JP4598276B2 - ラセミ化方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す）のラセミ中間体の新規な製造方法に関する。メチル（２−ハロゲノフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート及びそれらの塩が、治療で、まず第一に、それらの血小板凝集阻害及び抗血栓症効果のために有利に使用できることが知られている。
【０００２】
一般式（ＶＩ）（式中、Ｘは、クロロ原子を意味する）で表される、これらの化合物の特に好ましい代表的化合物は、国際一般名（ＩＮＮ）クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）で示される、右旋性メチル（＋）−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート硫酸水素塩］である（ヨーロッパ特許出願公開第０９９８０２号）。
【０００３】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４６号、同第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４７号及び同第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４８号（この文献による内容は、本特許出願中に組み込まれる）には、一般式（ＶＩ）の化合物の新規な合成が記載されている。この合成の過程で、一般式（ＶＩＩ）の化合物の右旋性異性体が、合成の間に更に変換されるとき、一般式（ＶＩＩ）の化合物の左旋性異性体が廃棄物を形成し、顕著な損失を起こす。
【０００４】
本発明者らの目的は、合成で更に使用されず、異なった光学純度のものである一般式（ＶＩＩ）の光学活性化合物のラセミ化を解決し、そうして合成工程への使用されなかった異性体の再循環を確実にすることである。
【０００５】
本発明者らは、一般式（ＶＩＩ）の個々の光学活性化合物又はそれらの酸付加塩を、それらを塩基性無機又は有機化合物により処理する効果で、一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物に変換することができることを見出した。種々の比の一般式（ＶＩＩ）の化合物の左旋性異性体及び右旋性異性体からなる混合物のラセミ化も、この方法で解決することができる。当該方法の過程で、無機塩基に関してアルカリ金属水酸化物、有機塩基に関してアルカリ金属アルコラートを好ましく使用することができる。このようなものは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びナトリウムエチラート又はメチラート、カリウムエチラート又はメチラートである。この方法は、水混和性又は水非混和性有機溶媒並びに有機溶媒と水との混合物中で実施することができる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン及びトルエンである。
【０００６】
この反応は、通常、＋２０℃〜＋１００℃、好ましくは＋４０℃〜＋６０℃の温度で実施される。
【０００７】
出発物質に関して、一般式（ＶＩＩ）の左旋性又は右旋性化合物の任意の酸付加塩を使用することができ、好ましい塩は酒石酸塩及び塩酸塩である。
【０００８】
塩基の量は、好ましくは、酸付加塩から出発するとき、塩基の一部が一般式（ＶＩＩ）の化合物の単離のために使用されることを考慮に入れて、ラセミ化させる光学活性化合物の量について計算して、５〜５００モル％である。
【０００９】
更に、本発明の詳細を、本発明の特許請求の範囲を実施例の内容に限定することなく、下記の実施例によって示す。
【００１０】
実施例
実施例は、ラセミ化させる一般式（ＶＩＩ）の光学活性左旋性化合物の製造、更に一般式（ＶＩＩ）の光学活性右旋性化合物の製造及び一般式（ＶＩ）の化合物の合成に於けるこれらの使用を示す。
【００１１】
実施例１
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
１０４ｇ（１モル）の重亜硫酸ナトリウムを、９００ｍＬの水及び２５０ｍＬのエタノールの混合物中に溶解させ、この溶液に、１４０．６ｇ（１モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドを添加する。数分後に、アルデヒド重亜硫酸塩付加物が白色結晶の形で沈殿し、その間に温度は４０℃に上昇する。１時間攪拌した後、この反応混合物に１２７．２ｇ（１モル）の２−（２−チエニル）エチルアミンを添加し、次いで、これを５０℃で２時間攪拌した。この時間の間に、結晶性アルデヒド重亜硫酸塩が、油状物質に変換する。この混合物を室温にまで冷却し、１００ｍＬの水中の４９ｇ（１モル）のシアン化ナトリウムの溶液を、これに添加する。添加の間に、反応混合物の温度は４０℃にまで上昇する。次いで、この混合物を６０℃で、反応が完結するまで（１時間）攪拌する。次いで、油状有機相を、４００ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、２×２００ｍＬの水で、シアン化物が無くなるまで洗浄し、１００ｍＬの３％塩酸溶液で処理することによって、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンを除去する。ジクロロエタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留する速やかに結晶化する油が生成物である。重量：２６０ｇ（９４％）、ｍｐ：４０〜４１℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１２】
実施例２
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
９．８ｇ（０．２モル）のシアン化ナトリウムを、７０ｍＬの水中に溶解させ、この溶液に、最初に３２．８ｇ（０．２モル）の２−（２−チエニル）エチルアミン塩酸塩を添加し、次いで数分間内に、３０ｍＬのエタノール中の２８．２ｇ（０．２モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドの溶液を添加する。この添加の間に、混合物の温度は４５℃に上昇する。次いで、この反応混合物を、６０℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、５０ｍＬの水で希釈する。得られる油状生成物を、１００ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を２×５０ｍＬの水で、シアン化物が無くなるまで洗浄し、２０ｍＬの３％塩酸溶液で処理することによって、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンを除去する。残留する速やかに結晶化する油が生成物である。重量：５２ｇ（９４％）、ｍｐ：４０〜４１℃。この生成物は、実施例１に記載されたように同定された。生成物の品質は、実施例１に従って製造した生成物と同一である。
【００１３】
実施例３
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
