ES2213900T3 - (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

(2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion.

Info

Publication number
ES2213900T3
ES2213900T3 ES98921668T ES98921668T ES2213900T3 ES 2213900 T3 ES2213900 T3 ES 2213900T3 ES 98921668 T ES98921668 T ES 98921668T ES 98921668 T ES98921668 T ES 98921668T ES 2213900 T3 ES2213900 T3 ES 2213900T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
general formula
chlorophenyl
thienyl
ethylamino
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98921668T
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Heymes
Bertrand Castro
Maria Bakonyi
Marianna Csatarine Nagy
Leventene Molnar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2213900T3 publication Critical patent/ES2213900T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

3Se presenta un proceso par la preparación de 2-[(2-tienil)-etilamino]-2(2-halogenofenil)-acetonitrilos de la fórmula general (I) comenzando a partir de 2-(2-etilamino)-etil-amino, alcalicianuro y o-halogeno-benzaldehído. Los compuestos de la fórmula general (I) son productos intermedios de gran valor.

Description

(2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a los nuevos intermediarios de fórmula general (I), en la que X representa un átomo de halógeno, y al procedimiento para su preparación. (Para las fórmulas generales, ver hojas 1/2). Se conoce que los metil (2-halogenofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acetatos y sus sales pueden utilizarse ventajosamente en el tratamiento, en primer lugar debido a sus efectos de agregación-inhibición de plaquetas y antitrombóticos.
Un representante especialmente favorable de estos compuestos, bajo la fórmula general (VI), en la que X significa átomo de cloro, es el hidrogenosulfato dextrorrotatorio de metil(+)-[(S)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acetato], con la denominación común internacional (DCI) clopidogrel (solicitud de patente europea publicación nº 099802).
La preparación a gran escala de compuestos de fórmula general (VI), en la que X significa átomo de halógeno, anteriormente era viable sólo a través de los derivados del ácido \alpha-halogenofenilacético, los cuales son fuertes irritantes de las membranas lacrimales y mucosas, y resultan difíciles de manipular durante la tecnología y son desfavorables desde el punto de vista de la salud y el medio ambiente (solicitudes de patente europea, publicaciones nº 099802, nº 0420706, nº 0466569). Además, los rendimientos de los métodos conocidos son más bien pobres.
El objetivo era eliminar la utilización de los desagradables intermediarios anteriores (tal como, por ejemplo, el ácido \alpha-bromo-(2-clorofenil)acético y su metil éster) y potenciar sustancialmente el rendimiento de compuestos de fórmula general (VI) en la síntesis.
Debido a que en la síntesis según la presente invención cada intermediario es quiral, en la preparación de un producto final ópticamente activo, como por ejemplo clopidogrel, existe la posibilidad de utilizar, desde la primera etapa en adelante, compuestos ópticamente activos como intermediarios. El beneficio económico del método es, entre otros, que se evita la preparación de un isómero no deseado.
Se ha descubierto que durante la preparación de compuestos de fórmula general (VI) mediante la ruta que se muestra en el esquema I, puede evitarse la utilización de los intermediarios desagradables, y además, el rendimiento de la síntesis es mucho mayor. El objeto de la presente invención es la primera sección del esquema de reacción 1. Los compuestos ópticamente activos de fórmula general (I) se preparan mediante resolución del racemato apropiado.
De acuerdo con la presente invención,
a) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) en forma de una sal de adición de ácido del mismo con un cianuro de fórmula general (III), en la que M representa un metal alcalino, y con un o-halogenobenzaldehído de fórmula general (V), en la que X significa halógeno, ó
b) se hace reaccionar el o-halogenobenzaldehído de fórmula general (V), en la que X representa un halógeno, con el hidrogenosulfito de fórmula general (IV), en la que M significa metal alcalino, posteriormente con el compuesto de fórmula (II), y finalmente con un cianuro de fórmula general (III), en la que M representa un metal alcalino, y si se desea, el compuesto resultante de fórmula general (I), en la que X significa átomo de halógeno, se resuelve en sus isómeros ópticos, y si se desea, se libera de sus sales o se transforma en su sal.
El procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente en presencia de disolventes, preferentemente agua, o mezclas de agua y un disolvente miscible en agua, por ejemplo, un alcohol, con la mayor preferencia una mezcla de agua y etanol. Un intervalo de temperaturas adecuado para el procedimiento es 10ºC- 100ºC, preferentemente 20ºC-60ºC. Los reactivos se aplican preferentemente en proporciones equimolares.
La síntesis de la tienilamina de fórmula (II) se encuentra descrita en la solicitud de publicación de patente francesa nº 2608607, entre otras. Pueden adquirirse compuestos de fórmulas generales (III), (IV) y (V).
Los siguientes ejemplos ilustran detalles adicionales de la invención, sin limitar el ámbito de la invención a los ejemplos.
Ejemplo 1 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 104 g (1 mol) de bisulfito sódico en la mezcla de 900 ml de agua y 250 ml de etanol, y se añadieron a la solución, 140,6 g (1 mol) de o-clorobenzaldehído. Tras unos cuantos minutos, el compuesto aldehído bisulfito precipita en forma de cristales blancos, mientras que la temperatura se incrementa hasta 40ºC. Tras 1 hora de agitación, se añadieron 127,2 g (1 mol) de 2-(2-tienil)etilamina a la mezcla de reacción, mezclando a continuación a 50ºC durante 2 horas. Durante este tiempo, el aldehído bisulfito cristalino se transforma en un material aceitoso. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió la solución de 49 g (1 mol) de cianuro sódico en 100 ml de agua. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó hasta 40ºC. A continuación, la mezcla se agitó a 60ºC hasta completar la reacción (1 hora). A continuación, se extrajo la fase orgánica aceitosa con 400 ml de 1,2-dicloroetano, se lavó hasta que estuvo libre de cianuro con 2x200 ml de agua, se eliminaron las trazas de 2-(2-tienil)etilamina mediante tratamiento con 100 ml de solución de ácido hidroclórico al 3%. La fase dicloroetano se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en el vacío. El producto es el aceite residual de rápida cristalización. Peso: 260 g (94%), p.f.: 40-41ºC. Se identificó el producto mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 2 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 9,8 g (0,2 moles) de cianuro sódico en 70 ml de agua, y se añadieron a la solución en primer lugar 32,8 g (0,2 moles) de hidrocloruro de 2-(2-tienil)etilamina, y a continuación, tras unos cuantos minutos, la solución de 28,2 g (0,2 moles) de o-clorobenzaldehído en 30 ml de etanol. Durante la adición, la temperatura de la mezcla se incrementó hasta 45ºC. A continuación, la mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 2 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. El producto aceitoso resultante se extrajo con 100 ml de 1,2-dicloroetano, se lavó la fase orgánica hasta que estuvo libre de cianuro con 2x50 ml de agua, y las trazas de 2-(2-tienil)etilamina se eliminaron por tratamiento con 20 ml de solución de ácido hidroclórico al 3%. El producto es el aceite residual de rápida cristalización. Peso: 52 g (94%), p.f.: 40-41ºC. El producto se identificó como se describe en el Ejemplo 1. La calidad del producto es igual a la del producto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofeni)acetonitrilo
Se añadieron 276,7 g (1 mol) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetonitrilo, preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 ó 2, disueltos en 600 ml de etanol, a una solución de 600 ml de solución acuosa de ácido hidroclórico al 10%. En pocos minutos precipitaron cristales blancos, se recogieron, se lavaron con 60 ml de mezcla 1:1 de ácido hidroclórico al 10% y etanol, a continuación con acetona, y se secaron. Peso: 305 g (97,4%), p.f.: 153-154ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 4 Hidrobromuro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo
Se añadieron 13,8 g (0,05 moles) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetonitrilo, preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 ó 2, disueltos en 30 ml de etanol, a 40 ml de solución acuosa de hidrogenobromuro al 20%. Se recogió el producto que precipitaba en unos pocos minutos, se lavó con etil acetato y a continuación se secó. Peso: 14 g (78,2%), p.f.: 144-145ºC. Se identificó el producto mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida
Se introdujeron en 1200 ml de metil acetato, 204 g (5,6 moles) de cloruro de hidrógeno gas a 15-25ºC, y a esta solución, se añadieron 221,4 g (0,8 moles) de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo de fórmula (I), preparados según se describe en el Ejemplo 1, y 48 ml (1,2 moles) de metanol, y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante 6 horas. Durante el curso de la reacción, primero el hidrocloruro del "nitrilo" inicial, y a continuación gradualmente el hidrocloruro de la "amida ácida" resultante, precipitaron, en forma de cristales blancos. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con metil acetato y se secaron. Peso: 249 g (94%), p.f.: 231-232ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida
Se introdujeron en 700 ml de etil acetato a 0-10ºC, 109,8 g (3 moles) de cloruro de hidrógeno gas, y a esta solución, se añadieron 83 g (0,3 moles) del [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo de fórmula (I), preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 ó 2, y 15 ml (0,37 moles) de metanol, y la mezcla se calentó suavemente, durante un periodo de 20 minutos, hasta 45-50ºC. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 45-50ºC durante 4 horas, se retiró el producto cristalino por filtración a temperatura ambiente, se lavó con etil acetato y se secó. Peso: 90,4 g (91%), o.p.: 231-232ºC. La calidad del producto era igual a la del producto del Ejemplo 5.
