok formájában. A kristályokat kiszűrjük, metil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 249 g (94%), olvadáspont: 231-232 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és Ή-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
6. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidhidroklorid
700 ml etil-acetátba 0-10 °C-on 109,8 g (3 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 83 g (0,3 mól) (I) képletű [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, és 15 ml (0,37 mól) metanolt, majd lassan, ~20 perc alatt 45-50 °C-ig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 45-50 °C-on kevertetjük órán át, majd a kristályos terméket szobahőmérsékleten kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya:
90,4 g (91%), olvadáspont: 231-232 °C. A termék minősége az 5. példában készült anyagéval azonos.
7. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid
24,8 g (0,075 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot, amely az 5. vagy 6. példa szerint készült, felkeverünk 170 ml vízben, majd enyhe hűtés közben hozzáadunk 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 170 ml 1,2-diklór-etánt. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x20 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat oldószermentesítjük vákuumban. A maradék súlya: 22 g gyorsan kristályosodó olaj. A nyersterméket 80 ml i-propil-acetátból átkristályosítva nyerünk 19,5 g kristályos (VII) képletű bázist. Kitermelés: 88,2%, olvadáspont: 90-92 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és 'H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk
8. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2~klór-fenil)-acetamidhidrobromid
14,7 g (0,05 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetamidot, amely a 7. példa szerint készült, feloldunk 150 ml acetonban, hozzáadunk 4 ml 60%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd a kivált fehér kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 16,5 g (88%), olvadáspont: 230-231 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és Ή-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
9. példa
Metil[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetát hidroklorid
100 ml metanolban hűtés közben feloldunk 21,5 ml (0,4 mól) 100%-os kénsavat, és 1/2 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett, majd visszahűtve szobahőmérsékletre 33,1 g (0,1 mól), az 5. példa szerint készült [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot adunk hozzá, és 10 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz 150 ml 1,2-diklór-etánt és 150 ml vizet adunk, jól összerázzuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 2 χ 30 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist 80 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradék súlya: 28,5 g. Az olajos terméket, amely a (VIII) képletű bázis 50 ml i-propil-acetátban oldjuk és 7,3 ml (~0,087 mól) cc. HCl-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a termék kikristályosodik. Szűrjük, 2 χ 10 ml i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 28,4 g (82%), olvadáspont: 177178 °C (irodalmi 175 °C) A terméket elemanalízis, IRspektrum, Ή-NMR és tömegspektrum-vizsgálattal, valamint olvadáspontméréssel azonosítottuk.
HU 222 283 BI
10. példa
Metil-[2-(2-tienil)-etiI-atnino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidroklorid
150 ml metanolban hűtés közben feloldunk 8,5 ml (0,15 mól) 96%-os kénsavat és 1/2 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Visszahűtve szobahőmérsékletre hozzáadunk 20 g (0,0678 mól) (VII) általános képlet alá eső, 7. példa szerint készült [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidot, majd zárt készülékben (autokláv) kevertetjük a reakcióelegyet 130 °C-on, 5 órán keresztül, mialatt a belső nyomás 13 bar-ra emelkedik. Ezután visszahűtjük szobahőmérsékletre (visszamaradó nyomás: 1-2 bar), a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml i-propil-acetátot és 100 ml vizet adunk, majd hűtés és kevertetés közben ~60 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat becsepegtetésével a pH-t 7,5-re állítjuk, szobahőmérsékleten. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 60 ml 3%-os vizes maleinsavoldattal kevertetjük 10 percig 40-50 °Con, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes maleinsavoldat 30 ml i-propil-acetáttal való reextrakciója után a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldatot vákuumban a felére bepároljuk, 5 ml cc. HCl-oldatot adunk hozzá, ekkor a termék olajként válik el, amely azonban néhány perc múlva átkristályosodik. 0-(+5) °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat 2 óra múlva szüljük, kevés i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 19,4 g (82,5%), olvadáspont: 177-178 °C. A termék minősége a 9. példában kapott anyagéval azonos.
