MXPA99010431A - Intermediarios nuevos y proceso para la preparacion de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Se describe un proceso para la preparación de [2-(2-tienil)-etilamino]-(2-halogenofenil)-acetoni trilos de fórmula general (I) a partir de 2-(2-tienil)etilamina, alquilcianuro y o-halógeno-benzaldehído. Los compuestos de fórmula general (I) son intermediariosútiles.

Description

INTERMEDIARIOS NUEVOS Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con intermediarios nuevos de fórmula general (I) en donde X indica un átomo de halógeno - y con un proceso para su preparación. Se sabe que los (2-halogenofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acetatos de metilo y sus sales pueden ser utilizados ventajosamente en el tratamiento, primero que nada debido a sus efectos inhibidores de agregación plaquetaria y antitrombóticos . Un representante especialmente favorable de estos compuestos, que se encuentra bajo la fórmula (VI) - en donde X significa un átomo de cloro -, es el sulfato ácido dextrorrotatorio de (+) - [ (S) - (2-clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) acetato de metilo], con el nombre no propietario internacional (INN) clopidogrel (Solicitud de patente europea, Publicación No. 099802) . La preparación a gran escala de compuestos de la fórmula general (VI) - en donde X significa un átomo de halógeno - es factible anteriormente únicamente a través de irritantes altamente lacrimógenos e irritantes de la membrana de la mucosa, derivados del ácido -halogenofenilacético, los cuales son difíciles de manejar durante la tecnología y los cuales no son favorables desde el punto de vista de la salud y el ambiente (solicitudes de patente europea, publicaciones Nos 099802, 0420706, 0466569) . Además, los rendimientos de los métodos conocidos son más bien pobres . Nuestro objetivo es eliminar el uso de los intermediarios desagradables anteriores (tales como, por ejemplo, ácido -bromo- (2-clorofenil) acético y su éster metílico) y mejorar sustancialmente el rendimiento de los compuestos de fórmula general (VI ) en la síntesis. Puesto que en la síntesis de acuerdo con la presente invención cada intermediario es quiral, en la preparación de un producto final ópticamente activo, como por ejemplo clopidogrel, las posibilidades están abiertas, para uso - desde la primera etapa - de compuestos ópticamente activos como intermediarios. El beneficio económico del método está entre otros, el evitar la preparación de un isómero no deseado. Hemos encontrado que al preparar los compuestos de fórmula general (VI) por la ruta que se muestra en el esquema 1, se puede evitar el uso de intermediarios desagradables, y además, el rendimiento de la síntesis es mucho más elevado. El objetivo de la presente invención es la primera sección del esquema de reacción 1. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (I) se preparan por resolución del racemato apropiado. De acuerdo con nuestra invención: a) se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) O-^-. (II) en forma de una sal de adición de ácido, con un cianuro de la fórmula general (III) MC: •w (311) en donde M indica un metal alcalino y con un o-halogenobenzaldehído de la fórmula general (V) - en donde X significa halógeno-; o b) se hace reaccionar el o-halogenobenzaldehído de la. fórmula general (V) - en donde X indica halógeno con el sulfito de hidrógeno de la fórmula general (IV) MHSO, (IV) - en donde M es un metal alcalino -, posteriormente con el compuesto de fórmula (II) , o~^ £i?) y finalmente con un cianuro de la fórmula general (III) C- •H (III) - en donde M indica un metal alcalino -, y si se desea, el compuesto resultante de la fórmula general (I) -en donde X significa un átomo de halógeno-, se separa en sus isómeros ópticos, y si se desea, se libera de sus sales o se transforma en su sal.