Ejemplo 7 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida
Se mezclaron 24,8 g (0,075 moles) de hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetamida, preparados de acuerdo con el Ejemplo 5 ó 6, con 170 ml de agua, a continuación bajo enfriamiento suave, se añadieron 30 ml de solución de hidróxido sódico al 10% y 170 ml de 1,2-dicloroetano. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con 2x20 ml de 1,2-dicloroetano, se evaporó la capa orgánica combinada en el vacío. Residuo: 22 g, aceite de cristalización rápida. El producto crudo se recristalizó a partir de 80 ml de acetato de isopropilo, proporcionando 19,5 g de la base cristalina de fórmula (VII). Rendimiento: 88,2%, p.f.: 90-92ºC.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 8 Hidrobromuro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida
Se disolvieron 14,7 g (0,05 moles) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetamida, preparados según se describe en el Ejemplo 7, en 150 ml de acetona. A la solución se le añadieron 4 ml de solución acuosa de bromuro de hidrógeno al 60%, y se recogieron por filtración los cristales blancos precipitados, se lavaron con acetona y se secaron.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de metil[2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato
Se disolvieron 21,5 ml (0,4 moles) de ácido sulfúrico al 100%, bajo enfriamiento en 100 ml de metanol, se calentó la solución bajo reflujo durante media hora, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadieron 33,1 g (0,1 moles) de hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida, preparado según se describe en el Ejemplo 5, y la mezcla se calentó bajo condiciones de reflujo durante 10 horas. A continuación, se retiró el metanol por destilación al vacío, y al residuo se añadieron 150 ml de 1,2-dicloroetano y 150 ml de agua, se agitaron bien, y se separaron las dos fases. La capa acuosa se extrajo con 2x30 ml de 1,2-dicloroetano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de solución de hidróxido sódico al 5%, a continuación con 100 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron en el vacío. Peso del residuo: 28,5 g. El producto aceitoso, el cual es la base de la fórmula (VIII), se disolvió en 50 ml de acetato de isopropilo, se añadieron 7,3 ml (0,087 moles) de solución concentrada de ácido hidroclórico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto precipitado se recogió, se lavó con 2x10 ml de acetato de isopropilo y se secó. Peso: 28,4 g (82%), p.f.: 177-178ºC (lit. 175ºC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, estudio ^{1}H-NMR y determinación del p.f.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de metil[2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato
Se disolvieron en 150 ml de metanol, 8,5 ml (0,15 moles) de ácido sulfúrico al 96% bajo enfriamiento, y a continuación la solución se calentó bajo condiciones de reflujo durante media hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron a la solución 20 g (0,0678 moles) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetamida, bajo la fórmula general (VII) y preparados según el Ejemplo 7, se introdujo la mezcla en un aparato cerrado (autoclave) y se agitó dentro del mismo a 130ºC durante 5 horas mientras se elevaba la presión interna hasta 13 barios. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (presión remanente 1-2 barios), se eliminó el metanol por destilación al vacío, y al residuo se añadieron 100 ml de acetato de isopropilo y 100 ml de agua y el pH de la mezcla de ajustó a 7,5 mediante la adición gota a gota de \sim60 ml de solución de hidróxido sódico al 10%, bajo enfriamiento y agitación, mientras se mantenía la mezcla a temperatura ambiente. Se separaron las fases, la fase orgánica se agitó con 60 ml de solución acuosa de ácido maleico al 3% a 40-50ºC durante 10 minutos, y a continuación se separaron las fases. Tras re-extraer la solución acuosa de ácido maleico con 30 ml de acetato de isopropilo, se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron hasta la mitad de volumen. Con la adición de 5 ml de solución concentrada de ácido hidroclórico, el producto precipitó en forma de aceite que cristalizaba en pocos minutos. Se enfrió a 0-(+5)ºC y tras 2 horas, se recogieron los cristales por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de acetato de isopropilo y se secaron. Peso: 19,4 g (82,5%), p.f.: 177-178ºC. La calidad del producto es igual a la del material obtenido en el Ejemplo 9.
