KR100681512B1 - 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 새로운 중간체 화합물 및 이를 이용하여 더욱 경제적이면서도 고수율 및 고순도로 클로피도그렐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

클로피도그렐, 2-티오펜아세트아미드 유도체, 중간체

Description

클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법{A novel intermediate of clopidogrel and the manufacturing process by using it}

본 발명은 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 새로운 중간체 화합물 및 이를 이용하여 더욱 경제적이면서도 고수율 및 고순도로 클로피도그렐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 2]

다음 화학식으로 표시되는 클로피도그렐(clopidogrel), 즉, 우선성 메틸 알파-(4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c]-5-피리딜)-(2-클로로페닐)-아세테이트는 혈 소판 응집 저해제로 잘 알려진 의약물질로서, 현재 시장에서 프라빅스(Plavix)라는 상품명으로 판매되고 있다.

< 클로피도그렐 >

상기 클로피도그렐은 우수한 혈소판 응집 저해효과를 나타내면서도 독성은 매우 낮기 때문에 종래부터 이러한 클로피도그렐을 고수율, 고순도로 제조하기 위한 여러 가지 제조방법이 제안 된 바 있다.

종래에 알려진 클로피도그렐의 제조방법을 살펴보면, 우선, 대한민국 특허공고 제87-1270호, 특허공개 제91-6201호, 미국특허 제5,189,170호(사노피)에는 하기 반응식 A로 표시되는 클로피도그렐의 제조방법이 개시된 바 있다.

[반응식 A]

즉, (4,5,6,7-테트라히드로 티에노(3,2-c)-피리딘을 염기 분위기하에서 메틸 2-할로-(2-클로로페닐)아세테이트와 함께 반응 시키므로서 클로피도그렐을 제조하였다. 그러나, 이러한 방법은 치환반응의 수율이 약 45% 정도로 저조하고, 4차 아민 같은 부산물이 생성될 가능성이 있다.

이와 유사한 방법으로, WO 03/093276에서는 N,N' -비스-4,5,6,7-테트라히드로-티에노(3,2-C)-피리딜 메탄을 사용하여 주로 라세믹체 클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그리고, 라세믹체 클로피도그렐을 광학적으로 순수한 우회전성 클로피도그렐로 분리하는 방법은 대한민국 특허공고 제87-1270호에 개시되어 있는데, 이 제법에서는 좌선성-캄퍼-10-술폰산 같은 광학적으로 활성인 산과 광학 분할방법을 이용한다.

클로피도그렐의 다른 제법으로는 하기 반응식 B와 같은 방법도 알려져 있다. 이와 관련된 특허는 대한민국 특허 등록 제198503호, EP 466,569, WO 98/51682, WO 99/18110, WO 2004/094374 등이 있는데, 이들 제법에서는 여러 가지 방법으로 중간체(1)를 제조하고, 필요시 그 중간체(1)에 치환된 R을 기능기 변환시켜서 중간체(2)의 메틸 에스테르로 변환시킨 다음, 마지막으로 고리화 반응을 통하여 클로피도그렐을 제조한다.

[반응식 B]

상기 반응식 B에서, R = CN 인 중간체(1)은 2-클로로 벤즈알데히드와 2-(2-티에닐)-에틸아민을 NaCN과 같이 스트레커(Strecker) 합성법으로 제조할 수 있다. 또한 중간체(2)의 다른 제조방법으로는 하기 반응식 C와 같이 메틸-알파-아미노-(2-크롤로페닐)-아세테이트를 2-(2-브로모에틸)티오펜이나, 2-(2-티에닐)-에틸알코올의 4-톨루엔 술포네이트와 함께 치환반응을 통하여 제조할 수도 있다.

[반응식 C]

상기 반응식 B에서 R은 -CN 이나 -CONH₂ 가 될 수 있다. 중간체(1)과 중간체(2)는 라세믹체이고, 이들 중간체 각각을 광학분할을 통하여 광학적으로 순수하게 제조한 후에 일련의 반응을 통하여 광학적으로 순수한 우전성 중간체(2)를 제조한 다음, 고리화 반응을 통하여 우선성 클로피도그렐을 제조할 수 있다. 그러나 이러한 방법에서는 반응식 C 에서 활성화된 티오펜 유도체와 1차 아민과의 치환반응에 서 2개 이상이 치환되는 부반응이 진행될 수 있다.

