NO325305B1 - Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse - Google Patents
Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO325305B1 NO325305B1 NO19995531A NO995531A NO325305B1 NO 325305 B1 NO325305 B1 NO 325305B1 NO 19995531 A NO19995531 A NO 19995531A NO 995531 A NO995531 A NO 995531A NO 325305 B1 NO325305 B1 NO 325305B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- chlorophenyl
- thienyl
- ethylamino
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical group ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 3
- -1 [2-(2-thienyl)ethylamino] (2-chlorophenyl)- Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Abstract
En fremgangsmåte for fremstilling av [2-(2-tienyl)etylaminol(2-halogenfenyl)acetonitriler av generell formel (I) ut fra 2-(2-tienyi)etylamin, alkalicyanid og o-halogenbenzaldehyd. Forbindelser av generell formel (I) er verdifulle mellomprodukter.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye mellomprodukter av generell formel (I) hvori X betegner halogenatom - og fremgangsmåte for deres fremstilling.
Det er kjent at metyl-(2-halogenfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetater og deres salter fordelaktig kan anvendes ved behandling, først og fremst takket være deres blodplate-aggregerings-inhiberende og antitrombotiske effekt.
En spesielt fordelaktig representant for disse forbindelser som faller inn under generell formel (VI) - hvori X betegner kloratom -, er det høyredreiende metyl(+)-[(S)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetat-hydrogensulfat] med det internasjonalt ikke-beskyttede navn (INN) clopidogrel (europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 099802).
Fremstilling av forbindelser av generell formel (VI)
i stor målestokk - hvori X betegner halogenatom - var tidligere mulig bare via de sterkt tåredannende og slimhinneirriterende a-halogenfenyleddiksyrederivater som er vanskelige å håndtere under prosessen og som er ugunstige ut fra et helse- og miljøsynspunkt (europeiske patentsøknader, publikasjoner nr. 099802, 0420706, 0466569). Enn videre er utbytter ved de kjente metoder relativt dårlige. Foreliggende mål var å eliminere anvendelse av de ovenfor angitte ubehagelige mellomprodukter (slik som f.eks. a-brom-(2-klorfenyl)eddiksyre og dens metylester) og vesentlig å øke utbyttet av forbindelsene av generell formel (VI) i syntesen.
Da hvert mellomprodukt i syntesen ifølge foreliggende oppfinnelse er kiralt, er ved fremstilling av et optisk aktivt sluttprodukt, slik som f.eks. clopidogrel, muligheten åpen for å anvende - fra første trinn av - optisk aktive forbindelser som mellomprodukter. Den økonomiske fordel ved metoden er blant annet unngåelse av fremstilling av en uønsket isomer.
Det er funnet at ved fremstilling av forbindelsene av generell formel (VI) ved ruten vist i reaksjonsskjerna 1, kan anvendelse av de ubehagelige mellomprodukter unngås, og i til-legg er utbyttet ved syntesen meget høyere. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er den første seksjon av reaksjonsskjerna 1. De optisk aktive forbindelser av generell formel (I) frem-stilles ved oppløsning av det egnede racemat.
Ifølge oppfinnelsen omsettes
a) forbindelsen av formel (II) i form av et syreaddisjonssalt av dette med et cyanid av generell formel (III) -
hvori M betegner alkalimetall - og med et o-halogenbenzaldehyd av generell formel (V) - hvori X betegner halogen; eller
b) o-halogenbenzaldehydet av generell formel (V) - hvori X betegner halogen - omsettes med hydrogensulfittet av
generell formel (IV) - hvori M betegner alkalimetall -, deretter med forbindelsen av formel (II), og sluttelig med et cyanid av generell formel (III) - hvori M betegner alkalimetall -, og om ønsket, oppløses den resulterende forbindelse av generell formel (I) - hvori X betegner halogenatom - i dens optiske isomerer, og om ønsket, frigis fra dens salter eller omdannes til dens salt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, utføres fortrinnsvis i nærvær av løsningsmidler, og foretrukne løsnings-midler er vann eller blandinger av vann og et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, og mest fordelaktig anvendes en blanding av.vann og etanol. Egnet temperaturområde for fremgangsmåten er 10 °C - 100 °C, fortrinnsvis 20 °C - 60 °C. Reagensene anvendes fortrinnsvis i ekvimolare forhold.