実施例１又は２に従って製造した２７６．７ｇ（１モル）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを、６００ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、６００ｍＬの１０％塩酸水溶液を添加する。数分間内に、白色結晶が沈殿し、これらを捕集し、６０ｍＬの１０％塩酸とエタノールとの１：１混合物で、次いでアセトンで洗浄し、そしてこれらを乾燥させる。重量：３０５ｇ（９７．４％）、ｍｐ：１５３〜１５４℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１４】
実施例４
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル臭化水素酸塩
実施例１又は２に従って製造した１３．８ｇの［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを、３０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、４０ｍＬの２０％臭化水素水溶液を添加する。数分間内に沈殿する生成物を捕集し、酢酸エチルで洗浄し、次いでこれらを乾燥させる。重量：１４ｇ（７８．２％）、ｍｐ：１４４〜１４５℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１５】
実施例５
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
１２００ｍＬの酢酸メチル中に、２０４ｇ（５．６モル）の塩化水素ガスを１５〜２５℃で導入し、この溶液に、２２１．４ｇ（０．８モル）の実施例１に記載したようにして製造した、［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル及び４８ｍＬ（１．２モル）のメタノールを添加する。この混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌する。反応の過程で、最初に、出発「ニトリル」の塩酸塩が、次いで徐々に得られる「酸アミド」の塩酸塩が白色結晶の形で沈殿する。この結晶を濾過によって捕集し、酢酸メチルで洗浄し、乾燥させる。重量：２４９ｇ（９４％）、ｍｐ：２３１〜２３２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１６】
実施例６
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
７００ｍＬの酢酸エチル中に０〜１０℃で、１０９．８ｇ（３モル）の塩化水素ガスを導入し、この溶液に、８３ｇ（０．３モル）の実施例１又は２に従って製造した、［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル及び１５ｍＬ（０．３７モル）のメタノールを添加し、この混合物を２０分間で４５〜５０℃にゆっくり加熱する。次いで、この反応混合物を４５〜５０℃で４時間攪拌し、結晶性生成物を室温で濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。重量：９０．４ｇ（９１％）、ｍｐ：２３１〜２３２℃。生成物の品質は、実施例５の生成物のものと同一である。
【００１７】
実施例７
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
２４．８ｇ（０．０７５モル）の実施例５又は６に従って製造した［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩を、１７０ｍＬの水と混合し、次いで穏和な冷却下で３０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液及び１７０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加する。相を分離し、水相を２×２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機層を真空中で蒸発させる。残渣：２２ｇ、速やかに結晶化する油。この粗製生成物を８０ｍＬの酢酸イソプロピルから再結晶して、１９．５ｇの式（ＶＩＩ）の結晶性塩基を得る。収率：８８．２％、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１８】
実施例８
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
３８ｇ（０．１２９モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、３８０ｍＬの２％の水を含有するイソプロパノール中に５０℃で溶解し、この溶液に、２３０ｍＬの２％の水を含有するイソプロパノール中の１０．６ｇ（０．０７１モル）のＬ（＋）−酒石酸の５０℃溶液を添加する。この混合物を５０℃で３０分間攪拌する。濃厚な白色沈殿が形成される。この混合物に、３．４ｍＬ（０．０９モル）のギ酸を添加し、攪拌を５０℃で１時間続ける。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、更に１時間攪拌し、固体相を濾別する。沈殿した物質は、光学的に僅かに汚染された形の、出発物質の左旋性エナンチオマーとＬ（＋）−酒石酸との間に形成された塩である。重量：３０ｇ。エタノールから結晶化させた後、Ｍｐ：１６７〜１６９℃。この塩のラセミ化を、実施例ＩＩ／４、５、６、７及び９に記載する。母液を真空中で蒸発させる。残渣（約２９ｇ）を、２００ｍＬの水及び２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に入れ、攪拌下に、１６ｇ（０．１９モル）の炭酸水素ナトリウムで中和する。相を分離し、水相を２×３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで洗浄し、一緒にした有機層を５０ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。重量：１８ｇ。粗製生成物を７０ｍＬのエタノールから再結晶させ、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させる。重量：１２．６ｇ。Ｍｐ：１２２〜１２４℃、［α］２２ Ｄ＝＋６９°（ｃ＝１、メタノール）、収率：出発物質の右旋性エナンチオマー含有量基準で計算して、６６．３％。光学純度：９９〜１００％、（ＨＰＬＣにより決定された）９８％よりも通常高い。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
濾液を濃縮することによって、４ｇのラセミ出発物質を回収することができた。
【００１９】
実施例９
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
３．８ｇ（０．０１２９モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、３８ｍＬのイソプロパノール中に５０℃で溶解し、この溶液に、２３ｍＬのイソプロパノール中の１．０６ｇ（０．００７１モル）のＤ（−）−酒石酸の５０℃溶液を添加する。この混合物を５０℃で３０分間攪拌する。濃厚な白色沈殿が形成される。この混合物に、０．２２ｍＬのギ酸を添加し、攪拌を５０℃で３０分間続ける。出発物質の右旋性エナンチオマーとＤ（−）−酒石酸との間に形成された塩である沈殿した物質を、５０℃で濾別する。重量：２．５ｇ。Ｍｐ：１６７〜１６９℃（エタノールから結晶化させた）。
母液中に残留する左旋性異性体のラセミ化を、実施例ＩＩ／１、２及び３に記載する。