우선성의 광학활성을 가지는 클로피도그렐을 제조함에 있어서 가장 중요한 점은 경제적이고, 고수율의 광학 분할법을 사용해야 한다는 점이다. 특히, 클로피도그렐 및 그의 중간체들은 2-클로로가 치환된 페닐글리신 유도체로서, 특정 조건에서 라세믹화가 잘 일어나는 아미노산 유도체이다. 이런 라세믹화를 이용한 제법들이 공지되어 있는데, 예를 들면, WO 2004/013147, WO 2004/108665, 미국특허 제6,812,363호, WO 2002/059128, 미국특허 제6,812,363호은 라세믹화를 이용하여 2-치환된 페닐글리신 에스테르를 고수율로 광학적으로 순수하게 합성하는 제법들이다. 이들 방법은 티오닐 클로라이드를 사용하여 라세믹화 시키는 것이 특징이고, 이와 관련된 특허로는 미국특허 제4,713,470호, 제4,647,692호, 제4,638,086호 등이 있다.

그러나 상기 반응식 B 및 C 와 관련된 종래의 제법에서는 고가의 2-(2-티에닐)-에틸아민 및 알코올 같은 시약을 사용해야 하는 문제점이 있어서 이에 대한 개선의 필요성이 남아 있었다.

본 발명은 혈소판 응집 저해제인 클로피도그렐을 제조함에 있어서, 고가의 2-(2-티에닐)-에틸아민을 사용하는 대신, 신규한 화합물인 티오펜 유도체를 그 제조 중간체로 사용하므로서 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 클로피도그렐을 경제적이면서도 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 신규의 중간체 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규의 중간체 화합물을 이용하여 클로피도그렐을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 화학식(2)으로 표시되는 신규한 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트인 것이다.

[화학식 2]

또한, 본 발명은 비대칭 변형법을 이용하여 다음 화학식(1)의 라세믹 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)-아세테이트로부터 광학적으로 순수한 우선성 이성체인 화학식(1-1) 화합물을 제조하는 단계와; 화학식(1-1) 화합물을 2-티오펜 아세트산과 아실화 반응 시켜서 다음 화학식(2)의 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조하는 단계와; 화학식(2) 화합물의 아미드 기능기를 환원반응 시켜서 다음 화학식(3) 화합물을 제조하는 단계와; 화학식(3) 화 합물을 고리화 반응시켜서 목적물질을 얻는 단계; 로 이루어 지는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐의 제조방법인 것이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 화학식(2)의 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트는 신규의 화합물로서, 혈소판 응집 저해제인 클로피도그렐을 제조하는데 사용된다. 상기 화학식(2) 화합물을 사용하여 클로피도그렐을 제조하는 방법을 단계별로 자세히 기술하면 다음과 같다.

가. 화학식(1-1) 화합물을 제조하는 단계

화학식(1)의 라세믹 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)-아세테이트는 Organic Synthesis vol.3, 84, vol.4, 490 등에서 알려진 고전적인 스트레커 합성법을 이용하여 제조할 수 있고, J.Chem. Soc3, 1440, (1962년)에서 소개된 바와 같이, 하이덴토인 중간체를 경유하고 이후 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 방법에 의해 얻어진 라세믹 알파-아미노-(2-클로로페닐)-아세트산을 메탄올 용매에서 티오닐 클로라이드를 사용하거나, 황산촉매에서 메탄올 용매와 반응시키는 방법과 같은 통상적인 방법으로 메틸 에스테르를 제조할 수 있고, 염기 그 자체나 염산, 브롬산, 황산 같은 산염으로 분리, 정제할 수 있다.

일반적으로, 상기 방법들에 의해 얻어진 라세믹체 아미노산 에스테르 유도체는 광학분할 시약, 특히, 광학적으로 활성화된 산과 함께 디아스테레오머 염을 이용한 화학적인 광학분할법을 사용하여 광학적으로 순수한 물질로 분리, 정제할 수 있다. 그외 방법으로는 DE 3134932A1에서 개시된 것처럼 효소를 이용하여 광학분할하는 제법도 적용할 수 있다. 그러나, 상기에서 소개한 광학분할법들은 최대 수율이 50%를 넘을 수 없는 한계를 가지고 있다.

