JP4279903B2 - 新規中間体及びこれらの調製方法 - Google Patents
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Description
メチル(2−ハロゲノフェニル)−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)アセテート及びこれらの塩は、まず第一にこれらの血小板凝集阻害作用及び抗血栓作用によって、有利に治療に用いることができることが知られている。
一般式(VI)(ここにおいてXはクロロ原子を意味する)に入るこれらの化合物の特に好ましい代表例は、右旋性メチル(+)−[(S)−(2−クロロフェニル)−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)アセテート・硫酸水素]であり、これの国際一般名(INN)はクロピドグレル(clopidogrel)である(欧州特許出願公開第099802号)。
一般式(VI)(ここにおいてXはハロゲン原子を意味する)の化合物の大規模調製は、初期には強度に催涙性かつ粘膜刺激性のα−ハロゲノフェニル酢酸誘導体を通じてのみ実行可能であった。これらは、生産中の取扱いが難しく、健康及び環境の観点から不利なものである(欧州特許出願公開第099802号、第0420706号、第0466569号)。さらには既知の方法の収率はかなり低い。本発明者らの目的は、前記不快な中間体(例えばα−ブロモ−(2−クロロフェニル)酢酸及びこれのメチルエステル)の使用を排除すること、及び合成において一般式(VI)の化合物の収率を実質的に高めることであった。
本発明による合成において各中間体はキラルであるので、例えばクロピドグレルのような光学活性最終生成物の調製において、第一工程からずっと、中間体として光学活性化合物を用いる可能性が開かれている。この方法の経済的利点はとりわけ、望ましくない異性体の調製を避けることである。
図式1に示されている経路によって一般式(VI)の化合物を調製すると、不快な中間体の使用が避けられ、さらにはこの合成の収率がはるかに高いことが分かった。本発明の主題は、反応図式1の第一部分である。一般式(I)の光学活性化合物は、適切なラセミ化合物の分割によって調製される。
本発明によれば、
a)酸付加塩の形態にある式(II)の化合物を、一般式(III)(ここにおいてMはアルカリ金属を表わす)のシアン化物及び一般式(V)(ここにおいてXはハロゲンを意味する)のo−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させる;あるいは
b)一般式(V)(ここにおいてXはハロゲンを表わす)のo−ハロゲノベンズアルデヒドと、一般式(IV)(ここにおいてMはアルカリ金属を意味する)の亜硫酸水素塩と、ついで式(II)の化合物と、最後に一般式(III)(ここにおいてMはアルカリ金属を表わす)のシアン化物とを反応させ、所望であれば、一般式(I)(ここにおいてXはハロゲン原子を意味する)の、結果として生じた化合物を、その光学異性体に分割し、所望であれば、その塩から遊離するか、あるいはその塩に変換する。
本発明による方法は、好ましくは溶媒の存在下に実施され、好ましい溶媒は、水又は水と水に混和しうる溶媒例えばアルコールとの混合物であり、最も好ましくは水とエタノールとの混合物が用いられる。この方法に適した温度範囲は、10℃〜100℃であり、好ましくは20℃〜60℃である。これらの試薬は好ましくは等モル比で用いられる。
式(II)のチエニルアミンの合成はとりわけ、フランス特許出願公開第2608607号に記載されている。一般式(III)、(IV)及び(V)の化合物は、購入することもできる。
本発明のさらなる詳細は、次の実施例によって例証されるが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するわけではない。
実施例1
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル
重亜硫酸ソーダ104g(1モル)を、水900mlとエタノール250mlとの混合物中に溶解し、この溶液にo−クロロベンズアルデヒド140.6g(1モル)を添加する。数分後、重亜硫酸アルデヒドアダクトが白い結晶形態で沈殿し、この間、温度が40℃に上昇する。1時間の攪拌後、2−(2−チエニル)エチルアミン127.2g(1モル)を反応混合物に添加し、ついでこれを50℃で2時間攪拌した。この間、結晶重亜硫酸アルデヒドは、油性物質に変換される。混合物を室温まで冷却し、水100ml中のシアン化ナトリウム49g(1モル)溶液をこれに添加する。添加中、反応混合物の温度は40℃に上昇する。ついで混合物を、反応が完了するまで60℃で攪拌する(1時間)。ついで油性有機相を1,2−ジクロロエタン400mlで抽出し、水2×200mlでシアン化物がなくなるまで洗浄し、2−(2−チエニル)エチルアミンの痕跡を、3%塩酸溶液100mlでの処理によって除去する。ジクロロエタン相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残留高速(fast)結晶性油がこれの生成物である。重量:260g(94%);融点:40〜41℃。この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例2
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル
シアン化ナトリウム9.8g(0.2モル)を、水70ml中に溶解し、この溶液にまず、2−(2−チエニル)エチルアミン塩酸塩32.8g(0.2モル)、ついで数分間で、エタノール30ml中o−クロロベンズアルデヒド28.2g(0.2モル)の溶液を添加する。添加中、混合物の温度は45℃に上昇する。ついで反応混合物を60℃で2時間攪拌し、ついで室温まで冷却し、水50mlで希釈する。結果として生じた油性生成物を、1,2−ジクロロエタン100mlで抽出し、有機相を、水2×50mlでシアン化物がなくなるまで洗浄し、2−(2−チエニル)エチルアミンの痕跡を、3%塩酸溶液20mlでの処理によって除去する。残留高速結晶性油がこれの生成物である。重量:52g(94%);融点:40〜41℃。この生成物を、実施例1に記載されているように同定した。この生成物の品質は、実施例1に従って調製された生成物のものと同じである。
実施例3
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩
実施例1又は2に従って調製された[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル276.7g(1モル)を、エタノール600mlに溶解し、この溶液に10%水性塩酸溶液600mlを添加する。数分以内に白い結晶が沈殿し、これらを回収し、10%塩酸とエタノールとの1:1混合物60mlで洗浄し、ついでアセトンで洗浄し、これらを乾燥する。重量:305g(97.4%);融点:153〜154℃。この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例4
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリルハイドロブロマイド
実施例1又は2に従って調製された[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル13.8g(0.05モル)を、エタノール30mlに溶解し、この溶液に20%水性臭化水素溶液40mlを添加する。数分以内に沈殿する生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ついでこれらを乾燥する。重量:14g(78.2%);融点:144〜145℃。この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例5
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド塩酸塩
酢酸メチル1200ml中に塩化水素ガス204g(5.6モル)を15〜25℃で導入し、この溶液に、実施例1に記載されているように調製された式(I)の[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル221.4g(0.8モル)及びメタノール48ml(1.2モル)を添加し、この混合物を20〜25℃で6時間攪拌する。反応の間、まず最初に出発「ニトリル」の塩酸塩、ついで徐々に結果として生じた「酸アミド」の塩酸塩が、白い結晶形態で沈殿する。これらの結晶を濾過によって回収し、酢酸メチルで洗浄し、乾燥する。重量:249g(94%);融点:231〜232℃。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例6
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド塩酸塩
酢酸エチル700ml中に0〜10℃において塩化水素ガス109.8g(3モル)を導入し、この溶液に、実施例1又は2に従って調製された式(I)の[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル83g(0.3モル)及びメタノール15ml(0.37モル)を添加し、この混合物を20分間でゆっくりと45〜50℃に加熱する。ついで反応混合物を45〜50℃で4時間攪拌し、結晶生成物を室温で濾過して取り除き、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。重量:90.4g(91%);融点:231〜232℃。この生成物の品質は、実施例5の生成物の品質と同じである。
実施例7
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド
実施例5又は6に従って調製された[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド塩酸塩24.8g(0.075モル)を、水170mlと混合し、ついで軽く冷却しつつ10%水酸化ナトリウム溶液30ml及び1,2−ジクロロエタン170mlを添加する。これらの相を分離し、水相を、1,2−ジクロロエタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせて真空蒸発させる。残渣は22gであり、高速結晶性油である。粗生成物を酢酸イソプロピル80mlから再結晶化すると、式(VII)の結晶ベース19.5gが得られる。収率:88.2%;融点90〜92℃。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例8
[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミドハイドロブロマイド
実施例7に記載されているように調製された[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド14.7g(0.05モル)を、アセトン150ml中に溶解する。この溶液に、60%水性臭化水素溶液4mlを添加し、沈殿した白い結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例9
メチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩
100%硫酸21.5ml(0.4モル)を、冷却下メタノール100ml中に溶解し、溶液を還流下1/2時間加熱し、ついで室温まで冷却し、これに、実施例5に記載されているように調製された[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド塩酸塩33.1g(0.1モル)を添加し、混合物を還流条件下10時間加熱する。ついでメタノールを真空留去し、この残渣に1,2−ジクロロエタン150ml及び水150mlを添加し、よく振とうして2つの層を分離する。水層を1,2−ジクロロエタン2×30mlで抽出し、有機層を合わせ、5%水酸化ナトリウム溶液80mlで洗浄し、ついで水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。残渣の重量:28.5g。式(VIII)のベースである油性生成物を、酢酸イソプロピル50ml中に溶解し、濃縮塩酸溶液7.3ml(0.087モル)をこれに添加し、混合物を室温で1時間攪拌する。沈殿生成物を濾過して取り除き、酢酸イソプロピル2×10mlで洗浄して乾燥する。重量:28.4g(82%);融点:177〜178℃(lit.175℃)。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル、1H−NMR及びMS調査、及び融点測定によって同定した。
実施例10
メチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩
メタノール150ml中に、96%硫酸8.5ml(0.15モル)を冷却下溶解し、ついで溶液を還流条件下に1/2時間加熱する。室温まで冷却した後、実施例7に記載されているように調製された、一般式(VII)に入る[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド20g(0.0678モル)を溶液に添加し、この混合物を閉鎖容器(オートクレーブ)に入れ、その中で130℃でずっと5時間攪拌する。その間内部圧力が13バールまで上昇する。ついで反応混合物を室温まで冷却し(残留圧力1〜2バール)、メタノールを真空留去し、この残渣に酢酸イソプロピル100ml及び水100mlを添加し、この混合物を室温に維持しつつ冷却及び攪拌下、10%水酸化ナトリウム溶液〜60mlを一滴ずつ添加して、混合物のpHを7.5に調節する。これらの相を分離し、有機相を3%水性マレイン酸溶液60mlと共に40〜50℃で10分間攪拌し、ついで2つの相を分離する。酢酸イソプロピル30mlでこの水性マレイン酸溶液を再抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その容積の半分まで濃縮する。濃塩酸溶液5mlを添加すると、生成物が油として沈殿し、この油は数分以内に結晶化する。これを0〜(+5)℃まで冷却し、2時間後これらの結晶を濾過によって回収し、少量の酢酸イソプロピルで洗浄して乾燥する。重量:19.4g(82.5%);融点:177〜178℃。この生成物の品質は、実施例9で得られた生成物の品質と同じである。
実施例11
メチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテートハイドロブロマイド
実施例9に記載された手順に従い、結果として生じたメチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテートを、酢酸イソプロピル50ml中に溶解し、この溶液に62%水性臭化水素溶液8mlを添加し、この混合物を室温で1時間攪拌する。この間、生成物が結晶化する。これらの結晶を回収し、酢酸イソプロピル2×10mlで洗浄して乾燥する。重量:32.5g(83%);融点:164〜165℃。この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例12
メチル(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)アセテート塩酸塩水和物
実施例9又は10に従って調製されたメチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩28.4g(0.082モル)に、1,2−ジクロロエタン50ml及び水100ml中炭酸水素ナトリウム7.5g(0.09モル)の溶液を添加する。混合物をよく攪拌し、相を分離し、水相を1,2−ジクロロエタン2×30mlで洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去する。残留した25gの物質(アセテートベース)を、蟻酸90mlに溶解し、この溶液にパラホルムアルデヒド4g(0.13モル)を添加し、この混合物を50℃で20分間攪拌する。ついで蟻酸の大部分を真空留去し、残渣を水100mlと1,2−ジクロロエタン100mlとの混合物中に溶解し、これらの相を分離し、水相を再び1,2−ジクロロエタン30mlで抽出し、有機相を合わせ、5%炭酸水素ナトリウム溶液100mlと共によく振とうし、これらの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させる。残渣をアセトン45ml中に溶解し、この溶液に濃塩酸6.5ml(0.077モル)を5〜10℃で冷却下添加する。生成物がゆっくりと結晶化する。混合物を1時間0〜10℃で攪拌し、ついで結晶を濾過して取り除き、アセトン2×10mlで洗浄して乾燥する。重量:26.7g(理論値:30.8g);収率86.6%;融点:138〜140℃(文献の融点:130〜140℃)。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル、1H−NMR調査及び融点測定によって同定した。
実施例13
左旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩
ラセミ体[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル(I)10g(0.036モル)を、アセトン15ml中に溶解し、この溶液に、(IR)−(−)−カンファー−10−スルホン酸10g(0.043モル)及び蟻酸0.5ml(0.013モル)を添加し、この混合物を50〜55℃まで加熱し、ついで1〜2分後に、これを室温まで冷却する。このようにして、出発物質の右旋性鏡像体と(IR)−(−)−カンファー−10−スルホン酸との間に形成された塩が、光学的にわずかに汚染された形態で徐々に沈殿する。これらの結晶を濾過によって分離する。10%塩化水素を含む酢酸メチル7mlを母液に添加するか、あるいは計算量の乾燥塩化水素ガスを導入し、結晶沈殿物を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥させる。重量:2.5g;[α]22 D=−43°(c=1、メタノール)。収率:43%:出発物質の左旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。
エタノールからの再結晶化後:[α]22 D=−48°(c=1、メタノール)。融点:151〜152℃(分解)。光学純度>98%(HPLC調査によって測定されたもの)。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例14
右旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩
先行実施例に記載された手順に従うが、分解酸として(IS)−(+)−カンファー−10−スルホン酸を用いる。生成物:重量2.5g;[α]22 D=+43°(c=1、メタノール)。収率:43%:出発物質の右旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。エタノールからの再結晶化後:[α]22 D=+48°(c=1、メタノール)。融点:151〜152℃(分解)。光学純度>98%(HPLC調査によって測定されたもの)。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例15
右旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド
左旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩11.8g(0.037モル)を、酢酸メチル100ml中に懸濁し、乾燥塩化水素ガス9.6gを室温で導入する。これに続いて、メタノール3.6g(0.113モル)を添加し、反応が完了するまで混合物を室温で攪拌する(約6時間)。ついで沈殿した結晶物質、すなわちこの生成物の塩酸塩を濾過して取り除き、水中に懸濁し、攪拌下で炭酸水素ナトリウムで中和する。沈殿した白い結晶粗生成物を濾過して取り除き、乾燥し、エタノールから再結晶化する。
重量5g;[α]22 D=+63°(c=1、メタノール)。融点:122〜124℃。収率:46%。光学純度>97%。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例16
右旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド
ラセミ体[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド38g(0.129モル)を、水0〜0.4%、有利には0.2%を含むイソプロパノール380mlに50℃で溶解し、この溶液に、水0〜0.4%、有利には0.2%を含むイソプロパノール230ml中L(+)−酒石酸10.6g(0.071モル)の50℃溶液を添加する。この混合物を50℃で30分間攪拌する。濃厚な白い沈殿物が形成される。この混合物に、蟻酸3.4ml(0.09モル)を添加し、攪拌を50℃で1時間続行する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、さらに1時間攪拌し、固体相を濾過して取り除く。沈殿した物質は、光学的にわずかに汚染された形態の、出発物質の左旋性鏡像体とL(+)−酒石酸との間に形成された塩である。重量30g。融点:167〜169℃:エタノールからの結晶化後。母液を真空蒸発させる。残渣(29g)を水200ml及び1,2−ジクロロエタン200ml中に取り、炭酸水素ナトリウム16g(0.19モル)で攪拌下中和する。これらの相を分離し、水層を1,2−ジクロロエタン2×30mlで洗浄し、有機層を合わせて水50mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させる。重量:18g。粗生成物をエタノール70mlから再結晶化し、少量のエタノールで洗浄して乾燥する。重量:12.6g。融点:122〜124℃;[α]22 D=+69°(c=1、メタノール)。収率:66.3%:出発物質の右旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。光学純度:99〜100%:通常は98%よりも高い(HPLC調査によって測定されたもの)。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
濾過物の濃縮によって、ラセミ体出発物質4gを回収することができる。
実施例17
右旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド
ラセミ体[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド76g(0.257モル)を、水0.2%を含むイソプロパノール1200ml中に50℃で溶解し、この溶液に、L(+)−酒石酸21.2g(0.141モル)及び蟻酸8.3g(0.18モル)を添加する。この混合物を50℃で1時間攪拌し、その間に濃厚な白い沈殿物が形成される。ついで1時間の間反応混合物を室温まで冷却し、さらに2時間攪拌し、固体相を濾過して取り除く。