Syntese av tienylaminet av formel (II) er bl.a. beskrevet i fransk patentsøknad, publikasjon nr. 2608607. Forbindelser av generell formel (III), (IV) og (V) kan erholdes kommersielt.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen er illustrert ved de etterfølgende eksempler uten å begrense oppfinnelsens ramme til eksemplene.
Eksempel 1
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril
104 g (1 mol) natriumbisulfitt ble oppløst i en blanding av 900 ml vann og 250 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt 140,6 g (1 mol) o-klorbenzaldehyd. Etter noen få minutter utfeltes aldehydbisulfittadduktet i form av hvite krystaller mens temperaturen steg til 40 °C. Etter 1 times omrøring ble 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienyl)etylamin tilsatt til
reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved 50 °C i 2 timer. Under dette tidsrom ble det krystallinske aldehyd-bisulfitt omdannet til et oljeaktig materiale. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 49 g (1 mol) natriumcyanid i 100 ml vann ble tilsatt. Under tilsetningen steg temperaturen på reaksjonsblandingen til 40 °C. Blandingen ble deretter omrørt ved 60 °C inntil reaksjonen var fullført
(1 time). Den oljeaktige, organiske fase ble deretter ekstrahert med 400 ml 1,2-dikloretan, ble vasket cyanidfri med 2 x 200 ml vann, spor av 2-(2-tienyl)etylamin ble fjernet ved behandling med 100 ml 3% saltsyreløsning. Dikloretanfasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Den gjenværende hurtigkrystalliserende olje var produktet. Vekt: 260 g (94%), smp.: 40-41 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 2
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril
9,8 g (0,2 mol) natriumcyanid ble oppløst i 70 mi vann, og til løsningen ble det først tilsatt 32,8 g (0,2 mol) 2-(2-tienyl)etylaminhydroklorid, deretter ble i løpet av noen få minutter en løsning av 28,2 g (0,2 mol) o-klorbenzaldéhyd i 30 ml etanol tilsatt. Under tilsetningen steg temperaturen på blandingen til 45 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 60 °C i 2 timer, ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 50 ml vann. Det resulterende, oljeaktige produkt ble ekstrahert med 100 ml 1,2-dikloretan, den organiske fase ble vasket cyanidfri med 2 x 50 ml vann, spor av 2-(2-tienyl)-etylamin ble fjernet ved behandling med 20 ml 3% saltsyre-løsning. Den gjenværende hurtigkrystalliserende olje var produktet. Vekt: 52 g (94%), smp.: 40-41 °C. Produktet ble identifisert som angitt i eksempel 1. Kvaliteten av produktet var identisk med den til produktet fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril- hydroklorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetonitril , fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, ble oppløst i 600 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt
600 ml 10% vandig saltsyreløsning. I løpet av få minutter utfeltes hvite krystaller som ble oppsamlet, vasket med 60 ml 1:1 blanding av 10% saltsyre og etanol, deretter med aceton, og de ble deretter tørket. Vekt: 305 g (97,4%), smp.: 153-154 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 4
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril- hydrobromid
13,8 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetonitril , fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, ble oppløst i 30 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt 40 ml 20% vandig hydrogenbromidløsning. Produktet som utfeltes i løpet av noen få minutter, ble oppsamlet, vasket med etylacetat og ble deretter tørket. Vekt: 14 g (78,2%), smp.: 144-
145 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 5
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydroklorid
I 1 200 ml metylacetat ble det innført 204 g
(5,6 mol) hydrogenkloridgass ved 15-25 °C, og til løsningen ble det tilsatt 221,4 g (0,8 mol) av [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetonitrilet av formel (I), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og 48 ml (1,2 mol) metanol, og blandingen ble omrørt ved 20-25 °C i 6 timer. I løpet av reaksjonsforløpet utfeltes først hydrokloridet av utgangs-"nitrilet", deretter
gradvis hydrokloridet av det resulterende "syreamid" i form av hvite krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med metylacetat og tørket. Vekt: 249 g (94%), smp.: 231-232 °C.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 6
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydroklorid
I 700 ml etylacetat ved 0-10 °C ble det innført
109,8 g (3 mol) hydrogenkloridgass, og til løsningen ble det tilsatt 83 g (0,3 mol) av [2-(2-tienyl)etylamino] (2-klorfenyl)-
acetonitrilet av formel (I), fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, og 15 ml (0,37 mol) metanol, og blandingen ble langsomt oppvarmet til 45-50 °C i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 45-50 °C i 4 timer, det krystallinske produkt ble filtrert fra ved romtemperatur, ble vasket med etylacetat og tørket. Vekt: 90,4 g (91%), smp.: 231-232 °C. Kvaliteten av produktet var identisk med den til produktet fra eksempel 5.