이상의 한계의 특성을 극복하기 위한 다양한 방법들이 소개되었다. 그 중에서 미국특허 제4,647,692호에서 소개된 바에 의하면 페닐글리신 같이 특정조건에서 라세믹화를 일으키는 유도체에 대하여 라세믹화를 이용하여 50% 이상의 고수율 제법이 개시되었다. 특히, 페닐글리신의 구조적 특성을 가지고 있는 클로피도그렐 및 아민 특성을 가지는 그의 중간체에 적용하기가 유용하다. 그런 라세믹화를 이용한 클로피도그렐 및 중간체의 분리 정제와 관련된 발명들은 앞서 언급하였다.

그러나 본 발명에서는 J.Chem. Soc. Perkin I. 475~481, (1976)에서 소개된 라세믹화를 이용한 비대칭 변형법(asymmetric transformation)을 이용하여 50% 이상의 고수율로 화합물(1-1)를 제조할 수 있다.

라세믹체인 화학식(1)에서 우선성인 화학식(1-1)화합물로 전환 및 정제하는 비대칭 변형법은 적당한 알데히드와 함께 쉬프염기 (Sciff base)형성함으로 라세믹화하고, 적당한 광학분할시약을 사용하여 원하는 우선성 이성체는 산염으로 고체가 석출되고, 원하지 않는 좌선성 이성체는 이성체는 용액에서 계속 라세믹화가 진행된다.

이때, 사용되는 적당한 알데히드는 벤즈알데히드, 살리실알데히드 같은 방향족 알데히드 및 지방족 알데히드가 사용될 수 있는데, 그중에서 방향족 알데히드가 적당하다.

적당한 광학분할시약으로는 (+)-타르타릭산 같은 광학활성 타르타닉산 유도체, 좌선성-캠포-10-술폰산 같은 광학활성 캠포-10-술폰산 유도체가 가능하나 그 중에서 (+)-타르타릭산이 바람직하다.

사용되는 용매로는 물: n-헥산 같은 지방족 탄화수소류 용매: 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류 용매: 에틸에테르, 테트라 히드로퓨란 디옥신 같은 에테르류 용매: 메탄올, 에탄올 같은 저급 알코올류 용매: 디클로로메탄, 클로로포름 같은 할로알칸류 용매: 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 같은 에스테르류 용매:아세톤, 메틸에틸케콘 같은 케톤류 용매: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 같은 니트릴류 용매: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 같은 아미드류 용매: 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 용매: 초산, 개미산 같은 카르복실산류 용매 및 그드르이 혼합용매 가 가능하다. 그 중에서 바람직하게는 니트릴류 용매이다. 반응온도는 -20℃ ~ 150℃에서 실시될 수 있고, 바람직한 온도는 10℃ ~ 100℃이다.

비대칭변형 광학분할법으로 석출되는 염은 완전히 광학적으로 순수하지 않을 수 있으므로, 원하는 광학회전력을 갖는 생성물을 얻을 때까지 저급알코올과 저급니트릴로 재결정을 통한 정제가 필요할 수 있다.

상기 방법에 의해 제조된 광학적으로 순수한 염은 소디움카보네이트, 소디움비카보네이트, 포타슘카보네이트 같은 염기를 사용하여 물과 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 같은 물과 섞이지 않은 유기용매로 추출함으로 분리하고, 농축하여 분리하거나, 분리하지 않고 다음 반응으로 진행할 수 있다.

2. 화학식(2) 화합물을 제조하는 단계

제 1단계에서 얻어진 화학식 (1-1) 화합물과 2-티오펜아세트산을 적당한 축합체를 사용하여 아실화반응 시키므로서 화학식(2)의 신규한 중간체를 제조할 수 있다. 이때 사용되는 축합체는 N,N' -디시클로헥실카보디이미드(DCC) 같은 N,N' -디치환된카보디이미드류: N,N' -카르보닐디이미다졸(CDI)같은 아졸라이드류: N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로키노린,옥시염화인,알콕시아세틸렌등의 탈수제가 사용 가능하다.