このようにして得られた２．５ｇの粗製生成物を、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物中に入れ、攪拌下に、０．４ｇの炭酸水素ナトリウムで中和する。相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を５ｍＬのイソプロパノールから再結晶させる。
重量：１．２ｇ。Ｍｐ：１２２〜１２４℃、［α］２２ Ｄ＝＋６７°。収率：出発物質の右旋性エナンチオマー含有量基準で計算して、６３．３％。生成物の品質は、前の実施例で得られた生成物のものと同一である。
【００２０】
実施例１０
右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセタート塩酸塩
４０ｍＬのメタノール中に、冷却下で、１１．５ｍＬ（０．２１５モル）の１００％硫酸を溶解させ、この溶液を還流条件下で３０分間加熱し、次いで室温にまで冷却した後、１２．４ｇ（０．０４２モル）の右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを添加し、この混合物を還流下で６〜７時間、反応の終わりまで加熱する。メタノールを真空中で留去し、残渣に、７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び７５ｍＬの水を添加し、この混合物を十分に振盪させ、相を分離する。水相を、２×２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機相を５０ｍＬの５％水酸化ナトリウム溶液で、次いで５０ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥させた物質を濾別し、１．５ｇ（０．０４１モル）の乾燥塩化水素ガスを冷却下で溶液の中に導入する。沈殿した結晶性生成物を濾別し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、乾燥させる。重量：１２．１ｇ。ｍｐ：１８５〜１８６℃（分解）、［α］２２ Ｄ＝＋１０７°。収率：８３％、光学純度：全体で９９〜１００％。
【００２１】
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００２２】
実施例１１
（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩
６ｇ（０．０１７モル）の右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセタート塩酸塩を、６．７ｍＬの３８％ホルマリン水溶液中に懸濁させ、攪拌下に６０℃に加熱する。出発物質は６０℃で溶解し、得られた溶液を、この温度で３０分間、反応の完結まで加熱する。次いで、この反応混合物を、１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び１５０ｍＬの水で希釈し、十分に振盪した後、相を分離する。水相を、２×３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機相を１００ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。残留する６ｇの物質を、３０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させ、０．６ｇの乾燥塩化水素ガスをこの溶液の中に冷却下で室温で導入する。沈殿した結晶性物質を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。重量：５．５ｇ。Ｍｐ：１３０〜１３２℃、［α］２２ Ｄ＝＋６０°。収率：９０．１％、光学純度：９９％（ＨＰＬＣ検査による）。
【００２３】
実施例１２
ａ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−ショウノウスルホン酸塩
３２ｇ（０．０９９４モル）の（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルを、１５０ｍＬのアセトン中に溶解させ、この溶液に、９．９５ｇ（０．０３９７モル）の左旋性１０−ショウノウスルホン酸一水和物を添加する。この均質な反応混合物を、室温で放置する。４８時間後に、僅かな結晶が現れる。この混合物を蒸発によって５０ｍＬまで濃縮し、室温で２４時間放置する。得られた結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。このようにして得られた結晶を、再び、非常に少量（５０ｍＬ）の熱アセトン中に溶解させ、冷却した後、結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。こうして、標題化合物を得る。収率：８８％。Ｍｐ：１６５℃、［α］２０ Ｄ＝＋２４°（ｃ＝１．６８ｇ／１００ｍＬ；メタノール）。
ｂ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル
２００ｇの（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−ショウノウスルホン酸塩及び８００ｍＬのジクロロメタンから作られた懸濁液に、８００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。攪拌した後、有機相をデカンテーションにより分離する。（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、８００ｍＬのジクロロメタン中の溶液として得られる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
【００２４】
（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、無色の油の形態で得られる。
ｃ）（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル硫酸水素塩
前の実施例で得られた残渣を、５００ｍＬの氷冷したアセトン中に溶解させ、この溶液に、２０．７ｍＬの濃硫酸（９３．６４％；密度１．８３）を滴下により添加する。得られた沈殿を濾過により分離し、１０００ｍＬのアセトンで洗浄し、真空オーブン内で５０℃で乾燥させる。そうして、１３９ｇの標題塩を白色結晶の形で得る。Ｍｐ：１８４℃、［α］２０ Ｄ＝＋５５．１°（ｃ＝１．８９１ｇ／１００ｍＬ；メタノール）。
【００２５】
実施例８及び９で得られた一般式（ＶＩＩ）の光学活性左旋性化合物から出発する、一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物の製造についての実施例
実施例１
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのｉ−プロパノール中に溶解させ、この溶液に、０．８ｇ（０．０２モル）の水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を、６０℃で２０分間攪拌し、次いでこれを１．２ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：ラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド、重量：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００２６】