Eksempel 7
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
24,8 g (0,075 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetamid-hydroklorid, fremstilt i henhold til eksempel 5 eller 6, ble blandet med 170 ml vann, hvorpå 30 ml 10% natrium-hydroksidløsning og 170 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt under svak avkjøling. Fasene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble fordampet i vakuum. Residuum: 22 g hurtigkrystalliserende olje. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 80 ml isopropylacetat under dannelse av 19,5 g av den krystallinske base av formel (VII). Utbytte: 88,2%, smp.: 90-92 °C.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum bg ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 8
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydrobromid
14,7 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble opp-løst i 150 ml aceton. Til løsningen ble det tilsatt 4 ml 60% vandig hydrogenbromidløsning, og de utfelte, hvite krystaller ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 9
Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydroklorid
21,5 ml (0,4 mol) 100% svovelsyre ble oppløst under avkjøling i 100 ml metanol, løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1/2 time og ble deretter avkjølt til
romtemperatur, og til denne ble det tilsatt 33,1 g (0,1 mol)
[2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid-hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 10 timer. Metanol ble deretter destillert fra i vakuum, og til residuet ble det tilsatt 150 ml 1,2-dikloretan og 150 ml vann, blandingen ble ristet godt, og de to faser ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, de kombinerte, organiske lag ble vasket med 80 ml 5% natriumhydroksidløsning, deretter med.100 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Vekt av residuum: 28,5 g. Det oljeaktige produkt som er basen av formel (VIII), ble oppløst i 50 ml isopropylacetat, 7,3 ml (0,087 mol) konsentrert saltsyreløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med 2 x 10 ml isopropylacetat og tørket. Vekt: 28,4 g (82%), smp.: 177-178 °C (litteratursmeltepunkt 175 °C) .
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum, ^-NMR- og MS-undersøkeIse og smeltepunktsbestemmelse.
Eksempel 10
Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydroklorid
I 150 ml metanol ble det oppløst 8,5 ml (0,15 mol)
96% svovelsyre under avkjøling, og løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1/2 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 20 g (0,0678 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid, som faller inn under generell formel (VII) og fremstilt som beskrevet i eksempel 7, tilsatt til løsningen, blandingen ble anbrakt i en lukket apparatur (autoklav) og omrørt ved 130 °C i 5 timer mens det indre trykk økte til 13 bar. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur (gjenværende trykk 1-2 bar), metanolen ble destillert fra i vakuum, og til residuet ble det tilsatt 100 ml isopropylacetat og 100 ml vann, og pH på blandingen ble justert til 7,5 ved dråpevis tilsetning av ca. 60 ml 10% natriumhydroksidløs-ning under avkjøling og under omrøring mens temperaturen på blandingen ble holdt ved romtemperatur. Fasene ble separert, den organiske fase ble omrørt med 60 ml 3% vandig maleinsyre-
løsning ved 40-50 °C i 10 minutter, og de to faser ble deretter separert. Etter reekstrahering av den vandige maleinsyreløsning med 30 ml isopropylacetat ble de organiske lag kombinert, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til halv-parten av volumet. Ved tilsetning av 5 ml konsentrert saltsyre-løsning utfeltes produktet som en olje som krystalliserte i løpet av noen få minutter. Den ble avkjølt til 0-(+5) °C, og etter 2 timer ble krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde isopropylacetat og tørket. Vekt: 19,4 g (82,5%), smp.: 177-178 °C. Kvaliteten av produktet var identisk med den til materialet erholdt i eksempel 9.