또한, 펩티드합성 방법에서 일반적으로 사용하는 PyBOP, HBTU같은 커플링 시약 도 사용 가능하다. 그러나 경제적인 측면에서 N,N' -디시클로헥실 카보디아미드가 바람직하다. 반응시 필요하면 히드록시 벤조트리아졸(HOBT) 같은 첨가제를 가하여 반응성을 증가시킬 수 있다. 반응 후 생성된 난용성의 N,N;-디시클로 헥실우레아를 여과하고 모액을 농축하고 고체화하면 화합물(2)를 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로는 n-헥산 같은 지방족 탄화수소류 용매: 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류 용매: 에틸에테르, 테트라 히드로퓨란 디옥신 같은 에테르류 용매: 메탄올, 에탄올 같은 저급 알코올류 용매: 디클로로 메탄, 클로로포름 같은 할로알칸류 용매: 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 같은 에스테르류 용매: 아세톤, 메틸에틸케톤 같은 케톤류 용매: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 같은 니트릴류 용매: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 같은 아미드류 용매: 디메틸술폭시드 같은 술폭시드류 용매 및 그드르이 혼합용매가 가능하다. 그중에서 바람직하게는 할로알칸류, 에스테르류, 니트릴류 용매이다. 반응온도는 -20℃~100℃에서 실시될 수 있고, 바람직한 온도는 -10℃~70℃이다.

다른 제조방법으로는 2-티오펜아세트산에 티오닐 클로라이드 등을 사용하여 2-티오펜아세틸 클로라이드를 제조하고, 트리에틸아민 같은 유기염기 존재 하에서 화학식(1-1)과 함께 아실화 반응을 통하여서도 제조할 수 있다.

3. 화학식(3) 화합물을 제조하는 단계

제 2단계에서 얻어진 화학식(2) 화합물은 적당한 환원반응을 적용하여 화학식 (3)의 중간체를 제조할 수 있다. 이때에 주의할 점은 메틸에스테르는 영향을 끼지지 않게 하고 아미드기만 환원시킬 수 있는 순하고, 선택적인 반응 조건이 필요로 하게 된다. 그 중에 적당한 방법으로는 보란-테트라 히드로퓨란 콤플렉스, 보란-메틸설파이드 콤플렉스 같은 보란과 관계된 시약이 바람직하다.

반응에 사용되는 용매로는 n-헥산 같은 지방족 탄화수소류 용매: 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류 용매: 에틸에테르, 테트라히드로퓨란 디옥신 같은 에테르류 용매: 디클로로메탄, 클로로포름 같은 할로알칸류 용매: 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 같은 에스테르류 용매 및 그들의 혼합용매가 가능하다. 그 중에서 바람직하게는 에테르류, 할로알칸류 용매이다. 반응온도는 -50℃~100℃에서 실시될 수 있고, 바람직한 온도는 -20℃~70℃이다.

4. 목적물질인 클로피도그렐을 제조하는 단계

제 3단계에서 얻어진 화학식(3) 화합물을 공지의 방법에 따라 포름알데히드, 그의 수화물 또는 중합체를 사용하고 고리화 반응을 통하여 목적물질인 클로피도그렐을 제조할 수 있다.

광학 이성체의 순도 결정

폴라리메터를 이용하여 광학적 회전력 [a]_D ²⁰값 측정하여 순도를 분석하거나, 광학적 히토류 [Eu(tfc): 트리스-3-(트리플루오로 메틸히드록시 메틸렌)-d-켐포-유로 피움(Ⅲ)] 0.4 당량을 첨가하여 메틸에스테르의 알파 수소의 화학적 전이에 의한 양성자 핵자기 공명(NMR) 분석법을 사용하였다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다. 다만, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로서 이에 의해 본 발명의 권리범위가 정해지는 것은 아니다.

실 시 예

제조예 1 ; 라세믹체 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조

공지의 화합물인 라세믹체 알파-아미노-(2-클로로페닐)아세트산 9.3g을 메탄올 93ml에 현탈 시키고, 진한 황산 0.93g을 서서히 가한다. 반응액을 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 감압 농축시킨다.