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−１：３２５８，２８６２，１６８５，１４７４，１４４５，１４３０，１４０３，１３８７，１３０１，１２７３，１２４７，１１１３，１０８３，１０４９，１０３４，９３８，８１４，７５２，６９９，６０２。
【００２７】
実施例２
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、０．５６ｇ（０．０１モル）の水酸化カリウムを添加する。この混合物を、６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを０．６ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００２８】
実施例３
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、２．１ｇ（０．０３モル）のナトリウムエチラートを添加する。この混合物を、６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で１．８ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、沈殿した結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８ｇ（９５％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００２９】
実施例４
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、２５０ｍＬのｉ−プロパノール中に溶解させる。この溶液に、１０ｇ（０．２５モル）の水酸化ナトリウムを添加し、これを６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で３ｍＬの酢酸で中和する。溶媒の大部分を真空中で留去し、残渣を３００ｍＬの水で希釈し、沈殿した結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００３０】
実施例５
実施例４に記載した手順に従ったが、反応及び酢酸による中和の終わりに、得られたＬ（＋）−酒石酸二ナトリウム塩及び酢酸ナトリウムを、６０℃で濾過により除去する。次いで、濾液を真空中で蒸発させて、実施例４に記載したものと同じ量及び品質の生成物を得る。
【００３１】
実施例６
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、１２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、これに、１２０ｍＬの水中の２０ｇ（０．５モル）の水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで１０％塩酸水溶液を添加することによって、ｐＨを６．５に調節し、そして室温にまで冷却する。得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２６．５ｇ（９０％）。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００３２】
実施例７
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、６００ｍＬのベンゼン中に懸濁させ、これに、２８ｇ（０．５モル）の水酸化カリウム、７２ｍＬの水及び３ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加する。得られた二相混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、これを室温にまで冷却した後、これを５００ｍＬの水で希釈する。相を分離し、水層を２×１００ｍＬのベンゼンで抽出する。一緒にした有機相を、２×１５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フーラー土で処理し、濾過し、そして真空中で蒸発させる。残渣を１００ｍＬのエタノール中に懸濁させ、４００ｍＬの水で希釈し、結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００３３】
実施例８
３３．１ｇ（０．１モル）のＳ−（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩を、１２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、この混合物に、６．２ｇ（０．１１モル）の水酸化カリウムを添加し、これを６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で０．６ｇの酢酸で中和し、真空中でその量の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）。
同定：実施例１に記載した通り。
【００３４】
実施例９
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、２２０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、これに、２２．４ｇ（０．４モル）の水酸化カリウム、６０ｍＬの水及び１ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加する。得られた二相混合物を７０℃で３０分間攪拌し、室温にまで冷却し、そして相を分離する。水層を６０ｍＬのトルエンで抽出し、一緒にした有機相を、２×５０ｍＬの水で洗浄し、そして真空中で蒸発させる。残渣を４０ｍＬのｉ−プロパノールから再結晶させる。生成物を０℃で濾別し、４０ｍＬのｉ−プロパノールで洗浄し、４０〜６０℃で乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００３５】
図１は、一般式（ＶＩＩ）を示し、図２は、一般式（ＶＩ）の化合物の合成を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 一般式（ＶＩＩ）を示す。
【図２】 一般式（ＶＩ）の化合物の合成を示す。
本発明は、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す）のラセミ中間体の新規な製造方法に関する。メチル（２−ハロゲノフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート及びそれらの塩が、治療で、まず第一に、それらの血小板凝集阻害及び抗血栓症効果のために有利に使用できることが知られている。
【０００２】
一般式（ＶＩ）（式中、Ｘは、クロロ原子を意味する）で表される、これらの化合物の特に好ましい代表的化合物は、国際一般名（ＩＮＮ）クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）で示される、右旋性メチル（＋）−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート硫酸水素塩］である（ヨーロッパ特許出願公開第０９９８０２号）。