Ejemplo 11 Hidrobromuro de metil[2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato
Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, se disolvió el metil[2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato resultante en 50 ml de acetato de isopropilo, se añadieron a la solución 8 ml de solución acuosa de hidrogenobromuro al 62%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este tiempo el producto cristalizó. Se recogieron los cristales, se lavaron con 2x10 ml de acetato de isopropilo y se secaron. Peso: 32,5 g (83%), p.f.: 164-165ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 12 Hidrocloruro hidrato de metil(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acetato
Se añadieron a 28,4 g (0,082 moles) de hidrocloruro de metil [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato, preparado de acuerdo con el Ejemplo 9 ó 10, 50 ml de 1,2-dicloroetano y la solución de 7,5 g (0,09 moles) de hidrogenocarbonato sódico en 100 ml de agua. La mezcla se agitó bien, se separaron las fases, se lavó la fase acuosa con 2x30 ml de 1,2-dicloroetano, se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente al vacío. El material residual de 25 g (base acetato) se disolvió en 90 ml de ácido fórmico, se añadió a la solución de 4 g (0,13 moles) de paraformaldehído y la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 minutos. A continuación, se eliminó la mayor parte del ácido fórmico por destilación al vacío, el residuo se disolvió en la mezcla de 100 ml de agua y 100 ml de 1,2-dicloroetano, se separaron las fases, se extrajo nuevamente la fase acuosa con 30 ml de 1,2-dicloroetano, se agitó bien la fase orgánica combinada con 100 ml de solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%, se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en el vacío. El residuo se disolvió en 45 ml de acetona y a la solución se le añadieron 6,5 ml (0,077 moles) de ácido hidroclórico concentrado a 5-10ºC, bajo enfriamiento. El producto cristalizó lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0-10ºC, a continuación se recogieron los cristales por filtración, se lavaron con 2x10 ml de acetona y se secaron. Peso: 26,7 g (teóricos: 30,8 g). Rendimiento: 86,6%, p.f.: 138-140ºC (p.f. en la literatura: 130-140ºC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, estudio ^{1}H-NMR y determinación del punto de fusión.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo levorrotatorio
Se disolvieron 10 g (0,036 moles) de [2-(2-tienil)etilamino](2- clorofenil)acetonitrilo racémico (I) en 15 ml de acetona, se añadió a la solución resultante 10 g (0,043 moles) de ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfónico y 0,5 ml (0,013 moles) de ácido fórmico, se calentó la mezcla a 50-55ºC, y a continuación, tras 1-2 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente. De esta manera precipitó gradualmente la sal formada entre el enantiómero dextrorrotatorio del material de partida y el ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfónico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Se separaron los cristales por filtración. Al licor madre se añadieron 7 ml de metil acetato que contenía cloruro de hidrógeno al 10%, o se introdujo una cantidad calculada de cloruro de hidrógeno gas seco, se recogió el precipitado cristalino, se lavó con acetona y se secó. Peso: 2,5 g, [\alpha]^{22}_{D} = -43º (c = 1, metanol). Rendimiento: 43%, calculado sobre el contenido en enantiómero levorrotatorio del material de partida.