沈殿した物質は、光学的にわずかに汚染された形態の、出発物質の左旋性鏡像体とL(+)−酒石酸との間に形成された塩である。重量57g。融点:167〜169℃:エタノールからの結晶化後。
形成された(former)固体物質の濾過後、塩酸ガス5.2g(0.141モル)を濾過物中に導入し、この生成物の塩酸塩を沈殿させる。形成された白い結晶化物質を濾過して取出し、乾燥する。重量:41.7g。
得られた光学的にわずかに汚染された塩を、エタノール100mlに取って、エタノール70ml中に溶解された水酸化ナトリウム5.3g(0.13モル)をこれの中に添加し、遊離塩基を徐々に放出する。いくらかの塩化ナトリウムを含む形成された生成物を濾過して取り除き、蒸留水で洗浄する。乾燥後、この重量は、27.7gであり、出発物質の右旋性鏡像体含量の73%である。融点:122〜124℃;[α]22 D=+69°(c=1、メタノール)。
エタノール濾過物が真空蒸発され、残留物が水に取られたならば、ラセミ体出発物質9gが回収される。
実施例18
右旋性メチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩
メタノール40ml中に冷却下100%硫酸11.5ml(0.215モル)を溶解し、この溶液を還流条件下30分間加熱し、ついで室温まで冷却した後、右旋性[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセトアミド12.4g(0.042モル)を添加し、この混合物を反応が終わるまで、還流下6〜7時間加熱する。メタノールを真空留去し、この残渣に、1,2−ジクロロエタン75ml及び水75mlを添加し、混合物をよく振とうし、これらの相を分離する。水相を1,2−ジクロロエタン2×20mlで抽出し、有機相を合わせて5%水酸化ナトリウム溶液50mlで抽出し、ついで水50mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。この乾燥物質を濾過して取り除き、乾燥塩化水素ガス1.5g(0.041モル)を冷却下溶液中に導入する。沈殿結晶生成物を濾過して取り除き、1,2−ジクロロエタンで洗浄して乾燥する。重量:12.1g;融点:185〜186℃(分解);[α]22 D=+107°。収率:83%、光学純度:一般に99〜100%。
この生成物を、元素分析、IRスペクトル及び1H−NMR調査によって同定した。
実施例19
ラセミ体の分割による右旋性メチルα−(2−チエニルエチルアミノ)(2−クロロフェニル)アセテート
a)一般式(VIII)(ここにおいてXはクロロ原子を意味する)の化合物の塩酸塩175gを、ジクロロメタン0.75リットルと水0.25リットルとの混合物中に溶解し、この溶液に、炭酸水素ナトリウム45gを徐々に添加する。混合後、有機相をデカンテーションによって分離する。通常の後処理手順に従ってアミノエステルが得られる。ついでこれをアセトン850mlに溶解し、この溶液に、(+)−カンファー−10−スルホン酸87gを添加する。この混合物を12時間室温に維持し、結果として生じた沈殿物を分離する。このようにしてカンファースルホネート146.5gが得られる。[α]22 D=+51.7°(c=1、メタノール)。このカンファースルホネートを還流条件下に加熱しながらアセトン700ml中に懸濁し、完全な溶解を得るためにメチルエチルケトン300mlを添加する。この混合物を室温まで冷ましておく。結果として生じた沈殿物を分離し、室温においてアセトン500ml及びメチルエチルケトン300mlで処理する。このようにして、予期された生成物(+)−カンファースルホネート95gが得られる。融点:95℃;[α]22 D=+82°(c=1、メタノール)。
b)一般式(VIII)(ここにおいてXはクロロ原子を意味する)の化合物の塩酸塩33.5g及び(+)−酒石酸14.6gを、イソプロパノール500ml中で混合し、50℃まで加熱し、ついで室温のままにする。結果として生じた沈殿物を分離し、イソプロパノールから4回結晶化させる。このようにして所望の右旋性生成物の(+)−酒石酸塩が得られる。融点:105℃。アミンの比旋光度[α]20 D=+99.76°(c=1、メタノール)。
実施例20
ラセミ体の分割による左旋性α−(2−チエニルエチルアミノ](2−クロロフェニル)酢酸メチルエステル
一般式(VIII)(ここにおいてXはクロロ原子を意味する)の化合物のラセミ体塩酸塩100g及び炭酸水素ナトリウム30gを、ジクロロメタン500ml及び水200ml中で混合する。攪拌後有機相をデカンテーションによって分離し、溶媒を真空留去する。残渣をアセトン800mlに溶解し、この溶液に(−)−カンファー−10−スルホン酸53.3gを添加する。この混合物を12時間室温のままにさせる。結果として生じた沈殿物を分離し、アセトン300mlに懸濁する。不溶性固体沈殿物をアセトン600mlとメチルエチルケトン160mlとの混合物から結晶化し、所望の生成物の(−)−カンファースルホネート52.5gが得られる。融点:95℃;[α]22 D=−82°(c=1、メタノール)。
実施例21
(+)−(S)−(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル塩酸塩
右旋性メチル[2−(2−チエニル)エチルアミノ](2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩6g(0.017モル)を38%水性ホルマリン溶液6.7ml中に懸濁し、攪拌下60℃まで加熱する。出発物質が60℃で溶解し、結果として生じた溶液を、反応が完了するまでその温度で30分間攪拌する。ついで反応混合物を、1,2−ジクロロエタン100ml及び水150mlで希釈し、よく振とうした後これらの相を分離する。水相を1,2−ジクロロエタン2×30mlで抽出し、有機相を合わせて水100mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させる。残留物質6gをジエチルエーテル30mlに溶解し、反応混合物を冷却しつつ乾燥塩化水素ガス0.6gを室温でこの溶液中に導入する。沈殿結晶物質を濾過して取り除き、エーテルで洗浄して乾燥する。重量:5.5g。融点130〜132℃;[α]22 D=+60°。収率:90.1%。光学純度:99%(HPLC調査による)。