El proceso de acuerdo con la invención preferiblemente se lleva a cabo en presencia de solventes, los solventes preferidos son agua, o mezclas de agua y un solvente miscible en agua, por ejemplo un alcohol, y de manera más preferible se aplica una mezcla de agua y etanol. El intervalo de temperatura adecuado para el proceso es 10°C-100°C, preferiblemente 20 °C-60 °C. Los reactivos preferiblemente se aplican en proporciones equimolares . La síntesis de la tienilamina de fórmula (II) se describe entre otros, en la publicación de solicitud de patente francesa No. 2608607. Los compuestos de fórmula generales (III) , (IV) y (V) C- H (III) MHSO, {IV) se pueden comprar . Los detalles adicionales de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos, sin limitar el alcance de la invención a los ejemplos.

Ejemplo 1 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo Se disuelve 104 g (1 mol) de bisulfito de sodio en la mezcla de 900 mi de agua y 250 mi de etanol y a la solución se agregan 140.6 g (1 mol) de o-clorobenzaldehído . Después de algunos minutos, el aducto de aldehido bisulfito precipita en forma de cristales, mientras la temperatura se incrementa a 40°C.

Después de 1 hora de agitación, se agregan 127.2 g (1 mol) de 2- (2-tienil) etilamina a la mezcla de reacción, y después se agita a 50 °C durante 2 horas. Durante este tiempo, el bisulfito aldehido cristalino se transforma en un material oleoso. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega a la misma una solución de 49 g (1 mol) de cianuro de sodio en 100 mi de agua. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementa 40°C. La mezcla después se agita a 60°C hasta que finaliza la reacción (1 hora) . La fase orgánica oleosa después se extraen con 400 mi de 1, 2-dicloroetano, se lava para liberar el cianuro con 2 x 200 mi de agua, se remueven las trazas de 2- (2-tienil) etilamina por tratamiento con 100 mi de una solución 3% de ácido clorhídrico. La fase de dicloroetano se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo. El aceite residual que cristaliza rápidamente es el producto. Peso: 260 g (94%) p.f.: 40-41°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro de IR e investigación por ^?-RMN.

Ejemplo 2 [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo Se disuelven 9.8 g (0.2 moles) de cianuro de sodio en 70 mi de agua y a la solución se le agrega primero 32.8 g (0.2 moles de clorhidrato de 2- (2-tienil) etilamina y después, en un período de algunos minutos, se agrega una solución de 28.2 g (0.2 moles) de o-clorobenzaldheído en 30 mi de etanol. Durante la adición, la temperatura de la mezcla se incrementa a 45 °C. La mezcla de reacción después se agita a 60 °C durante 2 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con 50 mi de agua. El producto oleoso resultante se extrae con 100 mi de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica se lava para liberar el cianuro con 2 x 50 mi de agua y las trazas de 2- (2-tienil) etilamina se remueven por tratamiento con 20 mi de una solución 3% de ácido clorhídrico. El aceite residual que cristaliza rápidamente es el producto. Peso : 52 g (94%) p.f.: 40-41°C. El producto se identifica como se describe en el Ejemplo 1. La calidad del producto es idéntica a la del producto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo Se disuelven 276.7 (1 mol) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo, preparado de acuerdo con el ejemplo 1 ó 2, en 600 mi de etanol, y se agregan a la solución 600 mi de una solución acuosa 10% de ácido clorhídrico. En los siguientes minutos precipitan cristales blancos, se recolectan, se lavan con 60 mi de una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico 10% y etanol, y después con acetona, y se secan. Peso: 305 g (97.4%), p.f.: 153-154°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación por ^?-RMN.

Ejemplo 4 Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo Se preparan 13.8 g (0.05 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo, de acuerdo con el ejemplo 1 ó 2, y se disuelven en 30 mi de etanol, a la solución se agregan 40 mi de una solución acuosa 20% de bromuro de hidrógeno. El producto que precipita en los siguientes minutos se recolecta, se lava con acetato de etilo y se seca. Peso: 14 g (78.2%), p.f.: 144-145°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación 1H-RMN.