11. példa
Metil-[2-(2-tienil)-etil-aminoJ-(2-klór-fenil)-acetát-hidrobromid
A 9. példa szerint járunk el, majd a kapott metil-[2(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetátot 50 ml i-propil-acetátban oldjuk fel, hozzáadunk 8 ml 62%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, miközben a termék kikristályosodik. Szűrjük, 2x10 ml i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 32,5 g (83%), olvadáspont: 164-165 °C. A terméket elemanalízis, IR-spektrum és ’H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
12. példa (2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il)-ecetsav-metil-észter-hidroklorid-hidrát
28,4 g (0,082 mól) metil-[2-(2-tienil)-etil-amino)-(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloridhoz, amely a 9. vagy 10. példa szerint készült 50 ml 1,2-diklór-etánt és
7,5 g (0,09 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízben készült oldatát adjuk, jól átkeveijük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x30 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradék ~25 g (acetátbázis). A fenti maradékot 90 ml hangyasavban oldjuk, hozzáadunk 4 g (0,13 mól) paraformaldehidet és 50 °C-on kevertetjük 20 percen keresztül, majd a hangyasav zömét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml víz és 100 ml 1,2-diklóretán elegyében oldjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 30 ml 1,2-diklór-etánnal még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot 45 ml acetonban oldjuk, és 5-10 °C-on, hűtés közben 6,5 ml (-0,077 mól) cc. HCl-oldatot adunk hozzá, a tennék lassan kikristályosodik. 1 órán át kevertetjük 0-10 °C között, majd szűqük, 2x10 ml acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya:
26,7 g (elméleti: 30,8 g). Kitermelés: 86,6%, olvadáspont: 138-140 °C (irodalmi: 130-140 °C). A terméket elemanalízis, IR-spektrum és 'H-NMR-vizsgálattal és olvadáspontméréssel azonosítottuk.
13. példa
Balra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klör-fenil)-acetonitril-hidroklorid g (0,036 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetonitrilt (I) feloldunk 15 ml acetonban, hozzáadunk 10 g (0,043 mól) (lR)-(-)-kámfor-10-szulfonsavat és 0,5 ml (0,013 mól) hangyasavat, 50-55 °Cra melegítjük, majd 1-2 perc múlva visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor fokozatosan kiválik a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomerjének (lR)-(-)-kámfor-10-szulfonsavval képezett sója optikailag kissé szennyezett formában. A kivált kristályokat kiszűijük, a szűrlethez 7 ml 10%-os sósavat tartalmazó metil-acetátoldatot adunk, vagy számított mennyiségű száraz sósavgázt vezetünk, és a kristályos formában elkülönülő terméket kiszűijük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya:
2,5 g, [a]g=-43° (c=l, metanol). Kitermelés: 43%, a kiindulási anyag balra forgató enantiomertartalmára számolva. Etanolból átkristályosítva: [a]^=-48° (c=l, metanol). Olvadáspont: 151-152 °C (bomlik). Optikai tisztaság >98% (HPLC-vizsgálattal). A terméket elemanalízis, IR-spektrum és Ή-NMR-vizsgálat segítségével azonosítottuk.
14. példa
Jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidroklorid
Az előző példa szerint járunk el, rezolválósavként (lS)-(+)-kámfor-10-szulfonsavat használva. A kapott termék súlya 2,5 g, [a]§=+43° (c=l, metanol). Kitermelés : 43%, a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomertartalmára számolva. Etanolból átkristályosítva [a]g=+48° (c=l, metanol). Olvadáspont: 151-152 °C (bomlik). Optikai tisztaság >98% (HPLC-vizsgálattal). A terméket elemanalízis, IR-spektrum és ’H-NMRvizsgálat segítségével azonosítottuk.