実施例22
a)(+)−(2−クロロフェニル)−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル(−)−カンファースルホン酸塩
(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル32g(0.0994モル)をアセトン150mlに溶解し、この溶液に、左旋性10−カンファースルホン酸一水和物9.95g(0.0397モル)を添加する。均質反応混合物を室温のままにする。48時間後いくつかのの結晶が現れる。混合物を蒸発によって50mlまで濃縮し、24時間室温のままにする。結果として生じた結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。このようにして得られた結晶を、非常に少量(50ml)の熱いアセトンに再び溶解し、冷却後結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。このようにして掲題化合物が得られる。収率:88%。融点:165℃。[α]20 D=+24°(c=1.68g/100ml;メタノール)。
b)(+)−(2−クロロフェニル)−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル
(+)−(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル(−)−カンファースルホン酸塩200gとジクロロメタン800mlとからできている懸濁液に、炭酸水素ナトリウム溶液800mlを添加する。攪拌後、有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。(+)−(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステルが、ジクロロメタン800ml中溶液として得られる。攪拌後、有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去する。
(+)−(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステルが無色油の形態で得られる。
c)(+)−(2−クロロフェニル)(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)酢酸メチルエステル酢酸水素塩
先行実施例で得られた残渣を氷冷アセトン500ml中に溶解し、この溶液に濃縮硫酸(93.64%;密度1.83)20.7mlを一滴ずつ添加する。結果として生じた沈殿物を濾過によって分離し、アセトン1000mlで洗浄し、真空乾燥機で50℃で乾燥する。このようにして掲題塩139gが白い結晶形態で得られる。融点:184℃;[α]20 D=+55.1°(c=1.891g/100ml;メタノール)。
Claims (13)
- (±)−[2−(2−チエニル)エチルアミノ]−(2−クロロフェニル)アセトニトリル及びその塩。
- (−)−[2−(2−チエニル)エチルアミノ]−(2−クロロフェニル)アセトニトリル及びその塩。
- (+)−[2−(2−チエニル)エチルアミノ]−(2−クロロフェニル)アセトニトリル及びその塩。
- (+)−[2−(2−チエニル)エチルアミノ]−(2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩。
- (−)−[2−(2−チエニル)エチルアミノ]−(2−クロロフェニル)アセトニトリル塩酸塩。
- 一般式(I):
(式中Xは、ハロゲン原子を意味する)の化合物の調製方法であって、
a)酸付加塩の形態にある一般式(II):
の化合物を、一般式(III):
(式中Mはアルカリ金属である)のシアン化物及び一般式(V):
(式中Xの意味はハロゲン原子である)のo−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させること;あるいは
b)前記一般式(V)(式中Xの意味はハロゲン原子である)のo−ハロゲノベンズアルデヒドを、まず最初に一般式(IV):
(式中Mはアルカリ金属を意味する)の亜硫酸水素と反応させ、ついで前記一般式(II)の化合物と反応させ、最後に前記一般式(III)(式中Mはアルカリ金属を意味する)のシアン化物とを反応させ、所望であれば、得られた前記一般式(I)の化合物を、その光学異性体に分割し、所望であれば、これらの塩から遊離させるか、あるいはこれらの塩に変換すること、
を特徴とする調製方法。 - 反応が溶媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 反応が水性媒質中、あるいは水と水混和性有機溶媒との混合物中において実施されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 水とエタノールの混合物を用いることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 反応が10℃〜100℃の温度において実施されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
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