농축된 잔사에 디클로로메탄 200ml와 포화소디움 비카보네이트 수용액 200ml를 가한 후 유기층을 추출한다. 물층을 디클로로메탄 50ml로 세척후 유기층을 포화소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압여과후 감압농축하면 표제화합물 8.9g을 얻었다. (수율 ; 89%)

제조예 2 ; 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조

제조예 1에서 제조된 라세믹체 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 10g을 아세토니트릴 200ml와 벤즈알데히드 5.4g을 가하여 30분동안 25℃에서 교반시킨다. 반응액에 (+)-타르타릭산 7.6g을 가하여 1 시간동안 가열 환류시킨다.

그 후 60℃에서 6시간동안 교반시키고, 20℃에서 6시간 교반시킨다. 이때 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴과 이소프로필에테르로 차례로 세척한 후에 50℃에서 감압건조 시키면 12.9g의 완전히 순수하지 않은 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 * (+)-타르타릭산 염을 제조할 수 있다.

[수율 ; 73.6%, 녹는점 ; 167~168℃, [a]_D ²⁰ = +73.5 (c=1, 메탄올)]

상기에서 얻어진 광학적으로 불순한 상기 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 * (+)- 타르타릭산 염 12.6g을 아세토니트릴 200ml와 메탄올 80ml를 사용하여 재결정하고, 20℃에서 냉각후 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴과 이소프로필에테르로 차례로 세척한 후에 50℃에서 감압건조 시키면 9.0g의 광학적으로 순수한 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트·(+)-타르타릭산 염을 제조할 수 있다.

[수율 ; 71.4%, 녹는점 ; 168~169℃, [a]_D ²⁰ = +91.3 (c=1, 메탄올)]

상기에서 얻어진 광학적으로 순수한 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 * (+)-타르타릭산 염 8.7g을 에틸아세테이트 180ml에 가하고 소디움비카보네이트 4.5g을 녹인 수용액을 가한 다음 추출하고, 유기층을 포화소금물로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고 감압여과후 감압농축하면 연노랑 오일상의 표제화합물 4.8g을 제조할 수 있다.

[ 수율 ; 96.5%, [a]_D ²⁰ = +143.8 (c=1, 메탄올)]

제조예 3 ; 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조

제조예 2에서 제조된 우선성 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 5.7g과 2-티오펜아세트산 8g을 디클로로메탄 80ml에 녹인다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, N,N' -디시클로헥실카보디이미드 8.3g을 디클로로메탄 20ml에 녹인 용액을 30분간 적가한다. 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 부산물로 생성되는 N,N' -디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하고 디클로로메탄 10ml로 세척한다.

포화 소디움비카보네이트, 1N-염산, 포화소금물로 차례로 세척한다.무수 황산나트륨으로 건조하고 여과후 감압농축한 후 생성된 잔사에 n-헥산을 가하여 고체화하고, 여과한 후에 감압건조하면 표제화합물 8.8g을 제조할 수 있다.

[수율 ; 95.9%, 녹는점 ; 77~78℃, [a]_D ²⁰ = +103.6 (c=1, 메탄올)]

NMR (400MHz, DMSO-d6)

9.05(1H,s), 7.35~7.42(5H,m), 6.93~6.96(2H,m), 5.85(1H,s), 3.77(2H,s), 3.66(3H,s),

제조예 4 ; 라세믹 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조

제조예 3과 같은 방법으로 라세믹 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 를 사용하여 표제의 화합물을 거의 동일한 수율로 제조할 수 있다.

[ 수율 ; 95.0%, 녹는점 ; 116~117℃ ]