【０００３】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４６号、同第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４７号及び同第ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００４８号（この文献による内容は、本特許出願中に組み込まれる）には、一般式（ＶＩ）の化合物の新規な合成が記載されている。この合成の過程で、一般式（ＶＩＩ）の化合物の右旋性異性体が、合成の間に更に変換されるとき、一般式（ＶＩＩ）の化合物の左旋性異性体が廃棄物を形成し、顕著な損失を起こす。
【０００４】
本発明者らの目的は、合成で更に使用されず、異なった光学純度のものである一般式（ＶＩＩ）の光学活性化合物のラセミ化を解決し、そうして合成工程への使用されなかった異性体の再循環を確実にすることである。
【０００５】
本発明者らは、一般式（ＶＩＩ）の個々の光学活性化合物又はそれらの酸付加塩を、それらを塩基性無機又は有機化合物により処理する効果で、一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物に変換することができることを見出した。種々の比の一般式（ＶＩＩ）の化合物の左旋性異性体及び右旋性異性体からなる混合物のラセミ化も、この方法で解決することができる。当該方法の過程で、無機塩基に関してアルカリ金属水酸化物、有機塩基に関してアルカリ金属アルコラートを好ましく使用することができる。このようなものは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びナトリウムエチラート又はメチラート、カリウムエチラート又はメチラートである。この方法は、水混和性又は水非混和性有機溶媒並びに有機溶媒と水との混合物中で実施することができる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン及びトルエンである。
【０００６】
この反応は、通常、＋２０℃〜＋１００℃、好ましくは＋４０℃〜＋６０℃の温度で実施される。
【０００７】
出発物質に関して、一般式（ＶＩＩ）の左旋性又は右旋性化合物の任意の酸付加塩を使用することができ、好ましい塩は酒石酸塩及び塩酸塩である。
【０００８】
塩基の量は、好ましくは、酸付加塩から出発するとき、塩基の一部が一般式（ＶＩＩ）の化合物の単離のために使用されることを考慮に入れて、ラセミ化させる光学活性化合物の量について計算して、５〜５００モル％である。
【０００９】
更に、本発明の詳細を、本発明の特許請求の範囲を実施例の内容に限定することなく、下記の実施例によって示す。
【００１０】
実施例
実施例は、ラセミ化させる一般式（ＶＩＩ）の光学活性左旋性化合物の製造、更に一般式（ＶＩＩ）の光学活性右旋性化合物の製造及び一般式（ＶＩ）の化合物の合成に於けるこれらの使用を示す。
【００１１】
実施例１
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
１０４ｇ（１モル）の重亜硫酸ナトリウムを、９００ｍＬの水及び２５０ｍＬのエタノールの混合物中に溶解させ、この溶液に、１４０．６ｇ（１モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドを添加する。数分後に、アルデヒド重亜硫酸塩付加物が白色結晶の形で沈殿し、その間に温度は４０℃に上昇する。１時間攪拌した後、この反応混合物に１２７．２ｇ（１モル）の２−（２−チエニル）エチルアミンを添加し、次いで、これを５０℃で２時間攪拌した。この時間の間に、結晶性アルデヒド重亜硫酸塩が、油状物質に変換する。この混合物を室温にまで冷却し、１００ｍＬの水中の４９ｇ（１モル）のシアン化ナトリウムの溶液を、これに添加する。添加の間に、反応混合物の温度は４０℃にまで上昇する。次いで、この混合物を６０℃で、反応が完結するまで（１時間）攪拌する。次いで、油状有機相を、４００ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、２×２００ｍＬの水で、シアン化物が無くなるまで洗浄し、１００ｍＬの３％塩酸溶液で処理することによって、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンを除去する。ジクロロエタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留する速やかに結晶化する油が生成物である。重量：２６０ｇ（９４％）、ｍｐ：４０〜４１℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１２】
実施例２
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
９．８ｇ（０．２モル）のシアン化ナトリウムを、７０ｍＬの水中に溶解させ、この溶液に、最初に３２．８ｇ（０．２モル）の２−（２−チエニル）エチルアミン塩酸塩を添加し、次いで数分間内に、３０ｍＬのエタノール中の２８．２ｇ（０．２モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドの溶液を添加する。この添加の間に、混合物の温度は４５℃に上昇する。次いで、この反応混合物を、６０℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、５０ｍＬの水で希釈する。得られる油状生成物を、１００ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を２×５０ｍＬの水で、シアン化物が無くなるまで洗浄し、２０ｍＬの３％塩酸溶液で処理することによって、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンを除去する。残留する速やかに結晶化する油が生成物である。重量：５２ｇ（９４％）、ｍｐ：４０〜４１℃。この生成物は、実施例１に記載されたように同定された。生成物の品質は、実施例１に従って製造した生成物と同一である。
【００１３】
実施例３
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
実施例１又は２に従って製造した２７６．７ｇ（１モル）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを、６００ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、６００ｍＬの１０％塩酸水溶液を添加する。数分間内に、白色結晶が沈殿し、これらを捕集し、６０ｍＬの１０％塩酸とエタノールとの１：１混合物で、次いでアセトンで洗浄し、そしてこれらを乾燥させる。重量：３０５ｇ（９７．４％）、ｍｐ：１５３〜１５４℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１４】
実施例４
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル臭化水素酸塩
実施例１又は２に従って製造した１３．８ｇの［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを、３０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、４０ｍＬの２０％臭化水素水溶液を添加する。数分間内に沈殿する生成物を捕集し、酢酸エチルで洗浄し、次いでこれらを乾燥させる。重量：１４ｇ（７８．２％）、ｍｐ：１４４〜１４５℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１５】
実施例５