Eksempel 11
Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydrobromid
Prosedyren som beskrevet i eksempel 9, ble fulgt, det resulterende metyl-[2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetat ble oppløst i 50 ml isopropylacetat, til løsningen ble det tilsatt 8 ml 62% vandig hydrogenbromidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under dette tidsrom krystalliserte produktet. Krystallene ble oppsamlet, ble vaskét med 2 x 10 ml isopropylacetat og tørket. Vekt: 32,5 g (83%), smp.: 164-165 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 12
Metyl-( 2- klorfenyl)( 6, 7- dihydro- 4H- tieho[ 3, 2- c] pyridin- 5-yl) acetat- hydrokloridhydrat
Til 28,4 g (0,082 mol) metyl-[2-(2-tienyl)etylamino] (2-klorfenyl)acetat-hydroklorid, fremstilt i henhold til eksempel 9 eller 10, ble det tilsatt 50 ml 1,2-dikloretan og en løsning av 7,5 g (0,09 mol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml vann. Blandingen ble grundig omrørt, fasene ble separert, den vandige fase ble vasket med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende 25 g materiale (acetatbase) ble oppløst i 90 ml maursyre, til løsningen ble det tilsatt 4 g (0,13 mol) paraformaldehyd, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 20 minutter. Hovedmengden av maursyren ble deretter destillert fra i vakuum, residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 100 ml 1,2-dikloretan, fasene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert igjen med 30 ml 1,2-dikloretan, den kombinerte, organiske fase ble ristet godt med 100 ml 5% natriumhydrogenkarbonatløsning, fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 45 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 6,5 ml (0,077 mol) konsentrert saltsyre ved 5-10 °C under avkjøling. Produktet krystalliserte langsomt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-10 °C, krystallene ble deretter filtrert fra, ble vasket med 2 x 10 ml aceton og tørket. Vekt: 26,7 g (teoretisk: 30,8 g). Utbytte: 86,6%, smp.: 138-140 °C (litteratursmeltepunkt: 130-140 °C) .
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum, ^-NMR-undersøkelse og smeltepunktsbestemmelse.
Eksempel 13
Venstredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril - hydroklor id 10 g (0,036 mol) .racemisk [2-(2-tienyl)etylamino] .(2-klorfenyl)acetonitril (I) ble oppløst i 15 ml aceton, til løsningen ble det tilsatt 10 g (0,043 mol) (IR)-(-)-kamfér-10-sulfonsyre og 0,5 ml (0,013 mol) maursyre, blandingen ble oppvarmet til 50-55 °C og ble deretter etter 1-2 minutter avkjølt til romtemperatur. Saltet dannet mellom den høyredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og (IR)-(-)-kamfer-10-sulfon-syre, utfeltes således gradvis i en optisk svakt forurenset form. Krystallene ble separert ved filtrering. Til modervæsken ble det tilsatt 7 ml metylacetat inneholdende 10% hydrogen-klorid, eller den beregnede mengde av tørr hydrogenkloridgass ble innført, det krystallinske bunnfall ble filtrert fra, 'ble vasket med aceton og tørket. Vekt: 2,5 g, [a]<22>D = -43 ° (c = 1, metanol). Utbytte: 43%, beregnet på det venstredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet.
Etter omkrystallisering fra etanol: [a] <22>D = -48 ° (c = 1, metanol). Smp.: 151-152 °C (dekomponering). Optisk renhet
> 98% (bestemt ved HPLC-undersøkelse).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 14
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril-hydroklorid
Prosedyren beskrevet i foregående eksempel, ble fulgt, men som oppløsende syre ble (IS)-(+)-kamfer-10-sulfon-syre anvendt. Produkt: vekt 2,5 g, [a] <22>D = +43 ° (c = 1, metanol). Utbytte: 43%, beregnet på det høyredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet. Etter omkrystallisering fra etanol: [a]<22>D = +48 <0> (c = 1, metanol). Smp.: 151-152 °C (dekomponering). Optisk renhet > 98% (bestemt ved HPLC-undersøkelse).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 15
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
11,8 g (0,037 mol) av venstredreiende [2-(2-tienyl)-etylamino](2-klorfenyl)acetonitril-hydroklorid ble suspendert i 100 ml metylacetat, og 9,6 g tørr hydrogenkloridgass ble inn-ført ved romtemperatur. Etter dette ble 3,6 g (0,113 mol) metanol tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført, tilnærmet 6 timer. Det utfelte, krystallinske materiale, hydrokloridsaltet av produktet, ble deretter filtrert fra, ble suspendert i vann, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat under omrøring. Det utfelte, hvite, krystallinske, urene produkt ble filtrert fra, ble tørket og omkrystallisert fra etanol.