15. példa
Jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenilfracetamid
11,8 g (0,037 mól) balra forgató [2-(2-tienil)-etilamino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidrokloridot 100 ml metil-acetátban szuszpendálunk fel, belevezetünk 9,6 g száraz sósavgázt szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk
HU 222 283 Β1
3.6 g (0,113 mól) metanolt és ~6 órán át, a reakció befejeződéséig kevertetjük szobahőmérsékleten. A kivált kristályos anyagot, amely a termék sósavas sója, kiszűrjük, vízben felszuszpendálva, keverés közben nátriumhidrokarbonáttal semlegesítjük, és a kivált fehér kristályos, nyersterméket kiszűtjük, megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Súlya 5 g, [a]g=+63° (c=l, metanol). Olvadáspont: 122-124 °C. Kitermelés: 46%. Optikai tisztaság 97%. A terméket elemanalízis, IRspektrum és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
16. példa
Jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid g (0,129 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 380 ml i-propanolban, mely 2% vizet tartalmaz, és hozzáadjuk
10.6 g (0,071 mól) L(+)-borkősav 50 °C-on, 230 ml i-propanolban készült oldatát, mely 2% vizet tartalmaz, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 3,4 ml (0,09 mól) hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még egy órán át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd fázist kiszűqük. A kiszűrt anyag a kiindulási anyag balra forgató enantiomeijének L(+)-borkősawal képezett sója optikailag kissé szennyezett formában. Súlya 30 g. Olvadáspont: 167-169 °C, etanolból kristályosítva. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék súlya «29 g. 200 ml vizet és 200 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá, és keverés közben «16 g (0,19 mól) NaHCO3tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x30 ml 1,2-diklór-etánnal, az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, vízmentes Na2SO4-n szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Súlya «18 g. A nyersterméket 70 ml etanolból átkristályosítjuk, szüljük, kevés etanollal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,6 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [a]jj=+69° (c=l, metanol). Kitermelés : 66,3% a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomertartalmára számolva. Optikai tisztaság: 99-100%, általában magasabb, mint 98% (HPLC-vizsgálat).
A terméket elemanalízis, IR-spektrum és 3H-NMRvizsgálat segítségével azonosítottuk.
A szűrlet részleges bepárlásával még 4 g racém kiindulási anyag nyerhető ki.
17. példa
Jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid
3,8 g (0,0129 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 38 ml i-propanolban, hozzáadjuk 1,06 g (0,0071 mól) D(-)-borkősav 50 °C-on 23 ml i-propanolban készült oldatát, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű, fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 0,22 ml hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még 30 percen át. Ezután a kivált kristályos anyagot, amely a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomeijének D(-)-borkősawal képzett sója, 50 °C-on kiszűqük, súlya 2,5 g. Olvadáspont: 167-169 °C (etanolból átkristályosítva). A kiszűrt 2,5 g nyers tartarátot 10 ml 1,2 diklór-etán és 10 ml víz elegyében felkeveqük, keverés közben 0,4 g NaHCO3-tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-n megszáritjuk, bepároljuk, a maradékot ml i-propanolból átkristályosítjuk.
A termék súlya: 1,2 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [a]g=+67°. Kitermelés: 63,6% a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomertartalmára számolva. A tennék minősége azonos az előző példában kapott anyagéval.
18. példa
Jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetát-hidroklorid ml metanolban hűtés közben feloldunk 11,5 ml (0,215 mól) 100%-os kénsavat és fél órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett, majd visszahűtve szobahőmérsékletre 12,4 g (0,042 mól) jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidot adunk hozzá, és 6-7 órán át, a reakció befejeződéséig forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz 75 ml 1,2-diklór-etánt és 75 ml vizet adunk, jól összerázzuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 2x20 ml 1,2-diklóretánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist 50 ml 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően vízmentes Na2SO4-n megszárítjuk, a szárítószert kiszűqük, és 1,5 g (0,041 mól) száraz sósavgázt vezetünk bele hűtés közben. A kivált kristályos terméket kiszűqük, 1,2-diklór-etánnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,1 g, olvadáspont: 185-186 °C (bomlik), [a]$=+107°. Kitermelés: 83%. Optikai tisztaság: általában 99-100%.
A terméket elemanalízis, IR-spektrum és 'H-NMRvizsgálat segítségével azonosítottuk.