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
１２００ｍＬの酢酸メチル中に、２０４ｇ（５．６モル）の塩化水素ガスを１５〜２５℃で導入し、この溶液に、２２１．４ｇ（０．８モル）の実施例１に記載したようにして製造した、［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル及び４８ｍＬ（１．２モル）のメタノールを添加する。この混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌する。反応の過程で、最初に、出発「ニトリル」の塩酸塩が、次いで徐々に得られる「酸アミド」の塩酸塩が白色結晶の形で沈殿する。この結晶を濾過によって捕集し、酢酸メチルで洗浄し、乾燥させる。重量：２４９ｇ（９４％）、ｍｐ：２３１〜２３２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１６】
実施例６
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
７００ｍＬの酢酸エチル中に０〜１０℃で、１０９．８ｇ（３モル）の塩化水素ガスを導入し、この溶液に、８３ｇ（０．３モル）の実施例１又は２に従って製造した、［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル及び１５ｍＬ（０．３７モル）のメタノールを添加し、この混合物を２０分間で４５〜５０℃にゆっくり加熱する。次いで、この反応混合物を４５〜５０℃で４時間攪拌し、結晶性生成物を室温で濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。重量：９０．４ｇ（９１％）、ｍｐ：２３１〜２３２℃。生成物の品質は、実施例５の生成物のものと同一である。
【００１７】
実施例７
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
２４．８ｇ（０．０７５モル）の実施例５又は６に従って製造した［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩を、１７０ｍＬの水と混合し、次いで穏和な冷却下で３０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液及び１７０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加する。相を分離し、水相を２×２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機層を真空中で蒸発させる。残渣：２２ｇ、速やかに結晶化する油。この粗製生成物を８０ｍＬの酢酸イソプロピルから再結晶して、１９．５ｇの式（ＶＩＩ）の結晶性塩基を得る。収率：８８．２％、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００１８】
実施例８
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
３８ｇ（０．１２９モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、３８０ｍＬの２％の水を含有するイソプロパノール中に５０℃で溶解し、この溶液に、２３０ｍＬの２％の水を含有するイソプロパノール中の１０．６ｇ（０．０７１モル）のＬ（＋）−酒石酸の５０℃溶液を添加する。この混合物を５０℃で３０分間攪拌する。濃厚な白色沈殿が形成される。この混合物に、３．４ｍＬ（０．０９モル）のギ酸を添加し、攪拌を５０℃で１時間続ける。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、更に１時間攪拌し、固体相を濾別する。沈殿した物質は、光学的に僅かに汚染された形の、出発物質の左旋性エナンチオマーとＬ（＋）−酒石酸との間に形成された塩である。重量：３０ｇ。エタノールから結晶化させた後、Ｍｐ：１６７〜１６９℃。この塩のラセミ化を、実施例ＩＩ／４、５、６、７及び９に記載する。母液を真空中で蒸発させる。残渣（約２９ｇ）を、２００ｍＬの水及び２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に入れ、攪拌下に、１６ｇ（０．１９モル）の炭酸水素ナトリウムで中和する。相を分離し、水相を２×３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで洗浄し、一緒にした有機層を５０ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。重量：１８ｇ。粗製生成物を７０ｍＬのエタノールから再結晶させ、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させる。重量：１２．６ｇ。Ｍｐ：１２２〜１２４℃、［α］２２ Ｄ＝＋６９°（ｃ＝１、メタノール）、収率：出発物質の右旋性エナンチオマー含有量基準で計算して、６６．３％。光学純度：９９〜１００％、（ＨＰＬＣにより決定された）９８％よりも通常高い。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
濾液を濃縮することによって、４ｇのラセミ出発物質を回収することができた。
【００１９】
実施例９
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
３．８ｇ（０．０１２９モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、３８ｍＬのイソプロパノール中に５０℃で溶解し、この溶液に、２３ｍＬのイソプロパノール中の１．０６ｇ（０．００７１モル）のＤ（−）−酒石酸の５０℃溶液を添加する。この混合物を５０℃で３０分間攪拌する。濃厚な白色沈殿が形成される。この混合物に、０．２２ｍＬのギ酸を添加し、攪拌を５０℃で３０分間続ける。出発物質の右旋性エナンチオマーとＤ（−）−酒石酸との間に形成された塩である沈殿した物質を、５０℃で濾別する。重量：２．５ｇ。Ｍｐ：１６７〜１６９℃（エタノールから結晶化させた）。
母液中に残留する左旋性異性体のラセミ化を、実施例ＩＩ／１、２及び３に記載する。
このようにして得られた２．５ｇの粗製生成物を、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物中に入れ、攪拌下に、０．４ｇの炭酸水素ナトリウムで中和する。相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を５ｍＬのイソプロパノールから再結晶させる。
重量：１．２ｇ。Ｍｐ：１２２〜１２４℃、［α］２２ Ｄ＝＋６７°。収率：出発物質の右旋性エナンチオマー含有量基準で計算して、６３．３％。生成物の品質は、前の実施例で得られた生成物のものと同一である。
【００２０】
実施例１０
右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセタート塩酸塩
４０ｍＬのメタノール中に、冷却下で、１１．５ｍＬ（０．２１５モル）の１００％硫酸を溶解させ、この溶液を還流条件下で３０分間加熱し、次いで室温にまで冷却した後、１２．４ｇ（０．０４２モル）の右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを添加し、この混合物を還流下で６〜７時間、反応の終わりまで加熱する。メタノールを真空中で留去し、残渣に、７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び７５ｍＬの水を添加し、この混合物を十分に振盪させ、相を分離する。水相を、２×２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機相を５０ｍＬの５％水酸化ナトリウム溶液で、次いで５０ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥させた物質を濾別し、１．５ｇ（０．０４１モル）の乾燥塩化水素ガスを冷却下で溶液の中に導入する。沈殿した結晶性生成物を濾別し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、乾燥させる。重量：１２．１ｇ。ｍｐ：１８５〜１８６℃（分解）、［α］２２ Ｄ＝＋１０７°。収率：８３％、光学純度：全体で９９〜１００％。
【００２１】
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び１Ｈ−ＮＭＲ検査により同定した。
【００２２】
実施例１１
（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩
６ｇ（０．０１７モル）の右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセタート塩酸塩を、６．７ｍＬの３８％ホルマリン水溶液中に懸濁させ、攪拌下に６０℃に加熱する。出発物質は６０℃で溶解し、得られた溶液を、この温度で３０分間、反応の完結まで加熱する。次いで、この反応混合物を、１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び１５０ｍＬの水で希釈し、十分に振盪した後、相を分離する。水相を、２×３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンで抽出し、一緒にした有機相を１００ｍＬの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。残留する６ｇの物質を、３０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させ、０．６ｇの乾燥塩化水素ガスをこの溶液の中に冷却下で室温で導入する。沈殿した結晶性物質を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。重量：５．５ｇ。Ｍｐ：１３０〜１３２℃、［α］２２ Ｄ＝＋６０°。収率：９０．１％、光学純度：９９％（ＨＰＬＣ検査による）。
【００２３】
実施例１２
ａ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−ショウノウスルホン酸塩
３２ｇ（０．０９９４モル）の（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルを、１５０ｍＬのアセトン中に溶解させ、この溶液に、９．９５ｇ（０．０３９７モル）の左旋性１０−ショウノウスルホン酸一水和物を添加する。この均質な反応混合物を、室温で放置する。４８時間後に、僅かな結晶が現れる。この混合物を蒸発によって５０ｍＬまで濃縮し、室温で２４時間放置する。得られた結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。このようにして得られた結晶を、再び、非常に少量（５０ｍＬ）の熱アセトン中に溶解させ、冷却した後、結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。こうして、標題化合物を得る。収率：８８％。Ｍｐ：１６５℃、［α］２０ Ｄ＝＋２４°（ｃ＝１．６８ｇ／１００ｍＬ；メタノール）。
ｂ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル
２００ｇの（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−ショウノウスルホン酸塩及び８００ｍＬのジクロロメタンから作られた懸濁液に、８００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。攪拌した後、有機相をデカンテーションにより分離する。（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、８００ｍＬのジクロロメタン中の溶液として得られる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
【００２４】
（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、無色の油の形態で得られる。
ｃ）（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル硫酸水素塩
前の実施例で得られた残渣を、５００ｍＬの氷冷したアセトン中に溶解させ、この溶液に、２０．７ｍＬの濃硫酸（９３．６４％；密度１．８３）を滴下により添加する。得られた沈殿を濾過により分離し、１０００ｍＬのアセトンで洗浄し、真空オーブン内で５０℃で乾燥させる。そうして、１３９ｇの標題塩を白色結晶の形で得る。Ｍｐ：１８４℃、［α］２０ Ｄ＝＋５５．１°（ｃ＝１．８９１ｇ／１００ｍＬ；メタノール）。
【００２５】
実施例８及び９で得られた一般式（ＶＩＩ）の光学活性左旋性化合物から出発する、一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物の製造についての実施例
実施例１
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのｉ−プロパノール中に溶解させ、この溶液に、０．８ｇ（０．０２モル）の水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を、６０℃で２０分間攪拌し、次いでこれを１．２ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：ラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド、重量：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００２６】
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−１：３２５８，２８６２，１６８５，１４７４，１４４５，１４３０，１４０３，１３８７，１３０１，１２７３，１２４７，１１１３，１０８３，１０４９，１０３４，９３８，８１４，７５２，６９９，６０２。
【００２７】
実施例２
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、０．５６ｇ（０．０１モル）の水酸化カリウムを添加する。この混合物を、６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを０．６ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００２８】
実施例３
２９．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、６０℃で１２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、この溶液に、２．１ｇ（０．０３モル）のナトリウムエチラートを添加する。この混合物を、６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で１．８ｍＬの酢酸で中和し、真空中でその体積の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、沈殿した結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８ｇ（９５％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００２９】
実施例４
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、２５０ｍＬのｉ−プロパノール中に溶解させる。この溶液に、１０ｇ（０．２５モル）の水酸化ナトリウムを添加し、これを６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で３ｍＬの酢酸で中和する。溶媒の大部分を真空中で留去し、残渣を３００ｍＬの水で希釈し、沈殿した結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００３０】
実施例５
実施例４に記載した手順に従ったが、反応及び酢酸による中和の終わりに、得られたＬ（＋）−酒石酸二ナトリウム塩及び酢酸ナトリウムを、６０℃で濾過により除去する。次いで、濾液を真空中で蒸発させて、実施例４に記載したものと同じ量及び品質の生成物を得る。
【００３１】
実施例６
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、１２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、これに、１２０ｍＬの水中の２０ｇ（０．５モル）の水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで１０％塩酸水溶液を添加することによって、ｐＨを６．５に調節し、そして室温にまで冷却する。得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２６．５ｇ（９０％）。
この生成物は、上記の実施例１のものと同一である。
【００３２】
実施例７
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、６００ｍＬのベンゼン中に懸濁させ、これに、２８ｇ（０．５モル）の水酸化カリウム、７２ｍＬの水及び３ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加する。得られた二相混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、これを室温にまで冷却した後、これを５００ｍＬの水で希釈する。相を分離し、水層を２×１００ｍＬのベンゼンで抽出する。一緒にした有機相を、２×１５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フーラー土で処理し、濾過し、そして真空中で蒸発させる。残渣を１００ｍＬのエタノール中に懸濁させ、４００ｍＬの水で希釈し、結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００３３】
実施例８
３３．１ｇ（０．１モル）のＳ−（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩を、１２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、この混合物に、６．２ｇ（０．１１モル）の水酸化カリウムを添加し、これを６０℃で３０分間攪拌し、次いでこれを４０〜５０℃で０．６ｇの酢酸で中和し、真空中でその量の半分まで濃縮する。このようにして得られた溶液を、２００ｍＬの水で希釈し、得られた結晶性生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）。
同定：実施例１に記載した通り。
【００３４】
実施例９
４４．５ｇ（０．１モル）のＲ−（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドＬ（＋）−酒石酸塩を、２２０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、これに、２２．４ｇ（０．４モル）の水酸化カリウム、６０ｍＬの水及び１ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加する。得られた二相混合物を７０℃で３０分間攪拌し、室温にまで冷却し、そして相を分離する。水層を６０ｍＬのトルエンで抽出し、一緒にした有機相を、２×５０ｍＬの水で洗浄し、そして真空中で蒸発させる。残渣を４０ｍＬのｉ−プロパノールから再結晶させる。生成物を０℃で濾別し、４０ｍＬのｉ−プロパノールで洗浄し、４０〜６０℃で乾燥させる。
生成物：２８．６ｇ（９７％）、ｍｐ：９０〜９２℃。
【００３５】
図１は、一般式（ＶＩＩ）を示し、図２は、一般式（ＶＩ）の化合物の合成を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 一般式（ＶＩＩ）を示す。
【図２】 一般式（ＶＩ）の化合物の合成を示す。
Claims (12)
- 一般式（ＶＩＩ）
- 無機塩基として、アルカリ金属水酸化物を使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 有機塩基として、アルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- ラセミ化を有機溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- ラセミ化を有機溶媒と水の混合物中で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 一般式（ＶＩＩ）の左旋性化合物の酸付加塩を、有機又は無機塩基と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 一般式（ＶＩＩ）の右旋性化合物の酸付加塩を、有機又は無機塩基と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 当該方法を＋２０℃〜＋１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 有機溶媒として、アルコール類又は芳香族炭水化物を使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 有機又は無機塩基を、一般式（ＶＩＩ）の左旋性化合物について計算して５〜５００モル％の量で使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 有機又は無機塩基を、一般式（ＶＩＩ）の右旋性化合物について計算して５〜５００モル％の量で使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- ラセミ化を一般式（ＶＩＩ）の左旋性化合物及び一般式（ＶＩＩ）の右旋性化合物の混合物から開始することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
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