Vekt: 5 g, [a]<22>D = +63 ° (c = 1, metanol). Smp.: 122-124 °C. Utbytte: 46%. Optisk renhet 97%.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 16
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
38 g (0,129 mol) racemisk [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetamid ble oppløst ved 50 °C i 380 ml isopropanol inneholdende 0-0,4%, fortrinnsvis 0,2% vann, og til denne løs-ning ble det tilsatt en 50 °C løsning av 10,6 g (0,071 mol) L(+)-vinsyre i 230 ml isopropanol, inneholdende 0-0,4%, fortrinnsvis 0,2% vann. Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Et tykt, hvitt bunnfall ble dannet. Til blandingen ble det tilsatt 3,4 ml (0,09 mol) maursyre, og omrøringen ble fortsatt ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 1 time, og den faste fase ble filtrert fra. Det utfelte materiale var saltet dannet mellom den venstredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og L(+)-vinsyre, i en optisk svakt forurenset form. Vekt: 30 g. Smp.: 167-169 °C, etter krystallisering fra etanol. Modervæsken ble fordampet i vakuum. Residuet (29 g) ble tatt opp i 200 ml vann og 200 ml 1,2-dikloretan og ble nøytralisert under omrøring med 16 g (0,19 mol) natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert, det vandige lag ble vasket med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble ekstrahert med 50 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Vekt: 18 g. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 70 ml etanol, ble vasket med en liten mengde etanol og tørket. Vekt: 12,6 g. Smp.: 122-124 °C, [a]<22>D =
+69 ° (c = 1, metanol). Utbytte: 66,3% beregnet på det høyre-dreiende enantiomer innhold, av utgangsmaterialet.. Optisk renhet: 99-100%, vanligvis høyere enn 98% (bestemt ved HPLC).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Ved konsentrering av filtratet kan 4 g racemisk ut-gangsmateriale gjenvinnes.
Eksempel 17
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
76 g (0,257 mol) racemisk [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorf enyl) acetamid ble oppløst ved 50 °C i 1 200 ml isopropanol inneholdende 0,2% vann, og til denne løsning ble det tilsatt 21,2 g (0,141 mol) L{+)-vinsyre og 8,3 g (0,18 mol) maursyre. Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time mens en tykk, hvit utfelling ble dannet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur i løpet av en periode på 1 time, ble omrørt i ytterligere 2 timer, og den faste fase ble filtrert fra.
Det utfelte materiale var saltet dannet mellom den venstredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og L(+)-vinsyre og var i en optisk svakt forurenset form. Vekt: 57 g. Smp.: 167-169 °C etter krystallisering fra etanol.
Etter filtrering av det førstnevnte, faste materiale ble 5,2 g (0,141 mol) saltsyregass innført i filtratet for å utfelle hydrokloridet av produktet. Det dannede, hvite, krystalliserte materiale ble filtrert ut og tørket. Vekt: 41,7 g.
Det erholdte optisk svakt forurensede salt ble tatt opp i 100 ml etanol, og 5,3 g (0,13 mol) natriumhydroksid opp-løst i 70.ml etanol ble tilsatt gradvis for å frigi den frie base. Det dannede produkt inneholdende noe natriumklorid, ble filtrert fra og vasket med destillert vann. Etter tørking var vekten 27,7 g, 73% av det høyredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet. Smp.: 122-124 °C, [<x]<22>D = +69 ° (c = 1, metanol).
Hvis det etanoliske filtrat fordampes i vakuum og det gjenværende tas opp i vann, gjenvinnes 9 g racemisk utgangs-materiale.