19. példa
Jobbra forgató a.-(2-tienil-etil-amino)-(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észter előállítása a racemát felbontása utján
a) 175 g (VIII) általános képlet alá eső vegyület ahol X jelentése klóratom - hidrokloridját 0,75 liter diklór-metán és 0,25 liter víz keverékében oldjuk, fokozatosan 45 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk hozzá, majd keverés után a szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A szokásos feldolgozás után kapjuk az amino-észtert, amelyet 850 ml acetonban oldunk, és ehhez az oldathoz 87 g (+)-kámfor-10-szulfonsavat adunk. A keveréket 12 órán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük. így 146,5 g kámforszulfonátot kapunk, [a]g=+51,7° (c=l, metanolban). A kámforszulfonátot 700 ml acetonnal visszafolyató hűtő alatt forralva szuszpendáljuk, és teljes oldás céljából 300 ml metil-etil-ketont adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kivált csapadékot elkülönítjük, és hidegen 500 ml acetonnal és 300 ml metil-etilketonnal ismételten kezeljük. így a kívánt termék (+)kámforszulfonátját 95 g hozammal nyeljük, olvadáspont: 95 °C, [a]g=+82° (c= 1, metanolban).
b) 33,5 g (VIII) általános képlet alá eső vegyület ahol X jelentése klóratom - hidrokloridját és 14,6 g (+)5
HU 222 283 Β1 borkősavat 500 ml izopropanollal keverünk, majd 50 °Cra melegítjük, és utána környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, és négyszer átkristályosítjuk izopropanolból. így a kívánt, jobbra forgató tennék (+)-tartarátját kapjuk, olvadáspont: 105 °C. Az amin fajlagos forgatóképessége [a]g=+99,76° (c=1, metanolban).
20. példa
Balra forgató u.-(2-tienil-etil-amino)-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter előállítása a racemát felbontása útján
100 g (VIII) általános képlet alá eső - ahol X jelentése klóratom - racemát hidrokloridot és 30 g nátrium-hidrogén-karbonátot összekeverünk 500 ml diklór-metán és 200 ml víz keverékével, a keverést folytatjuk, majd dekantálunk, a szerves fázist elkülönítjük, és a szerves fázisból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 800 ml acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz 53,3 g (-)-kámfor-lO-szulfonsavat adunk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, és 300 ml acetonban szuszpendáljuk. A nem oldódó szilárd csapadékot 600 ml aceton és 160 ml metil-etil-keton elegyéből átkristályosítva a kívánt termék (-)-kámforszulfonátját 52,5 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 95 °C, [a]g=-82° (c=1, metanolban).
21. példa (+)-(S)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-hidroklorid 6 g (0,017 mól) jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloridot felszuszpendálunk 6,7 ml 38%-os vizes formalinoldatban, majd keverés közben 60 °C-ig melegítjük. A kiindulási anyag 60 °C-on feloldódik, a kapott oldatot 30 percig, a reakciót befejeződéséig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 1,2 diklór-etánnal és 150 ml vízzel meghígítjuk, jól összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt 2x30 ml 1,2-diklóretánnal, az egyesített szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk, majd vízmentes Na2SO4-n megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék 6 g. A maradékot 30 ml dietil-éterben feloldjuk, és 0,6 g száraz sósavgázt vezetünk az oldatba hűtés közben, szobahőmérsékleten. A kivált kristályos terméket kiszűijük, éterrel mossuk, szárítjuk. Súlya: 5,5 g. Olvadáspont: 130-132 °C, [a]$=+60°. Kitermelés: 90,1%. Optikai tisztaság: 99% (HPLC-vizsgálat).
22. példa
a) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-flkámforszulfonsavas sója g (0,0994 mól) racém (2-klór-fenil)-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észtert oldunk fel 150 ml acetonban. Hozzáadunk 9,95 g (0,0397 mól) balra forgató 10-kámforszulfonsav-monohidrátot. A homogén közeget szobahőmérsékleten hagyjuk. 48 óra múlva néhány kristály megjelenik. A reakcióközeget 50 mire bepároljuk, és 24 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten.
A képződött kristályokat szűqük, acetonnal átmossuk, és szárítjuk. Az így képződött kristályokat újra oldjuk minimális mennyiségű (50 ml) forró acetonban, majd hűtés után szűqük, acetonnal átmossuk és szárítjuk.
Ily módon képződik a cím szerinti vegyület. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 165 °C. [a]j,°=+24° (c=l,68 g/100 ml; metanol).
b) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter
200 g (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-)-kámforszulfonsavas sójának 800 ml diklór-metánnal képzett szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml nátrium-bikarbonát-oldatot. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuum alatt kiűzzük. Az (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észtert 800 ml diklór-metánban kapjuk meg. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuum alatt kiűzzük.
A (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter képződik, színtelen olaj formájában.
c) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter hidrogén-szulfátja
500 ml jégben hűtött acetonban oldjuk az előzőekben kapott maradékot, és hozzáadunk cseppenként
20,7 ml koncentrált kénsavat (93,64%; sűrűség 1,83). A megjelent csapadékot szűréssel elkülönítjük, 1000 ml acetonnal átmossuk, majd szárítószekrényben, vákuum alatt szárítjuk, 50 °C-on. Ily módon 139 g cím szerinti só képződik fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 184 °C, [a]g=+55,l° (c=1,891 g/100 ml; metanol).
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (VI) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - racém vagy optikailag aktív vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív (VII) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületet (VIII) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - racém vagy optikailag aktív vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben a kapott racém (VIII) általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomeijeire bontjuk, majd önmagában ismert módon gyűrűzárással a (VIII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületekké alakítjuk, és kívánt esetben a racém (VI) általános képletű vegyületeket optikai izomerjeire bontjuk és/vagy sóikat képezzük és/vagy sóikból a (VI) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületeket felszabadítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű - ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületeket metanollal metil-hidrogén-szulfát jelenlétében alakítjuk a (VIII) általános képletű vegyületekké.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítást 50 °C-150 °C között végezzük.
Priority Applications (39)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HR980240A HRP980240B1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-06 | A new process for the preparation of a pharmacologically ve substance |
| ZA983921A ZA983921B (en) | 1997-05-13 | 1998-05-08 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| NZ501577A NZ501577A (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Method for making (+)-(S)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester and salts thereof, process characterised by use of methyl hydrogen sulfate |
| BRPI9809112-3A BR9809112B1 (pt) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | processo para preparação de clopidogrel. |
| EP98921670A EP0981529B1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| EEP199900488A EE03925B1 (et) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Farmakoloogiliselt aktiivse aine valmistamise meetod |
| AT98921670T ATE212025T1 (de) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Verfahren zur herstellung von einer pharmacologisch aktiven substanz |
| AU74448/98A AU735702B2 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| DE69803176T DE69803176T2 (de) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Verfahren zur herstellung von einer pharmacologisch aktiven substanz |
| IL13277498A IL132774A0 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for preparation of a pharmacologically active substance |
| CZ19993939A CZ292820B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů |
| US09/423,549 US6180793B1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| YUP-587/99A RS49626B (sr) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance |
| SK1516-99A SK283700B6 (sk) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín |
| RU99126506/04A RU2172315C1 (ru) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей |
| CN98805036A CN1109036C (zh) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | 制备药理活性物质的新方法 |
| ES98921670T ES2172141T3 (es) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Nuevo procedimiento para la preparacion de una sustancia farmacologicamente activa. |
| PCT/HU1998/000048 WO1998051689A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| TR1999/02783T TR199902783T2 (xx) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Bir farmakolojik a��dan aktif maddenin haz�rlanmas� i�in yeni bir i�lem. |
| DK98921670T DK0981529T3 (da) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk aktivt stof |
| PT98921670T PT981529E (pt) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Um novo processo para a preparacao de uma substancia farmacologicamente activa |
| KR10-1999-7010466A KR100428238B1 (ko) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 |
| MEP-1999-587A ME01636B (me) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance |
| CA002289623A CA2289623C (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| PL336693A PL194859B1 (pl) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków |
| JP1998548956A JP4256478B6 (ja) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 |
| DZ980098A DZ2487A1 (fr) | 1997-05-13 | 1998-05-12 | Un nouveau procédé de fabrication d'une substance active sur le plan pharmacologique. |
| EG52098A EG21973A (en) | 1997-05-13 | 1998-05-12 | A new process for the preparation of a pharmacolgically active substance |
| MYPI98002116A MY121299A (en) | 1997-05-13 | 1998-05-12 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
| ARP980102220A AR014349A1 (es) | 1997-05-13 | 1998-05-13 | Proceso para la preparacion de [2-(2-tienil)etilamino](2-halogenofenil) acetatos de metilo racemicos u opticamente activos. |
| CO98026855A CO4950564A1 (es) | 1997-05-13 | 1998-05-13 | Nuevo proceso para la preparacion de una sustancia farmaco- logimante activa |
| TW087109424A TW552263B (en) | 1997-05-13 | 1998-06-12 | A process for the preparation of a racemic or optically active thieno [3,2-c] pyridine derivative or their salts |
| SA98190583A SA98190583B1 (ar) | 1997-05-13 | 1998-09-27 | عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً |
| IDW991592A ID23018A (id) | 1997-05-13 | 1998-11-05 | Proses baru untuk pembuatan zat-zat yang aktif secara farmakologi |
| UA99126785A UA66359C2 (uk) | 1997-05-13 | 1998-11-05 | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук |
| IS5244A IS1883B (is) | 1997-05-13 | 1999-11-11 | Ný aðferð við að framleiða lyfjafræðilega virkar útskiptar-(6,7-díhýdró-4H-þíenó[3,2-C]pýridín-5-ýl)ediksýruafleiður |
| NO19995533A NO325419B1 (no) | 1997-05-13 | 1999-11-12 | Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans |
| HK00106408A HK1027350A1 (en) | 1997-05-13 | 2000-10-10 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9700885D0 HUP9700885D0 (en) | 1997-07-28 |
| HUP9700885A2 HUP9700885A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9700885A3 HUP9700885A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU222283B1 true HU222283B1 (hu) | 2003-05-28 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (hu) |
| EP (1) | EP0981529B1 (hu) |
| KR (1) | KR100428238B1 (hu) |
| CN (1) | CN1109036C (hu) |
| AR (1) | AR014349A1 (hu) |
| AT (1) | ATE212025T1 (hu) |
| AU (1) | AU735702B2 (hu) |
| BR (1) | BR9809112B1 (hu) |
| CA (1) | CA2289623C (hu) |
| CO (1) | CO4950564A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (hu) |
| DE (1) | DE69803176T2 (hu) |
| DK (1) | DK0981529T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (hu) |
| EE (1) | EE03925B1 (hu) |
| EG (1) | EG21973A (hu) |
| ES (1) | ES2172141T3 (hu) |
| HK (1) | HK1027350A1 (hu) |
| HR (1) | HRP980240B1 (hu) |
| HU (1) | HU222283B1 (hu) |
| ID (1) | ID23018A (hu) |
| IL (1) | IL132774A0 (hu) |
| IS (1) | IS1883B (hu) |
| ME (1) | ME01636B (hu) |
| MY (1) | MY121299A (hu) |
| NO (1) | NO325419B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ501577A (hu) |
| PL (1) | PL194859B1 (hu) |
| PT (1) | PT981529E (hu) |
| RS (1) | RS49626B (hu) |
| RU (1) | RU2172315C1 (hu) |
| SA (1) | SA98190583B1 (hu) |
| SK (1) | SK283700B6 (hu) |
| TR (1) | TR199902783T2 (hu) |
| TW (1) | TW552263B (hu) |
| UA (1) | UA66359C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA983921B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (hu) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR20090013794A (ko) * | 2006-04-27 | 2009-02-05 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| DK2064217T3 (da) | 2006-09-04 | 2011-05-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222283B1 (hu) | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| EA007907B1 (ru) | Способ приготовления клопидогрела | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| HU218204B (hu) | Tieno-ciklopentanon-oximok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030312 |