제조예 5 ; 우선성 메틸-알파-(2-티에닐에틸아미노)-(2-클로로페닐)아세테이트 염산염의 제조

제조예 3에서 제조된 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트 5.0g을 무수 테트라히드로퓨란 25ml에 녹이고, 0~5℃로 냉각시킨다. 반응액에 보란-테트라히드로퓨란 콤플렉스 1.0M 용액 81ml를 30분동안 적가한다. 적가완료후 25℃에서 3시간 반응시키고, 5℃로 냉각시킨다. 물 50ml를 10분동안 적가한 다음 1N-염산으로 pH=1,5~2.0으로 조절한다. 약 절반까지 감압 농축후 에틸아세테이트 100ml를 가하고 포화 소디움비카보네이트를 가하여 pH=7.5~8.0으로 조절하고 추출하여 분리한다. 포화소금물로 세척하고, 분리한 유기층을 농축한 다음 얻어진 오일상잔사에 아세톤 10ml를 가하여 녹인 다음, 0~5℃로 냉각시키고 진한염산 0.5ml를 서서히 가하고, 30분동안 교반 시킨 후, 에틸에테르를 50ml를 가하고 30분간 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하여, 에틸에테르로 세척하고, 50℃로 감압건조시키면 표제화합물 3.7g을 제조할 수 있다.

[ 수율 ; 69%, 녹는점 ; 184~186℃, [a]_D ²⁰ = +105.0 (c=1, 메탄올)]

제조예 6 ; 우선성 메틸 알파-(4,5,6,7-테트라히드로 티에노 [3,2-c]-5-피리딜 )-(2-클로로페닐)아세테이트 * 황산염 : 클로로피도그렐 황산염의 제조

제조예 5에서 얻은 우선성 메틸-알파-(2-티에닐에틸아미노)-(2-크롤로페닐)아세테이트 * 염산염 3.0g을 38% 포르말린 용액 35ml에 현탁시키고, 60℃로 가열하고, 반응완료후 디클로로메탄 70ml와 물 70ml를 가하여 추출하고, 유기층을 포화소금물로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고 여과후 감압 농축한 후 생성된 잔사에 아세톤 15ml를 가하여 용해시키고 5℃로 냉각시키고, 진한 황산 0.92g을 서서히 적가한다. 2시간 동안 동일온도에서 교반시키고, 여과한 후에 아세톤 10ml로 세척한다. 50℃ 감압 건조하면 표제화합물 3.6g을 제조할 수 있다.

[ 수율 ; 90%, 녹는점 ; 184~186℃, [a]_D ²⁰ = +55.0 (c=1, 메탄올)]

본 발명에 따르면, 혈소판 응집 저해제인 클로피도그렐을 제조함에 있어서, 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)-아세테이트과 2-티오펜 아세트산을 아실화 반응시켜서 얻어지는 신규한 아미드 화합물, 즉 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조 중간체로 사용하므로서, 종래의 제법에 비하여 훨씬 경제적으로 고순도의 클로피도그렐을 제조할 수 있는 효과가 있다

Claims (5)

1. 하기 화학식 (2)로 표시되는 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트.

   [화학식 2]

   
2. 다음 (가) 내지 (라) 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐의 제조방법;

   (가) 비대칭 변형법을 이용하여 다음 화학식(1)의 라세믹 메틸-알파-아미노-(2-클로로페닐)-아세테이트로부터 광학적으로 순수한 우선성 이성체인 화학식(1-1) 화합물을 제조하는 단계;

   (나) 화학식(1-1) 화합물을 2-티오펜 아세트산과 아실화 반응 시켜서 다음 화학식(2)의 우선성 메틸-알파-(2-티오펜아세트아미도)-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조하는 단계;

   (다) 화학식(2) 화합물의 아미드 기능기를 환원 반응 시켜서 다음 화학식(3) 화합물을 제조하는 단계;

   (라) 화학식(3) 화합물을 고리화 반응시켜서 목적물질인 클로피도그렐을 얻는 단계.

   
3. 제 2항에 있어서, (가)단계에서는 벤즈 알데히드와 (+)-타르타릭산을 사용하여 아세토 니트릴 용매 중에서 화학식(1) 화합물을 60℃에서 1시간 이상 가열하면서 비대칭 변형법으로 광할분할하여 화학식(1-1) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 2항에 있어서, (나)단계의 아실화 반응에 사용되는 중합반응 시약은 N,N' -디시클로헥실 카보디이미드(DCC), 티오닐 클로리드(SOCl₂), N,N' -카르보닐 디이미다졸(CDI) 중에서 선택된 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 2항에 있어서, (다)단계의 환원반응에 사용되는 시약은 보란-테트라 히드로퓨란 또는 보란-메틸설파이드 콤플렉스인 것을 특징으로 하는 방법.