Eksempel 18
Høyredreiende metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat-hydroklorid
I 40 ml metanol under avkjøling ble det oppløst
11,5 ml (0,215 mol) 100% svovelsyre, løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, etter avkjøling til romtemperatur ble 12,4 g (0,042 mol) høyredreiende [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6-7 timer til endt omsetning. Metanol ble destillert fra i vakuum, til residuet ble det tilsatt 75 ml 1,2-dikloretan og 75 ml vann, blandingen ble ristet godt, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml 1,2-dikloretan, den forenede, organiske fase ble ekstrahert med 50 ml 5% natriumhydroksidløsning og deretter med 50 ml vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Det tørkede materiale ble filtrert fra, og 1,5 g (0,041 mol) tørr hydrogenkloridgass ble innført under avkjøling i løsningen. Det utfelte krystallinske produkt ble filtrert fra, ble vasket med 1,2-dikloretan og tørket. Vekt: 12,1 g,
smp.: 185-186 °C (dekomponering), [a] 22D = +107 °. Utbytte: 83%. Optisk renhet: generelt 99-100%.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og ^-NMR-undersøkelse.
Eksempel 19
Høyredreiende metyl- a-( 2- tienyletylamino)( 2- klorfenyl) acetat via oppløsningen av racematet a) 175 g av hydrokloridsaltet av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X betegner kloratom - ble opp-løst i en blanding av 0,75 1 diklormetan og 0,25 1 vann, og til løsningen ble det gradvis tilsatt 45 g natriumhydrogenkarbonat. Etter blanding ble den organiske fase fraskilt ved dekantering. Etter vanlig opparbeidelsesprosedyre ble aminoesteren erholdt som deretter ble oppløst i 850 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 87 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer, og det resulterende bunnfall ble fraskilt. Således ble 146,5 g kamfersulfonat erholdt, [<x]<22>D = +51,7 ° (c = 1, metanol). Kamfersulfonatet ble suspendert i . 700 ml aceton under oppvarming under tilbakeløpskjøling, og for å oppnå full oppløsning ble 300 ml trietyletylketon. tilsatt.. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og behandlet ved romtemperatur med 500 ml aceton og 300 ml metyletylketon. 95 g av (+)-kamfersulfonatet av det forventede produkt ble således erholdt, smp.: 95 °C, [a]<22>D = +82 ° (c = 1, metanol). b) 33,5 g av hydrokloridsaltet av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X betegner kloratom - og 14,6 g
(+)-vinsyre ble blandet i 500 ml isopropanol, ble oppvarmet til 50 °C og fikk deretter stå ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og krystallisert fire ganger fra isopropanol. (+)-tartratet av det ønskede høyredreiende produkt ble således erholdt, smp.: 105 °C. Spesifikk rotasjon av aminet:
[a]<20>D = +99,76 ° (c = 1, metanol).
Eksempel 20
Venstredreiende a-( 2- tienyletylamino)( 2- klorfenyl) eddiksyre-metylester via oppløsning av racematet
100 g av det racemiske hydroklorid av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X betegner kloratom - og 30 g natriumhydrogenkarbonat ble blandet i 500 ml diklormetan og 200 ml vann. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, og løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble oppløst i 800 ml aceton, og til denne løsning ble det tilsatt 53,3 g (-)-kamfer-10-sulfonsyre. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og suspendert i 300 ml aceton. Det uløselige, faste bunnfall ble krystallisert fra blandingen av 600 ml aceton og 160 ml metyletylketon under dannelse av 52,5 g av (-)-kamfersulfonatet av det ønskede produkt, smp.: 95 °C, [a]<22>D = -82 ° (c = 1, metanol).