Ejemplo 5 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida En 1200 mi de acetato de metilo, se introducen 204 g (5.6 moles) de cloruro de hidrógeno gaseoso a 15-25 °C y a la solución se agregan 221.4 g (0.8 moles) del [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo de fórmula (I), (I! preparado como se describe en el Ejemplo 1 y 48 mi (1,2 moles) de metanol, y la mezcla se agita a 20-25°C durante 6 horas. En el curso de la reacción primero el clorhidrato del "nitrilo" inicial, y después gradualmente el clorhidrato de la "amida acida" resultante precipita, en forma de cristales blancos. Los cristales se recolectan por filtración, se lavan con acetato de metilo y se secan. Peso: 249 g (94%) p.f.: 231-232°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro de IR e investigación de 1H-RMN.

Ej emplo 6 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida En 700 mi de acetato de etilo a 0-10°C, se introducen 109.8 g (3 moles) de cloruro de hidrógeno y a la solución se agregan 83 g (0.3 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo de fórmula (I), (I) preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 ó 2, y 15 mi (0.37 moles) de metanol, y la mezcla se calienta lentamente, en un período de 20 minutos, a 45-50°C. La mezcla de reacción después se agita a 45-50 °C durante 4 horas, el producto cristalino se separa por filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y se seca. Peso: 90.4 g (91%) p.f.: 231-232°C. La calidad del producto es idéntica a la del producto del Ejemplo 5.

Ejemplo 7 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se mezclan 24.8 g (0.075 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida, preparado de acuerdo con el ejemplo 5 ó 6, con 170 mi de agua, y después bajo enfriamiento moderado se agregan 30 mi de una solución 10% de hidróxido de sodio y 170 mi de 1, 2-dicloroetano. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 2 x 20 mi de 1,2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se evapora in vacuo. Residuo: 22 g, aceite de cristalización rápida. El producto crudo se recristaliza a partir de 80 mi de acetato de isopropilo para proporcionar 19.5 g de la base cristalina de fórmula (VII).

Rendimiento: 88.2%, p.f.: 90-92°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro de IR e investigación de 1H-RMN.

Ejemplo 8 Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se disuelven 14.7 g (0.05 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida, preparado como se describe en el Ejemplo 7, en 150 mi de acetona. A la solución se agregan 4 mi de una solución acuosa de bromuro de hidrógeno 60% y los cristales blancos precipitados se separan por filtración, se lavan con acetona y se secan. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación de 1H-RMN.

Ejemplo 9 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo Se disuelven 21.5 mi (0.4 moles) de ácido sulfúrico 100%, bajo enfriamiento en 100 mi de metanol, la solución se calienta bajo reflujo durante 1/2 hora, después se enfría a temperatura ambiente y a la misma se agregan 33.1 g (0.1 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida, preparado como se describe en el Ejemplo 5, y la mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo durante 10 horas. El metanol después se separa por destilación in vacuo y al residuo se le agregan 150 mi de 1, 2-dicloroetano y 150 mi de agua, se agita bien, y las dos fases se separan. La capa acuosa se extrae con 2 x 30 mi de 1, 2-dicloroetano, las capas orgánicas combinadas se lavan con 80 mi de una solución de hidróxido de sodio 5% y después con 100 mi de agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan in vacuo. Peso del residuo: 28.5 g. El producto oleoso, el cual es la base de la fórmula (VIII) rvrri: se disuelve en 50 mi de acetato de isopropilo, 7.3 mi (0.087 moles) de una solución concentrada de ácido clorhídrico que se agrega a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con 2 x 10 mi de acetato de isopropilo y se seca. Peso: 28.4 g (82%) p.f.: 177-178°C (lit. 175°C). El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR, ^?-RMN e investigación por EM y determinación de p.f ..

Ejemplo 10 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo En 150 mi de metanol, se disuelven 8.5 mi (0.15 moles) de ácido sulfúrico 96% bajo enfriamiento, y la solución después se calienta bajo condiciones de reflujo durante 1/2 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan a la solución 20 g (0.0678 moles) de [2- (2 -tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, que se encuentra bajo la fórmula general (VII) y que se prepara como se describe en el Ejemplo 7, la mezcla se coloca en un aparato cerrado (autoclave) y se agita en el mismo a 130°C durante 5 horas, mientras que la presión interna se eleva a 13 bar. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente (presión restante 1-2 bar) , el metanol se separa por destilación in vacuo y al residuo se le agregan 100 mi de acetato de isopropilo y 100 mi de agua, y se ajusta el pH de la mezcla a 7.5 por adición a gotas de -60 mi de una solución de hidróxido de sodio 10%, bajo enfriamiento y agitación, mientras se mantiene la mezcla a temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase orgánica se agita con 60 mi de una solución acuosa de ácido maleico 3% a 40-50% durante 10 minutos, las dos fases después se separan. Después de reextracción de la solución acuosa de ácido maleico con 30 mi de acetato de isopropilo, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a la mitad de su volumen. Al agregar 5 mi de una solución concentrada de ácido clorhídrico, el producto precipita como un aceite el cual cristaliza en los siguientes minutos. Se enfría a 0- (+5) °C y después de 2 horas los cristales se recolectan por filtración, se lavan con una cantidad pequeña de acetato de isopropilo y se secan. Peso: 19.4 (82.5%) p.f.: 177-178 °C. La calidad del producto es idéntica a la del material que se obtiene en el Ej emplo 9.

Ejemplo 11.

Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo Se sigue el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, el [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo se disuelve en 50 mi de acetato de isopropilo, a la solución se agregan 8 mi de una solución acuosa de bromuro de hidrógeno 62% y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este tiempo, el producto cristaliza. Los cristales se recolectan, se lavan con 2 x 10 mi de acetato de isopropilo y se secan. Peso: 32.5 g (83%) p.f.: 164-165°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro de IR e investigación de ^-RMN.

Ejemplo 12 Hidrato de clorhidrato de (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] píridin-5-il) acetato de metilo A 28.4 g (0.082 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo, preparado de acuerdo con el ejemplo 9 ó 10, se agregan 50 mi de 1,2-dicloroetano, y la solución de 7.5 g (0.09 moles) de carbonato ácido de sodio en 100 mi de agua. La mezcla se agita bien, las fases se separan, la fase acuosa se lava con 2 x 30 mi de 1,2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve in vacuo. Los 25 g de material residual (base acetato) se disuelven en 90 mi de ácido fórmico, a la solución se agregan 4 g (0.13 moles) de paraformaldehído y la mezcla se agita a 50 °C durante 20 minutos. La mayor parte del ácido fórmico después se separa por destilación in vacuo, el residuo se disuelve en la mezcla de 100 mi de agua y 100 mi de 1, 2 -dicloroetano, las fases se separan, la fase acuosa se extrae nuevamente con 30 mi de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica combinada se agita bien con 100 mi de una solución de carbonato ácido de sodio 5%, las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 45 mi de acetona y a la solución se agregan 6.5 mi (0.077 moles) de ácido clorhídrico concentrado a 5-10 °C, bajo enfriamiento. El producto cristaliza lentamente. La mezcla se agita durante 1 hora a 0- °C, y después los cristales se separan por filtración, se lavan con 2 x 10 mi de acetona y se secan. Peso: 24.7 g (teórico: 30.8 g) Rendimiento: 86.6%, p.f. 138-140°C (p.f. de la literatura: 130-140°C). El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación de ^?-RMN y determinación del punto de fusión.

Ejemplo 13 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo levorrotatorio Se disuelven 10 g (0.036 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo (I) acético en 15 mi de acetona, a la solución se agregan 10 g (0.043 moles) de ácido (IR) - (-) -camfor- 10 -sulfónico y 0.5 mi (0.013 moles) de ácido fórmico. La mezcla se calienta a 50-55°C, y después de 1- 2 minutos se enfría hasta la temperatura ambiente. Por lo tanto precipita gradualmente la sal formada entre el enantiómero dextrorrotatorio del material inicial y el ácido (IR) - (-) -camfor-10-sulfónico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Los cristales se separan por filtración. A las aguas madres se agregan 7 mi de acetato de metilo que contiene cloruro de hidrógeno 10%, o se introduce la cantidad calculada de cloruro de hidrógeno seco gaseoso, el precipitado cristalino se separa por filtración, se lava con acetona y se seca. Peso: 2.5 g [ ] 22D --43° (c = 1, metanol) . Rendimiento: 43%, calculado en el contenido de enantiómero levorrotatorio del material inicial . Después de la recristalización a partir de etanol: [a] 22D = -48° (c = 1, metanol), p.f.: 151-152°C (descomposición). Pureza óptica > 98% (determinada por investigación de CLAP) . El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación ^-RMN.

Ejemplo 14 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo dextrorrotatorio Se sigue el procedimiento descrito en el ejemplo previo, pero como el ácido separador se aplica el ácido (ÍS) - (+) -camfor- 10 -sulfónico. Producto: peso, 2.5 g, [ ] 22D = +43° (c = 1, metanol) . Rendimiento: 43%, calculado en el contenido de enantiómero dextrorrotatorio del material inicial . Después de la recristalización a partir de metanol: [a] = +48 (c = 1, metanol). P.f.: 151-152°C (descomposición) . Pureza óptica >98% (determinada por investigación de CLAP. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación XH-RMN.

Ejemplo 15 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrorrotatoria Se suspenden 11.8 g (0.037 moles de clorhidrato de [2- (2 -tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo levorrotatorio en 100 mi de acetato de metilo y se introducen 9 . 6 g de cloruro de hidrógeno seco gaseoso, a temperatura ambiente. Después de esto, se agregan 3.6 g (0.113 moles) de metanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción ~6 horas. El material cristalino precipitado, la sal clorhidrato del producto después se separa por filtración, se suspende en agua, se neutraliza con carbonato ácido de sodio bajo agitación. El producto crudo cristalino blanco precipitado se separa por filtración, se seca y se recristaliza a partir de etanol. Peso 5 g, [ ] 22D = +63° (c = 1, metanol), P.f.: 122-124 °C. Rendimiento: 46%. Pureza óptica 97%. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-RMN.

Ejemplo 16 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrorrotatoria Se disuelven 38 g (0.129 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofeníl) acetamida racémico a 50°C en 380 mi de isopropanol que contiene 0-0.4%, ventajosamente 0.2% de agua, y a esta solución se agregan la solución a 50 °C de 10.6 g (0.071 moles) de ácido L (+) -tartárico en 230 mi de isopropanol, que contiene 0-0.4, ventajosamente 0.2% de agua. La mezcla se agita a 50 °C durante 30 minutos. Se forma un precipitado blanco y espeso. A la mezcla, se agregan 3.4 mi (0.09 moles) de ácido fórmico y se continúa agitando a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente, se agita durante otra hora y la fase sólida se dispara por filtración. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levorrotatorio del material inicial y el ácido L (+) -tartárico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Peso, 30 g. P.f.: 167-169°C, después de cristalización a partir de etanol. Las aguas madres se evaporan in vacuo. El residuo (29 g) es captado en 200 mi de agua y 200 mi de 1, 2 -dicloroetano, y se neutraliza bajo agitación con 16 g (0.19 moles) de carbonato ácido de sodio. Las fases se separan, la capa acuosa se lava con 2 x 30 mi de 1,2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se extrae con 50 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo. Peso: 18 g. El producto sin tratar se recristaliza a partir de 70 mi de etanol, se lava con una cantidad pequeña de etanol y se seca. Peso: 12.6 g. P.f.: 122-124°C, [a] 22D = +69 (c = 1, metanol) . Rendimiento: 66.3%, calculado en el contenido de enantiómero dextrorrotatorio del material inicial. Pureza óptica: 99-100%, habitualmente superior a 98% (determinado por CLAP) . El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-RMN. Por concentración del filtrado, se pueden recuperar 4 g del material inicial racémico.

Ejemplo 17 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrorrotatoria Se disuelven 76 g (0.257 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida racémica a 50°C en 1200 mi de isopropanol que contiene 0.2% de agua y a esta solución se agregan 21.2 g (0.141 moles) de ácido L (+) -tartárico y 8.3 g (0.18 moles) de ácido fórmico. La mezcla se agita a 50°C durante 1 hora mientras se forma un precipitado blanco y espeso. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente durante un período de 1 hora, se agita durante otras 2 horas y la fase sólida se separa por filtración. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levorrotatorio en el material inicial y el ácido L (+) -tartárico que es una forma óptica ligeramente contaminada. Peso: 57 g. P.f.: 167-169°C después de cristalización a partir de etanol.

Después de la filtración del material sólido anterior, se introducen 5.2 g (0.141 moles) de ácido clorhídrico gaseoso en el filtrado para precipitar el clorhidrato del producto. El material cristalizado blanco formado se separa por filtración y se seca. Peso: 41.7 g. La sal obtenida, ligeramente contaminada de manera óptica, es captada en 100 mi de etanol y se disuelve en .3 g (0.13 moles) de hidróxido de sodio en 70 mi de etanol el cual se agrega gradualmente para liberar la base libre. El producto formado contiene parte del cloruro de sodio y es separado por filtración y se lava con agua destilada. Después de secado, su peso es de 27.7 g, 73% del contenido de enantiómero dextrorrotatorio del material inicial. P.f.: 122-124°C, [a] 2D = +69 ° (c = 1, metanol) . Si el filtrado etanólico se evapora in vacuo y permanece, es captado en agua, se recuperan 9 g del material inicial racémico. Ejemplo 18 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetato de metilo dextrorrotatorio En 40 mi de metanol bajo enfriamiento, se disuelven 11.5 mi (0.215 moles) de ácido sulfúrico 100%, la solución se calienta bajo condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se enfría hasta la temperatura ambiente, se agregan 12.4 g (0.042 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrorrotatoria y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6-7 horas. Hasta finalizar la reacción. Se separa por destilación el metanol in vacuo, al residuo se le agregan 75 mi de 1,2-dicloroetano y 75 mi de agua, la mezcla se agita bien y las fases se sep'aran. La fase acuosa se extrae con 2 x 20 mi de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica unificada se extrae con 50 mi de una solución de hidróxido de sodio 5% y después con 50 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material de secado se separa por filtración y se introducen 1.5 g (0.041 moles) de cloruro de hidrógeno seco gaseoso bajo enfriamiento en la solución. El producto cristalino precipitado se separa por filtración, se lava con 1, 2 -dicloroetano y se seca. Peso: 12.1 g, p.f.: 185-186°C (descomposición), [a] 22D = +107°. Rendimiento: 83%. Pureza óptica: en general 99-100%. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación ^-RMN.

Ejemplo 19 OÍ- (2-tienilamino) (2-clorofenil) acetato de metilo dextrorrotatorio a través de la resolución del racemato a) Se disuelven 175 g de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula general (VIII) - en donde X es un átomo de cloro - en la mezcla de 0.75 1 de diclorometano y 0.25 1 de agua, y a la solución se le agregan gradualmente 45 g de carbonato ácido de sodio. Después de mezclar, la fase orgánica se separa por decantación. Después del procedimiento de tratamiento habitual, se obtiene el amino-éster, el cual después se disuelve en 850 mi de acetona, y en la solución se le agregan 87 g de ácido (+) -camfor-10-sulfónico. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 12 horas y el precipitado resultante se separa. Por lo tanto, se obtienen 146.5 g del camforsulfonato, [ ] 22D = +51.7° (c = 1, metanol) . El camforsulfonato se suspende en 700 mi de acetona mientras se calienta bajo condiciones de reflujo, y para obtener la disolución completa, se agregan 300 mi de metiletilcetona. Se permite que la mezcla se enfríe hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa y se trata a temperatura ambiente con 500 mi de acetona y 300 mi de metiletilcetona. Por lo tanto, se obtienen 95 g del (+) -camforsulfonato del producto esperado, punto de fusión 95 °C, [ ] 22D = +82° (c = 1, metanol) . b) 33.5 g de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula general (VIII) - en donde X es un átomo de cloro - y 14.6 g de ácido (+) -tartárico se mezclan en 500 mi de isopropanol, se calientan a 50 °C y después se permite que reposen a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa y cristaliza cuatro veces a partir de isopropanol. Por lo tanto, se obtiene el (+) -tartrato del producto dextrorrotatorio deseado. P.f.: 105°C. Rotación específica de la amina [ ] 20D = +99.76° (c = 1, metanol).

Ejemplo 20 Éster metílico del ácido a- (2-tieniletilamino) (2-clorofenil) acético levorrotatorio, a través de la separación del racemato Se mezclan 100 g del clorhidrato de racemato del compuesto de fórmula general (VIII) r rrií - en donde X es un átomo de cloro - y 30 g de carbonato ácido de sodio, en 500 mi de diclorometano y 200 mi de agua. Después de agitar, la fase orgánica se separa por decantación, y el solvente se separa por destilación in vacuo. El residuo se disuelve en 800 mi de acetona y a esta solución se agregan 53.3 g de ácido (-)-camfor-10 -sulfónico . Se permite que la mezcla repose a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado resultante se separa y se suspende en 300 mi de acetona. El precipitado sólido insoluble se cristaliza de la mezcla de 600 mi de acetona y 160 mi de metiletilcetona para obtener 52.5 g del (-)-camforsulfonato del producto deseado, punto de fusión: 95°C, [a] 22D = -82° (c = 1, metanol) .

Ejemplo 21 Sal clorhidrato del éster metílico del ácido (+)-(S)-(2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético Se suspenden 6 g (0.017 moles) del clorhidrato de [2- (2 - tienil ) etilamino] (2 -clorofenil ) acetato de metilo dextrorrotatorio en 6.7 mi de solución acuosa de formalina 38% y se calienta a 60 °C bajo agitación. El material inicial se disuelve en 60 °C, la solución resultante se agita a esa temperatura durante 30 minutos hasta completar la reacción. La mezcla de reacción después se diluye con 100 mi de 1,2-dicloroetano y 150 mi de agua, y después de agitar bien, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 2 x 30 mi de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica unida se extrae con 100 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora in vacuo. Los 6 g de material residual se disuelven en mi de dietiléter, y mientras se enfría la mezcla de reacción, se introducen en la solución 0.6 g de cloruro de hidrógeno seco gaseoso, a temperatura ambiente. El material cristalino precipitado se separa por filtración, se lava con éter y se seca.

Peso: 5.5 g, P.f.: 130-132°C, [a] 22D = +60°. Rendimiento: 90.1%.

Pureza óptica: 99% (por investigación en CLAP) .

Ejemplo 22 a) Sal del ácido (-) -camforsulfónico del éster metílico del ácido (+) - (2 -clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético Se disuelven 32 g (0.0994 moles) del éster metílico del ácido (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2 -c] piridin-5-il) acético en 150 mi de acetona y a la solución se agregan 9.95 g (0.0397 moles) de monohidrato del ácido 10-camforsulfónico levorrotatorio. La mezcla de reacción homogénea se permite que repose a temperatura ambiente. Después de 48 horas, aparecen algunos cristales. La mezcla se concentra por evaporación a 50 mi y se permite que repose a temperatura ambiente durante 24 horas.

Los cristales resultantes se separan por filtración, se lavan con acetona y se secan. Los cristales obtenidos de esta manera se disuelven nuevamente en una cantidad muy pequeña (50 mi) de acetona calienta y después de enfriar, los cristales se separan por filtración, se lavan con acetona y se secan. Por lo tanto, se obtiene el compuesto del título. Rendimiento: 88%. P.f.: 165°C. [a]20D = +24° (c = 1.68 g/100 mi; metanol). b) Éster metílico del ácido (+) - (2-clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético A la suspensión hecha de 200 g de la sal del ácido (-) -camforsulfónico del éster metílico del ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético y 800 mi de diclorometano se agregan 800 mi de una solución de carbonato ácido de sodio. Después de agitar, la fase orgánica se separa por decantación, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve in vacuo. Se obtiene el éster metílico del ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético como una solución en 800 mi de diclorometano. Después de agitar, la fase orgánica se separa por decantación, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve in vacuo. Se obtiene el- éster metílico del ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético en forma de un aceite incoloro. c) Sal de sulfato ácido del éster metílico del ácido ( + ) - (2-clorofenil) (6,7 - dihidro -4H- t ieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético El residuo que se obtiene en el ejemplo previo se disuelve en 500 mi de acetona enfriada con hielo y a esta solución se le agregan a gotas 20.7 mi de ácido sulfúrico concentrado (93.64%; densidad, 1.83). El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con 1000 mi de acetona y se seca en un horno al vacío a 50°C. Por lo tanto, se obtienen 139 g de la sal del título en forma de cristales blanco. P.f.: 148°C, [OÍ]20D = +55.1° (c = 1.891 g/100 mi; metanol).

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general (I) - en donde X es un átomo de halógeno - y sus isómeros ópticos y sales

2. Isómeros ópticos levorrotatorios de los compuestos de fórmula general (I) - en donde el significado de X es el mismo al definido en la reivindicación 1 - y sus sales.

3. Isómeros ópticos dextrorrotatorios de los compuestos de fórmula general (I) - en donde el significado de X es el mismo al definido en la reivindicación 1 - y sus sales.

4. ( ± ) - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) e t i l ami no ] ( 2 clorof enil) acetonitrilo y sus sales.

5. ( - ) - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) e t i l ami no ] ( 2 clorof-enil) acetonitrilo y sus sales.

6. ( + ) - [2 - ( 2 - t ienil ) etilamino] (2 clorofenil) acetonitrilo y sus sales.

7. Cloruro de hidrógeno de (+)-[2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo .

8. Cloruro de hidrógeno de (-)-[2-(2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo.

9. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , caracterizado porque, a) se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) en forma de una sal de adición de ácido de la misma, con un cianuro de la fórmula general (III) MC- :W (III) - en donde el significado de M indica un metal alcalino - y con un o-halogenobenzaldehído de la fórmula general (V) - en donde X significa un átomo de halógeno -; o b) se hace reaccionar el o-halogenobenzaldehído de la fórmula general (V) - en donde X significa un átomo de halógeno -primero con el sulfito de hidrógeno de la fórmula general (IV) MHÜO, (IV) - en donde M significa un metal alcalino -, posteriormente con el compuesto de fórmula (II) , y finalmente con un cianuro de la fórmula general (III) - en donde M significa un metal alcalino -, y si se desea, los compuestos resultantes de la fórmula general (I) - se separan en sus isómeros ópticos, y si se desea, se liberan de sus sales o se transforma en su sales.

10. El proceso como se define en la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de un solvente.

11. El proceso como se define en la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción se realiza en un medio acuoso, o en la mezcla de agua y un solvente orgánico miscible en agua.

12. El proceso como se define en la reivindicación 11, caracterizado porque se aplica la mezcla de agua-etanol.

13. El proceso como se define en la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 100°C.