Tras la recristalización a partir de etanol: [\alpha]^{22}_{D} = -48º (c = 1, metanol). P.f.: 151-152ºC (descomposición). Pureza óptica > 98% (determinada mediante análisis de HPLC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo dextrorrotatorio
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, pero se utilizó como ácido para la resolución el ácido (1S)-(+)-canfor-10-sulfónico. Producto: peso 2,5 g, [\alpha]^{22}_{D} = + 43º (c = 1, metanol). Rendimiento: 43%, calculado sobre el contenido en enantiómero dextrorrotatorio del material de partida. Tras la recristalización a partir de etanol: [\alpha]^{22}_{D} = +48º (c = 1, metanol). P.f.: 151-152ºC (descomposición). Pureza óptica > 98% (determinada mediante análisis de HPLC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 15 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria
Se suspendieron 11,8 g (0,037 moles) de hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetonitrilo levorrotatorio en 100 ml de metil acetato y 9,6 g de cloruro de hidrógeno gas seco a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 3,6 g (0,113 moles) de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción \approx6 horas. El material cristalino precipitado, la sal hidrocloruro del producto, se recogió a continuación por filtración, se suspendió en agua, se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico, bajo agitación. Se recogió el producto crudo cristalino blanco que había precipitado, se secó y se recristalizó a partir de etanol.
Peso 5 g, [\alpha]^{22}_{D} = +63º (c = 1, metanol). P.f.: 122-124ºC. Rendimiento: 46%. Pureza óptica: 97%.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 16 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria
Se disolvieron 38 g (0,129 moles) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetamida racémica a 50ºC en 380 ml de isopropanol que contenía 0-0,4%, ventajosamente 0,2%, de agua, y a esta solución se le añadió la solución a 50ºC de 10,6 g (0,071 moles) de ácido L(+)-tartárico en 230 ml de isopropanol, que contenía 0-0,4, ventajosamente 0,2%, de agua. La mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Se formó un precipitado espeso blanco. A la mezcla se añadieron 3,4 ml (0,09 moles) de ácido fórmico y se continuó agitando a 50ºC durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agitó durante una hora más y se recogió por filtración la fase sólida. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levorrotatorio del material de partida y el ácido L(+)-tartárico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Peso: 30 g. P.f.: 167-169ºC, tras recristalización a partir de etanol. Se evaporó en el vació el licor madre. El residuo (29 g) se introdujo en 200 ml de agua y 200 ml de 1,2-dicloroetano y se neutralizó bajo agitación con 16 g (0,19 moles) de hidrogenocarbonato sódico. Se separaron las fases, se lavó la capa acuosa con 2x30 ml de 1,2-dicloroetano, se extrajo la capa orgánica combinada con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en el vacío. Peso: 18 g. El producto crudo se recristalizó a partir de 70 ml de etanol, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó. Peso: 12,6 g. P.f.: 122-124ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +69º (c = 1, metanol). Rendimiento: 66,3%, calculado sobre la base de contenido en enantiómero dextrorrotatorio del material de partida. Pureza óptica: 99-100%, habitualmente mayor que 98% (determinado por HPLC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, y estudio ^{1}H-NMR.
Mediante concentración del filtrado, pueden recuperarse 4 gramos del material racémico de partida.
Ejemplo 17 [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria
Se disolvieron 76 g (0,0257 moles) de [2-(2-tienil)etilamino] (2-clorofenil)acetamida racémica a 50ºC en 1200 ml de isopropanol que contenía 0,2% de agua, y a esta solución se añadieron 21,2 g (0,141 moles) de ácido L(+)-tartárico y 8,3 g (0,18 moles) de ácido fórmico. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora, formando un precipitado espeso blanco. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, se agitó durante 2 horas adicionales y se recogió por filtración la fase sólida.
El material precipitado era la sal formada entre el enantiómero levorrotatorio del material de partida y el ácido L(+)-tartárico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Peso: 57 g. P.f.: 167-169ºC tras cristalizar a partir de etanol.
Tras la filtración del material sólido anterior, se introdujeron 5,2 g (0,141 moles) de ácido hidroclórico gas en el filtrado con el fin de precipitar el hidrocloruro del producto. El material cristalizado blanco formado se recogió por filtración y se secó. Peso: 41,7 g.
La sal óptica ligeramente contaminada que se obtuvo see recogió en 100 ml de etanol y se añadieron 5,3 g (0,13 moles) de hidróxido sódico disuelto en 70 ml de etanol, gradualmente con el fin de liberar la base libre. El producto formado que contenía algo de cloruro sódico se recogió por filtración y se lavó con agua destilada. Tras secar, su peso era de 27,7 g, 73% del contenido en enantiómero dextrorrotatorio del material de partida. P.f.: 122-124ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +69ºC (c = 1, metanol).
Si se evapora en el vacío el filtrado etanólico y los residuos se recogen en agua, se recuperan 9 g de material racémico de partida.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de metil[2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato dextrorrotatorio
Se disolvieron en 40 ml de metanol bajo enfriamiento, 11,5 ml (0,215 moles) de ácido sulfúrico al 100%, la solución se calentó bajo condiciones de reflujo durante 30 minutos, a continuación, tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 12,4 g (0,042 moles) de [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6-7 horas, hasta el final de la reacción. Se eliminó el metanol por destilación al vacío, y al residuo se añadieron 75 ml de 1,2-dicloroetano y 75 ml de agua, la mezcla se agitó bien y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2x20 ml de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrajo con 50 ml de solución de hidróxido sódico al 5%, a continuación con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro. El material de secado se retiró por filtración y se introdujeron en la solución 1,5 g (0,041 moles) de cloruro de hidrógeno gas seco bajo enfriamiento. El producto cristalino precipitado se recogió por filtración, se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó. Peso: 12,1 g, p.f.: 185-186ºC (descomposición), [\alpha]^{22}_{D} = +107º. Rendimiento: 83%. Pureza óptica: en general 99-100%.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR y estudio ^{1}H-NMR.
Ejemplo 19 Metil \alpha-(2-tieniletilamino)(2-clorofenil)acetato dextrorrotatorio mediante resolución del racemato
a) Se disolvieron 175 g de la sal hidrocloruro del compuesto de fórmula general (VIII), en la que X significa átomo de cloro, en una mezcla de 0,75 litros de diclorometano y 0,25 litros de agua, y se añadieron gradualmente 45 g de hidrogenocarbonato sódico a la solución. Tras mezclar, se separó la fase orgánica por decantación. Mediante el procedimiento habitual se obtuvo el aminoéster, que a continuación se disolvió en 850 ml de acetona, y a la solución se añadieron 87 g de ácido (+)-canfor-10-sulfónico. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas y se separó el precipitado resultante. De esta manera se obtuvieron 146,5 g de canforsulfonato, [\alpha]^{22}_{D} = +51,7º (c = 1, metanol). Se suspendió el canforsulfonato en 700 ml de acetona bajo calentamiento en condiciones de reflujo, y para alcanzar la disolución completa, se añadieron 300 ml de metil etil cetona. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó y trató a temperatura ambiente con 500 ml de acetona y 300 ml de metil etil cetona. De esta manera se obtuvieron 95 g del (+)-canforsulfonato del producto deseado, punto de fusión: 95ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +82º (c = 1, metanol).
b) Se mezclaron 33,5 g de la sal hidrocloruro del compuesto de fórmula general (VIII), en la que X significa átomo de cloro, y 14,6 g de ácido (+)-tartárico en 500 ml de isopropanol, se calentaron a 50ºC, y se dejaron reposar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó y cristalizó cuatro veces a partir de isopropanol. De esta manera se obtuvo el (+)-tartarato del producto dextrorrotatorio deseado, punto de fusión: 105ºC. Rotación específica de la amina [\alpha]^{22}_{D} = +99,76º (c = 1, metanol).
Ejemplo 20 Metil éster del ácido \alpha-(2-tieniletilamino)(2-clorofenil)acético levorrotatorio mediante resolución del racemato
Se mezclaron 100 g de hidrocloruro del racemato del compuesto de fórmula general (VIII), en la que X significa átomo de cloro, y 30 g de hidrogenocarbonato sódico, en 500 ml de diclorometano y 200 ml de agua. Tras mezclar, se separó la fase orgánica por decantación, y el disolvente se eliminó por destilación al vacío. El residuo se disolvió en 800 ml de acetona, y a esta solución, se añadieron 53,3 g de ácido (-)-canfor-10-sulfónico. Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado resultante se separó y suspendió en 300 ml de acetona. El precipitado sólido insoluble se cristalizó a partir de la mezcla de 600 ml de acetona y 160 ml de metil etil cetona, obteniendo 52,5 g del (-)-canforsulfonato del producto deseado, punto de fusión: 95ºC, [\alpha]^{22}_{D} = -82º (c = 1, metanol).
Ejemplo 21 Sal hidrocloruro del metil éster de ácido (+)-(S)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
Se suspendieron 6 g (0,017 moles) de hidrocloruro de metil [2-(2-tienil)etilamino](2-clorofenil)acetato en 6,7 ml de solución acuosa de formalina al 38% y se calentó hasta 60ºC bajo agitación. El material de partida se disolvió a 60ºC, la solución resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos, hasta completar la reacción. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de 1,2-dicloroetano y 150 ml de agua, y tras agitar bien, se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2x30 ml de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrajo con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. Los 6 gramos residuales de material se disolvieron en 30 ml de dietil éter, y mientras se enfriaba la mezcla de reacción, se introdujeron 0,6 g de cloruro de hidrógeno gas seco en la solución, a temperatura ambiente. El material cristalino precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó. Peso: 5,5 g. P.f.: 130-132ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +60º. Rendimiento: 90,1%. Pureza óptica: 99% (mediante análisis de HPLC).
Ejemplo 22
a) Sal de ácido (-)-canforsulfónico del metil éster de ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
Se disolvieron 32 g (0,0994 moles) de metil éster de ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético en 150 ml de acetona, y se añadieron a la solución resultante 9,95 g (0,0397 moles) de ácido 10-canforsulfónico monohidrato levorrotatorio. La mezcla homogénea de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente. Tras 48 horas, aparecieron algunos cristales. La mezcla se concentró por evaporación hasta 50 ml y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. Se recogieron los cristales resultantes por filtración, se lavaron con acetona y se secaron. Los cristales obtenidos de esta manera se disolvieron nuevamente en una cantidad muy pequeña (50 ml) de acetona caliente y tras enfriar los cristales, se recogieron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron. De esta manera se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 88%. P.f.: 165ºC. [\alpha]^{22}_{D} = +24ºC (c = 1,68 g/100 ml; metanol).
b) Metil éster del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
A la suspensión de 200 g de la sal de ácido (-)-canforsulfónico del metil éster del ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético y 800 ml de diclorometano, se añadieron 800 ml de solución de hidrogenocarbonato sódico. Tras agitar, se separó la fase orgánica por decantación, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente al vacío. Se obtuvo el metil éster de ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético como solución en 800 ml de diclorometano. Tras agitar, se separó la fase orgánica por decantación, se secó sobre sulfato sódico, y se eliminó el disolvente al vacío.
Se obtuvo el metil éster de ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético en forma de aceite incoloro.
c) Sal hidrogenosulfato de metil éster del ácido (+)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
Se disolvió el residuo obtenido en el ejemplo anterior en 500 ml de acetona helada, y se añadieron a esta solución 20,7 ml de ácido sulfúrico concentrado (93,64%; densidad 1,83) gota a gota. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con 1000 ml de acetona y se secó en un horno de vacío a 50ºC. De esta manera se obtuvieron 139 g de la sal del título en forma de cristales blancos. P.f.: 184ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +55,1º (c = 1,891 g/100 ml; metanol).

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula general (I),
1
en la que X significa átomo de halógeno, y sus isómeros ópticos y sales.
2. Isómeros ópticos levorrotatorios de compuestos de fórmula general (I), en la que el significado de X es el mismo que el definido en la reivindicación 1, y sus sales.
3. Isómeros ópticos dextrorrotatorios de compuestos de fórmula general (I), en la que el significado de X es el mismo que el definido en la reivindicación 1, y sus sales.
4. (\pm)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil) acetonitrilo y sus sales.
5. (-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil) acetonitrilo y sus sales.
6. (+)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil) acetonitrilo y sus sales.
7. Hidrogenocloruro de (+)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo.
8. Hidrogenocloruror de (-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo.
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque
a) el compuesto de fórmula general (II)
2
en forma de una sal de adición de ácido del mismo se hace reaccionar con un cianuro de fórmula general (III), MC=N, en la que M significa metal alcalino, y con un o-halogenobenzaldehído de fórmula general (V),
3
en la que el significado de X es átomo de halógeno, o
b) el o-halogenobenzaldehído de fórmula general (V), en la que X significa átomo de halógeno, se hace reaccionar con el hidrogenosulfito de fórmula general (IV), MHSO_{3}, en la que M significa metal alcalino, a continuación con el compuesto de fórmula general (II), y finalmente con un cianuro de fórmula general (III), en la que M significa metal alcalino, y si se desea, los compuestos resultantes de fórmula general (I) se resuelven en sus isómeros ópticos, y si se desea, se liberan de sus sales o se transforman en sus sales.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en medio acuoso, o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible en agua.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se utiliza una mezcla agua-etanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 10ºC y 100ºC.
ES98921668T 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion. Expired - Lifetime ES2213900T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700886A HU225504B1 (en) 1997-05-13 1997-05-13 Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU9700886 1997-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2213900T3 true ES2213900T3 (es) 2004-09-01

Family

ID=89995121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98921668T Expired - Lifetime ES2213900T3 (es) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6215005B1 (es)
EP (1) EP0981525B1 (es)
JP (1) JP4279903B2 (es)
AT (1) ATE258551T1 (es)
AU (1) AU7444698A (es)
BR (1) BR9809113B1 (es)
CA (1) CA2288637C (es)
DE (1) DE69821347T2 (es)
DK (1) DK0981525T3 (es)
ES (1) ES2213900T3 (es)
HU (1) HU225504B1 (es)
NO (1) NO325305B1 (es)
PT (1) PT981525E (es)
WO (1) WO1998051682A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
US20040250673A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-16 Salerno Paul Michael Ergonomic pedal board
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
EP1680430B1 (en) 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
EP1902058A2 (en) 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20090013794A (ko) * 2006-04-27 2009-02-05 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
EP2346879A1 (en) * 2008-10-24 2011-07-27 Sandoz AG A process for the preparation of s-clopidogrel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508455A1 (fr) 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2608607B1 (fr) 1986-12-23 1989-04-28 Sanofi Sa Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2614619B1 (fr) 1987-04-29 1989-09-15 Sanofi Sa Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
CA2265886A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2-substituted ethyl-2-amines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700886A2 (hu) 1999-09-28
NO995531D0 (no) 1999-11-12
BR9809113A (pt) 2000-08-01
AU7444698A (en) 1998-12-08
US6215005B1 (en) 2001-04-10
NO995531L (no) 1999-12-13
NO325305B1 (no) 2008-03-25
DE69821347D1 (de) 2004-03-04
EP0981525B1 (en) 2004-01-28
PT981525E (pt) 2004-05-31
HU225504B1 (en) 2007-01-29
DE69821347T2 (de) 2004-12-02
WO1998051682A1 (en) 1998-11-19
JP2001525817A (ja) 2001-12-11
BR9809113B1 (pt) 2010-03-09
EP0981525A1 (en) 2000-03-01
CA2288637C (en) 2005-11-15
DK0981525T3 (da) 2004-05-10
CA2288637A1 (en) 1998-11-19
ATE258551T1 (de) 2004-02-15
JP4279903B2 (ja) 2009-06-17
HU9700886D0 (en) 1997-07-28
HUP9700886A3 (en) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2213900T3 (es) (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion.
US6180793B1 (en) Process for the preparation of a pharmacologically active substance
EP0981524B1 (en) New intermediates and process for the preparation thereof
ES2249038T3 (es) Procedimiento de racemizacion.
DK157921B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf
ES2198389T3 (es) Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos.
ES2449494T3 (es) Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico
JP4256478B6 (ja) 薬理学的に活性な物質の新規調製方法
MXPA99010431A (es) Intermediarios nuevos y proceso para la preparacion de los mismos
MXPA99010433A (es) Nuevos intermediarios y proceso para la preparacion de los mismos
MXPA99010434A (es) Nuevo proceso para la preparacion de una sustancia farmacologicamente activa
MXPA01004644A (es) Proceso para la racemizacion