Eksempel 21
(+)-( S)-( 2- klorfenyl)( 6, 7- dihydro- 4H- tieno[ 3, 2- c] pyridin- 5-yl) eddiksyre- metylester- hydrokloridsait 6 g (0,017 mol) høyredreiende metyl-[2-(2-tienyl)-etylamino] (2-klorfenyl)acetat-hydroklorid ble suspendert i 6,7 ml 38% vandig formalinløsning og ble oppvarmet til 60 °C under omrøring. Utgangsmaterialet ble oppløst ved 60 °C, den resulterende løsning ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter inntil fullførelse av reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml 1,2-dikloretan og 150 ml vann, og etter grundig risting ble fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, den forenede organiske fase ble ekstrahert med 100 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Det gjenværende 6 g materiale ble oppløst i 30 ml dietyleter, og under avkjøling av reaksjonsblandingen ble 0,6 g tørr hydrogenkloridgass innført i løsningen ved romtemperatur. Det utfelte, krystallinske materiale ble filtrert fra, ble vasket med eter og tørket. Vekt: 5,5 g. Smp.: 130-132 °C, [a] 22D = +60 °. Utbytte: 90,1%. Optisk renhet: 99% (ved HPLC-under-søkelse).
Eksempel 22
a) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester-(-)-kamfersulfonsyresalt
32 g (0,0994 mol) (2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble oppløst i 150 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 9,95 g
(0,0397 mol) venstredreiende 10-kamfersulfonsyremonohydrat. Den homogene reaksjonsblanding fikk stå ved romtemperatur. Etter 48 timer syntes noen få krystaller. Blandingen ble konsentrert ved fordampning til 50 ml og fikk stå ved romtemperatur i
24 timer. De resulterende krystaller ble filtrert fra, ble
vasket med aceton og tørket. De således erholdte krystaller ble igjen oppløst i en meget liten mengde (50 ml) varmt aceton, og etter avkjøling ble krystallene filtrert fra, vasket med aceton og tørket. Tittelforbindelsen ble således erholdt. Utbytte: 88%. Smp.: 165 °C. [a] <20>D = +24 ° (c = 1,68 g/100 ml, metanol).
b) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester
Til en suspensjon av 200 g (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno [3,2-c] pyridin-5-yl) eddiksyre-metylester-.(-) - kamfersulfonsyresalt og 800 ml diklormetan ble det tilsatt 800 ml natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, ble tørket på natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble erholdt som en løsning i 800 ml diklormetan. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
(+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble erholdt i form av fargeløs olje.
c) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin- 5-yl)eddiksyre-metylester-hydrogensulfatsalt
Residuet erholdt i foregående eksempel, ble oppløst i 500 ml iskaldt aceton, og til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 20,7 ml konsentrert svovelsyre (93,64%, densitet 1,83). Det resulterende bunnfall ble fraskilt ved filtrering, vasket med 1 000 ml aceton og ble tørket i en vakuumovn ved 50 °C.
139 g av tittelsaltet ble således erholdt i form av hvite krys-
taller. Smp.: 184 °C, [a]<20>D = +55,1 ° (c = 1,891 g/100 ml; metanol).
Claims (13)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har generell formel • (I) - hvori X betegner halogenatom - og deres optiske isomerer og salter.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er venstredreiende, optiske isomerer av forbindelser av generell formel (I) - hvori betydningen av X er den samme som definert i krav 1 - og deres salter.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er høyredreiende, optiske isomerer av forbindelser av generell formel (I) - hvori betydningen av X er den samme som definert i krav 1 - og deres salter.
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er (±)-[2-(2-tienyl) etylamino] (2-klorfenyl)acetonitril og dens salter.
5. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er (-)-[2-(2-tienyl) etylamino] (2-klorfenyl) acetonitril og dens salter.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er ( + )- [2- (2-tienyl) etylamino] (2-klorfenyl)acetonitril og dens salter.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er ( + ) - [2-(2-tienyl) etylamino](2-klorfenyl)acetonitril-hydrogenklorid.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (-)- [2-(2-tienyl) etylamino](2-klorfenyl)acetonitril-hydrogenklorid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel (I),
karakterisert ved at a) forbindelsen av generell formel (II)
i form av et syreaddisjonssalt derav omsettes med et cyanid av generell formel (III) - hvori betydningen av M er alkalimetall - og med et o-
halogenbenzaldehyd av generell formel (V) - hvori betydningen av X er halogenatom -, eller b) o-halogenbenzaldehydet av generell formel (V) - hvori betydningen av X er halogenatom - omsettes først med hydrogensulfitt av generell formel (IV)
MHSO. - hvori M betegner alkalimetall -, deretter med forbindelsen av generell formel (II),
og sluttelig med et cyanid av generell formel (III) - hvori M betegner alkalimetall -, og om ønsket, at de resulterende forbindelser av generell formel (I) oppløses i deres optiske isomerer, og om ønsket, frigis fra deres salter eller omdannes til deres salter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et løsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vandig medium, eller i en blanding av vann og et vannblandbart, organisk løsningsmiddel.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at en vann-etanolblanding anvéndes.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 10 °C og 100 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700886A HU225504B1 (en) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| PCT/HU1998/000046 WO1998051682A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | New intermediates and process for the preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995531D0 NO995531D0 (no) | 1999-11-12 |
| NO995531L NO995531L (no) | 1999-12-13 |
| NO325305B1 true NO325305B1 (no) | 2008-03-25 |
Family
ID=89995121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995531A NO325305B1 (no) | 1997-05-13 | 1999-11-12 | Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6215005B1 (no) |
| EP (1) | EP0981525B1 (no) |
| JP (1) | JP4279903B2 (no) |
| AT (1) | ATE258551T1 (no) |
| AU (1) | AU7444698A (no) |
| BR (1) | BR9809113B1 (no) |
| CA (1) | CA2288637C (no) |
| DE (1) | DE69821347T2 (no) |
| DK (1) | DK0981525T3 (no) |
| ES (1) | ES2213900T3 (no) |
| HU (1) | HU225504B1 (no) |
| NO (1) | NO325305B1 (no) |
| PT (1) | PT981525E (no) |
| WO (1) | WO1998051682A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| US20040250673A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Salerno Paul Michael | Ergonomic pedal board |
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| EP1902058A2 (en) | 2005-07-12 | 2008-03-26 | RPG Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| KR20090013794A (ko) * | 2006-04-27 | 2009-02-05 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508455A1 (fr) | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines |
| FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2614619B1 (fr) | 1987-04-29 | 1989-09-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| CA2265886A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2-substituted ethyl-2-amines |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700886A patent/HU225504B1/hu unknown
-
1998
- 1998-05-11 EP EP98921668A patent/EP0981525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 AU AU74446/98A patent/AU7444698A/en not_active Abandoned
- 1998-05-11 JP JP54895498A patent/JP4279903B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 DK DK98921668T patent/DK0981525T3/da active
- 1998-05-11 US US09/423,548 patent/US6215005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 AT AT98921668T patent/ATE258551T1/de active
- 1998-05-11 DE DE69821347T patent/DE69821347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000046 patent/WO1998051682A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 CA CA002288637A patent/CA2288637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 BR BRPI9809113-1A patent/BR9809113B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 PT PT98921668T patent/PT981525E/pt unknown
- 1998-05-11 ES ES98921668T patent/ES2213900T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-12 NO NO19995531A patent/NO325305B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9700886A2 (hu) | 1999-09-28 |
| NO995531D0 (no) | 1999-11-12 |
| BR9809113A (pt) | 2000-08-01 |
| AU7444698A (en) | 1998-12-08 |
| US6215005B1 (en) | 2001-04-10 |
| NO995531L (no) | 1999-12-13 |
| DE69821347D1 (de) | 2004-03-04 |
| EP0981525B1 (en) | 2004-01-28 |
| PT981525E (pt) | 2004-05-31 |
| ES2213900T3 (es) | 2004-09-01 |
| HU225504B1 (en) | 2007-01-29 |
| DE69821347T2 (de) | 2004-12-02 |
| WO1998051682A1 (en) | 1998-11-19 |
| JP2001525817A (ja) | 2001-12-11 |
| BR9809113B1 (pt) | 2010-03-09 |
| EP0981525A1 (en) | 2000-03-01 |
| CA2288637C (en) | 2005-11-15 |
| DK0981525T3 (da) | 2004-05-10 |
| CA2288637A1 (en) | 1998-11-19 |
| ATE258551T1 (de) | 2004-02-15 |
| JP4279903B2 (ja) | 2009-06-17 |
| HU9700886D0 (en) | 1997-07-28 |
| HUP9700886A3 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325419B1 (no) | Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans | |
| NO324039B1 (no) | Nye mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling derav | |
| NO325305B1 (no) | Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |